教授伊丽莎白·布莱克本赢得了2009年诺贝尔生理学或医学奖,会同教授和教授卡罗尔•杰克•绍斯塔克发现的染色体端粒和端粒酶保护。

保护技巧的DNA

生活,在它所有的复杂性,是一个巨大的难题。好奇你和我这样的人被吸引到提问,如“这是什么?”,“这是怎么回事?,” and “Why is this the case?”. I chose to engage this unending curiosity through the study of biology—the science of life. Because biology is so complex, you always have to ask yourself: what are the things that I可以理解,我应该集中精力在我的研究。否则,你会被立即的所有细节你正在研究的生物现象。大道你可能需要在生物学的研究被称为分子生物学,研究生物过程通过景观的分子和他们的相互作用。分子生物学对我来说是一个非常令人满意的科学领域,因为在许多方面,它让你回答具体的和基本的问题关于生活的奥秘。在这篇文章中,我将告诉你关于我们已经发现,使用分子生物学,一个重要的保护机制在DNA分子能够包含的遗传指令(代码)将从父母传递给孩子。但首先,我们需要奠定了基础。

DNA、染色体和复制

每一个活细胞包含结构染色体。每个染色体都包含一个聚合物(一个非常大的分子)称为脱氧核糖核酸,或DNA。DNA在一起,这一切就像一个图书馆的指令,告诉细胞本身,和任何生物由这些细胞,如何函数。DNA分子是在双螺旋结构的形式是由两个线性链运行相反,捻在一起形成双螺旋结构(图1)。在染色体,细胞内DNA紧密盘绕和浓缩图1)。在人类细胞,例如,有23对染色体,其中包含我们所有的DNA。这些染色体位于细胞核和被称为线性染色体,因为每个人都有两个目的。这适用于所有细胞真核生物细胞的细胞核。生物与含有细胞核的细胞包括所有的动物,植物,真菌以及大多数藻类。相比之下,生物没有细胞核的细胞,称为原核生物(如细菌)圆形的染色体,没有结束(如一个圆)。

当细胞分裂时,它们的DNA必须被复制,这样新细胞也会包含所有必要的指令存储在DNA。正如你可能知道,DNA聚合物是一串四个基本化学构建块,称为基地,所象征的信件,T、G和C (T代表腺嘌呤,胸腺嘧啶,G鸟嘌呤,胞嘧啶和C)。这些基地沿着DNA序列的聚合物的代码是作为细胞的“说明书”。两条链构成的双螺旋结构,这些基地始终都是成对的,T、G C,所以相反每一分之一链的双螺旋结构中有一个T其他链,和G有一个C和相反反之亦然(图1)。

当DNA复制发生在细胞核,复杂的细胞机制首先分离双螺旋结构为两个单独的DNA链。然后,每个原始链作为其互补链的合成的模板。在这个过程中,每个基地(现在分开)链由其各自对基础相匹配(T是补充的;通过T;G通过C和C G),直到一个全新的互补链合成的最初的DNA链。这个过程的最后,我们得到两个新的双螺旋线,最初的DNA完全相同。

到目前为止,我们有一个新的双螺旋DNA可以用于一个新的真核细胞后细胞分裂。但事实证明,这种复杂的机械不能复制DNA链他们结束(图1)。碱基对序列在每个DNA链的末端不复制在细胞分裂。这意味着,每个复制后,原始的DNA将变得越来越短。

这可能是你的好奇心灵停下来问,为什么会这样?为什么不能完全复制DNA在细胞分裂?事实是,我们不知道。这是我们的一个例子生物学家觉得archeologists-we试图解读历史的事件的工件使用零碎的信息直到今天幸存下来。我们所知道的是,DNA是不能完全复制在细胞分裂(“工件”)。我们还推测,第一个生命的进化是原核细胞(而不是真核)与圆形细胞染色体,没有免费的DNA,与线性DNA和真核细胞,因此DNA ends-developed后来在进化过程中。

从这样的推理我们认为DNA复制机械在原核生物、真核生物最初开发运作,它很好地工作,没有问题的DNA的结局,因为没有“结束”一个环状DNA ?这意味着,一个重要的编码中包含的遗传物质DNA丢失的真核细胞每次的线性染色体细胞复制它的遗传物质DNA ?幸运的是,事实并非如此,由于保护机制,确保所有的真核生物的细胞中DNA重要其适当的功能将丢失。

Telomeres-DNA保护者

正如我们在前一节中看到的(图1),在真核生物中,DNA复制DNA链结束之前停止。如果你被问到如何保护重要的材料编码DNA的一部分,最后你能想到解决难题?结果表明,在线性染色体的末端,有特殊的DNA序列端粒(在希腊语中,“telo”意味着结束,“仅仅”是指部分)。端粒的DNA被称为“非编码DNA”,它确保编码DNA的一部分(包括从父母转移到后代)的指令将会适当地转移到下一代。

你可以把这些端粒保护鞋带两端的塑料头。实际上,端粒弥补缺乏复制染色体末端的DNA。这意味着,为了避免,重要(编码)部分的DNA细胞分裂期间不会被复制,现在只有部分的端粒(位于染色体的末端)不被复制,但这并不造成任何损失的意义(编码)的部分DNA物质。这类似于塑料头的情况下鞋带部分磨损,当你多次使用它们,但鞋带本身仍然受到保护。更令人兴奋的是,我们发现,当端粒的缩短,它吸引了一个特殊的酶可以添加更多的染色体端粒的DNA。因此,端粒可以补充。这是美丽的解决方案自然发现的问题不完全线性染色体末端的DNA复制。

在1930年,端粒被穆勒(1问麦克林托克]和[2)为“东西”特殊染色体末端的保护他们的目的。后来,随着分子生物学的发展,可以描述分子的端粒的性质。1978年,约瑟夫·胆和我发现了端粒的结构线性染色体末端的一个有趣的生物四膜虫thermophila,通常发现在池塘里3]。我们发现端粒的藻类生物是由一个特定的DNA碱基的模式,即序列TTGGGG (图2),它重复了一个不同的次数(约20 - 50)在不同染色体的细胞内。不久之后,类似的端粒重复模式被发现的其他生物,如纤毛虫Oxytricha (TTTTGGGG)和黏菌(TTAGGG) [4]。人类端粒由TTAGGG序列,重复几千次的我们所有的染色体(4]。

有很多有趣的问题,可以提出关于端粒及其重复模式。现在我想关注的是以下问题:染色体末端的一种端粒添加到怎么样?和这个机械供应保护在其他情况下,除了乘法是细胞?在接下来的部分中,我们将看看wonderous机制,构建端粒,端粒,看看有什么可以教给我们关于人类健康和福祉。

延长的生命四膜虫——端粒酶的发现

当我在研究四膜虫及其相关物种在1980年代早期,这是知道他们的生命周期期间,有一个阶段,最初的线性染色体,染色体是切成小叫minichromosomes。正如我们在前一节中看到整个染色体,这些minichromosomes也与端粒重复TTGGGG结束。当我们发现这些DNA重复的结构在这些藻类细胞,我们想看看我们是否能适合当时已知的信息关于如何添加到染色体DNA碱基。唯一已知DNA基础机制除了当时是DNA复制(i)和(ii) DNA复合。这些机制有非常具体的规则集的DNA,这违反了端粒重复,我们发现(例如,通过这一事实绿藻是异构的端粒长度,有时很少,有时很多重复,有时所有的端粒变得更长)。这些令人惊讶的行为意味着我们不能符合我们的新发现端粒的结构为,当时,是唯一行之有效的原则和知识的DNA。

在科学这些特殊的十字路口,你必须跳出固有思维模式和娱乐,有创造力,可能为了找到你正在寻找的答案。在这种情况下,我试图想机制可以负责的端粒重复的minichromosomes阶段后从漫长的染色体。一种可能性是一种酶的活性。检查这个假设,我把一个藻类细胞提取到一个试管和添加各种化学物质是否任何物质添加minichromosomes端粒。经过反复试验,我发现这个提取做了促进合成端粒重复。

在这一点上,卡罗尔•加入我的实验室的博士生。她的挑战是简化反应在试管中,这样我们就可以找到负责添加的特定酶活性的端粒的目的。一些试验和错误之后,卡罗尔简化了测定赤裸。我们添加了合成TTGGGG重复,之后切成minichromosomes染色体。在这个阶段,端粒将被添加。我们添加了DNA构建块到试管(两个分子称为dGTP和TTP),以及一些镁盐。我们看到TTGGGG重复确实是添加到结束我们的合成DNA (5),这意味着我们发现了一个可能的机制的端粒的延长!卡罗尔的研究生克莱尔Wyman想出了新酶的名称似乎是负责的端粒重复:端粒酶(6]。

验证我们的假设关于端粒酶的作用在活细胞DNA的伸长(不仅在试管中),我们进行一些额外的实验。我不会进入这里的细节,但是我们发现端粒酶核糖核酸部分,包含一个短序列是补的端粒的DNA序列。这种RNA作为互补的端粒序列的模板。在这些实验中,我们改变了(或“突变”)端粒酶的结构变异是否影响其能力合成端粒DNA和延长端粒。在突变使得端粒酶继续工作,但在RNA模板端粒DNA突变,我们发现藻类细胞替代端粒repeats-different比原来TTGGGG重复和补充基地变化我们把模板中7]。

重要的是,当我们端粒酶突变,所以它没有功能了,藻类细胞的端粒变短在每个细胞分裂,最后在20 - 25分裂细胞停止分裂和死亡7)(图3(左)。这通常意味着不朽的绿藻细胞(即。,cells that multiply seemingly forever) became mortal (i.e., stop multiplying after a certain numbers of multiplications) when the activity of telomerase was damaged. All of these findings have led to the conclusion that telomerase is indeed responsible for the addition of telomeric DNA to the ends of linear chromosomes. It was that discovery for which Carol and I were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2009 (together with another collaborator, Jack Szostak, with whom I had explored telomere function in baker’s yeast cells). It is important to note that later on, after the discovery of telomerase, it was found that its activity is important not only in the case of cell multiplication. It turned out that telomeric DNA is chemically quite susceptible to damage inside cells, and so there are different situations where it should be fixed—especially over long periods, such as the time frames of human lives. Therefore, telomerase is important even in cells which are not multiplying (图3,对吧)。

既然你熟悉我的工作端粒和端粒酶,我想给你另一条线的研究以后,发达我的科学路径。这条线连接端粒的研究对人类健康在一些非常惊人的方式。

教训Telomeres-How改善人类健康

当我正在端粒维护和端粒酶在人类细胞在加州大学,旧金山分校),我被一个明亮的心理学研究,艾丽莎Epel。艾丽莎,现在加州大学旧金山分校的精神病学教授,当时做博士后研究严重的慢性压力。当时,在2000年代初,它是知道人们严重的慢性压力下通常表现出生理变化,自然模仿我们所看到的,当人们变老,只有速度。换句话说,长期的压力与人类衰老加速。从另一个角度来看,通过研究端粒,我们知道,如果你的端粒酶基因突变绿藻或酵母细胞,让它停止工作,端粒会变短,短的在每一个乘法,最终他们会太短,会发送信号到细胞停止相乘(图3)。这提出了一个新的想法,开始得到一些牵引领域:端粒缩短可能是与衰老相关的哺乳动物和我们一样。然后还不清楚发生了什么事在人体细胞衰老。

当艾丽莎来问我是否慢性压力可能与端粒缩短,我认为这是一个非常有趣的问题。她告诉我关于一个有趣的研究,她在做母亲和儿童发育障碍或慢性疾病。这群妈妈受到严重的慢性压力,部分原因是缺乏支持,这种情况在美国。除了科学兴趣,引发了我听到艾丽莎的研究和思考可能的关系她的发现端粒缩短,我还有另一个更个人从事这项研究的原因。在那个时候,我的儿子长大,我发现自己经常担心他。那让我感觉很移情向艾丽莎的研究中,女性意识到压力他们能感觉到挑战护理情况。

所以,我们决定启动一个试点研究小组测量细胞内端粒酶活性和另一组测量端粒长度的母亲是慢性疾病患儿的主要照顾者。我们发现控制的父母相比,匹配在各方面,除了他们没有一个孩子慢性疾病。我们的工作是由一个叫林爵的博士后研究员,他以前在酵母端粒和端粒酶被这项新的研究感兴趣。,在第一个研究中,我们收到了一个令人惊讶的结果是重要的,端粒长度之间定量关系这种情况下,端粒shortness-and看护的长期性和感知到的心理压力!(图4)。这是一个惊人的结果,它是第一个迹象表明这样的心理状况下慢性压力可能与这个非常清楚,物理变化在最基本的分子水平!

作为科学家,我们不急于得出结论,因为我们知道人类倾向于对现实和我们想看到我们的数据。这种倾向意味着我们应该特别可疑当我们得到的初步结果符合我们的“理想”假说。因此,我们决定采取进一步行动来验证我们的初步结果。一个路线,我们是使用不同的群体有类似慢性心理压力的护理(如与痴呆照顾家庭成员),看看结果端粒长度会复制。进一步的研究涉及到检查可能的端粒长度和其他参数之间的关系,如环境因素、教育参数,额外的精神或心理因素。许多这样的连接被发现,我的小组和其他最终得出结论,有非常重要的端粒长度和人类健康之间的关系(9]。

2017年,艾丽莎和我合著的一本书对于一般读者,我们连续呈现的心脏和灵魂在端粒和人类健康工作,叫做:端粒的效果:一个革命性的方法生活更年轻,更健康,更长的时间(10)(见额外的材料)。虽然我应该提一下,这是我们出版商坚持我们这本书的标题加上“革命”,我们的书实际上收集和现在的许多有趣的事实和结论。我想有两个重要的点。首先,生活方式和态度问题!意义,我们睡觉,吃东西,和定期运动影响我们的染色体端粒的长度,因此,这些活动可以促进或损害我们的长期健康和长寿。也是如此的消极思维习惯,与端粒缩短;而不是积极和弹性思维,增强端粒维持良好。第二,我想强调整体,社会方面的端粒长度。端粒是影响我们的环境!这意味着当我们一定要相互支持,在个人和社会的水平,我们促进良好的端粒维持和整体人类健康。 Let us remember, then, the important role we have in making sure that our telomeres, and the telomeres of our fellow humans, will stay long and healthy. The choices that we make on a daily basis, as well as societal influences that we must all keep striving to improve, do matter, because they are reflected even in the most fundamental molecular biology of our cells.

建议年轻人

有很多建议,我可以给你当谈到做科学和科学家(图5)。我想首先强调坚持的力量。如果你发现自己对科学感兴趣,那么你应该知道,你必须坚持,因为有时它看起来相当艰巨和复杂的。但是,不要放弃,你会发现在某种程度上,有一个美好的时光,你突破挑战。然后你会觉得非常满意,知道你的坚持是值得的。为你长久的满足感,你要相信,不管你所做的是有价值的东西。所以,当你选择你的方式在科学(或任何其他职业),确保从事你认为值得做的事情。这样,将会有一个固有的价值在你的工作,有时甚至会鼓励你坚持,容易放弃。当你选择了特定的路径,坚持它,记住一切,特别是知识和技术,可以以不同的方式使用。一定要永远记住无论你从事用于人类的好。 And while you do so, also remember to always check your results rigorously and not let your personal preferences and wishes interfere with the way you collect and analyze data.

另一个方面,我想强调的是寻求建议的重要性。我知道了努力:在我职业生涯的早期,我犹豫寻求建议。我担心人们会认为我如果我似乎需要帮助,所以我不要求。事后,我明白了,这有时让我路径比它要更困难。我说,因为随着时间的进展,特别是我儿子出生的时候,我必须找到一位年轻的母亲,一个完整的大学教授,我打开的可能性要求的建议。结果是非常helpful-I给出了各种各样的解决方案我就从来没有想过的人已经砍我面临的挑战,个人和专业。我意识到,在大多数情况下,人们喜欢互相帮助,尊重你的意愿寻求建议。所以我鼓励你寻求建议以及不必要的困难而不是让你的生活方式。此外,请记住,有很多人希望你成功,所以找到这些1和亲近他们,同时保持其他观点的人没有帮助。

我也想与你谈论难题和惊喜。对我来说,科学是充满puzzles-some是大难题,你投资你的整个职业生涯中试图解决,和一些较小的谜题,你是每天都要面对。我的大难题是试图理解生活本身是如何工作的。大问题分解成更小的游戏每一天当我分析数据,试图解决一个特定问题特定的现象。在《科学广泛的图片,给我供应安全与稳定,通过一个客观、严谨的方式获得真理,也惊喜和刺激,通过你意想不到的发现。我称这些惊喜的生日礼物的惊喜,我非常喜欢他们。在这方面,我建议你充分享受到生日礼物惊喜交叉路径。我知道你们中的一些人可能有点吓倒惊喜,但我可以向你保证,科学的惊喜你会遇到好的惊喜,如果你接近他们。更好的掌握你将在你的专业领域,自由你会感觉走出自己的领土和探索科学的生日惊喜。

最后,我想直接一些特别鼓励未来的女科学家在你们中间。正如你所看到的从我的例子中,女性可以有一个成功的,充实,经常快乐的科学事业。我不知道你是否知道,但2009年,当我和卡罗尔•获得了诺贝尔生理学或医学奖,其他三个女人赢得诺贝尔奖:化学,经济学,文学。我觉得这是发送一个重要的信号,年轻的科学家,诺贝尔奖获得者说,也可以是一个女人,因为它可以是一个人。因此,它对我来说是一种荣誉的象征未来一代的女性,事实上,科学家。

额外的材料

1。端粒的效果:一个革命性的方法生活更年轻,更健康,Longer-Amazon。

2。女人改变了Science-Elizabeth布莱克本。

3所示。伊丽莎白·布莱克本在端粒效应监护人。

术语表

染色体:↑一个结构紧密包装细胞内的DNA。

DNA:↑携带信息的分子生物的外观和功能。

真核生物:↑生物体的细胞包含一个核。

原核生物:↑生物体的细胞不含细胞核。

端粒:↑保护DNA序列(或“帽子”)线性染色体的末端。

酶:↑蛋白质在活细胞结构,提高化学活动。

端粒酶:↑一种酶,这种酶增加染色体端粒的DNA。

核糖核酸:↑一个可移动的DNA复制的细胞用来执行不同的操作,比如复制DNA。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

我要感谢诺亚戈夫进行面试,作为本文的基础,对于与人合写的论文,虹膜都提供插图,苏珊Debad周全的手稿。

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引用

[1]↑穆勒,h . j . 1938。染色体的重塑。收集。净13:181 - 98。

[2]↑McClintock, b . 1939。连续核分裂的行为在减数分裂染色体断裂。Proc。国家的。学会科学。美国25:405-16。doi: 10.1073 / pnas.25.8.405

[3]↑布莱克本,e . H。,Gall, J. G. 1978. A tandemly repeated sequence at the termini of the extrachromosomal ribosomal RNA genes in四膜虫。j·摩尔,杂志。120:33-53。

[4]↑布莱克本,e . h . 2010。端粒和端粒酶:最后的手段(诺贝尔演讲)。Angew。化学。Int。。49:7405-21。doi: 10.1002 / anie.201002387

[5]↑格雷德,c W。,布莱克本,e . H。1985。识别一个特定的端粒末端转移酶的活动四膜虫提取物。细胞。43:405-13。

[6]↑格雷德,c W。,布莱克本,e . H。1987。端粒末端转移酶四膜虫酶是一种核糖核蛋白与两种引物特异性。细胞。51:887 - 98。

[7]↑Yu, g . L。,Bradley, J. D., Attardi, L. D., and Blackburn, E. H. 1990.在活的有机体内。端粒序列的改变和衰老由突变引起的四膜虫端粒酶rna。自然。344:126-32。

[8]↑Epel,大肠。,布莱克本,e . H。林,J。,Dhabhar, F. S., Adler, N. E., Morrow, J. D., et al. 2004. Accelerated telomere shortening in response to life stress.Proc。国家的。学会科学。美国101:17312-5。doi: 10.1073 / pnas.0407162101

[9]↑布莱克本,e . H。Epel,大肠。,Lin, J. 2015. Human telomere biology: a contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection.科学。350:1193-8。doi: 10.1126 / science.aab3389

[10]↑布莱克本,E。,Epel, E. 2017.端粒的效果:一个革命性的方法生活更年轻,更健康,更长的时间。纽约,纽约州:中央出版社出版。