协会联合抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒/艾滋病患者的神经系统疾病的风险在台湾:一个嵌套病例对照研究
Chen-Hsing周
1,
Jian-Shiun邱
1,
Mao-Wang何
2、3,
倪天山
4,
Te-Mao李
5,
Mu-Lin赵
5,
Fuu-Jen蔡
5、6、7、8,
Yang-Chang吴
9,
易经周
8、9,
Hsing-Fang陆
6,
Ting-Hsu林
6,
Chiu-Chu廖
6,
Shao-Mei黄
6,
Wen-Miin梁
10*和
Ying-Ju林
5、6*- 1博士项目健康科学和工业学院的卫生保健,台中,台湾,中国医科大学
- 2部分传染病,内科,台中,台湾,中国医科大学医院
- 3内科、医学院、中国医科大学、台中,台湾
- 4医学实验室科学与生物技术、中国医科大学、台中,台湾
- 5中医学院、中国医科大学、台中,台湾
- 6遗传中心、医学研究、中国医科大学医院,台中,台湾
- 7生物技术和生物信息学、亚洲大学,台中,台湾
- 8中国医科大学儿科学系儿童医院,台中,台湾
- 9综合医学研究所,中国医科大学,台中,台湾
- 10卫生服务管理部门、中国医科大学、台中,台湾
异构神经认知障碍仍然是一个重要的问题,甚至在联合抗逆转录病毒疗法(cART)的时代,发病率从15%到65%不等。虽然艺术药物渗透分数较高的中枢神经系统(CNS)显示更好的艾滋病毒复制控制在中枢神经系统,中枢神经系统渗透效果之间的关系(CPE)分数和神经认知障碍仍然是不确定的。探索艺术接触是否与神经系统疾病的风险在艾滋病毒/艾滋病患者,这项研究在2571年台湾参与神经系统疾病患者和10284个匹配,随机选择的病人没有神经系统疾病在2010年和2017年之间。有条件的逻辑回归模型用于这项研究。暴露包括艺术的参数使用,接触时间,累积剂量(DDD)定义的,坚持,和累积CPE得分。事件例神经系统疾病,包括中枢神经系统感染、认知障碍、血管病变、周围神经病变,从国家健康保险获得在台湾研究数据库。优势比(ORs)对神经系统疾病的风险使用多元条件进行逻辑回归模型。患者过去的历史接触(OR: 1.68, 95%可信区间[CI]: 1.22 - -2.32),低累积ddd (< 2500) (OR: 1.28, 95% CI: 1.15—-1.42),低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)(OR: 1.46, 95% CI: 1.30—-1.64),或高累积CPE分数(> 14)(OR: 1.34, 95% CI: 1.14—-1.57)有神经系统疾病的风险很高。艺术当分层类药物,患者低累积ddd或低依从性神经系统疾病的风险很高,包括种转录,π,NNRTIs, INSTIs,多种药物片剂。子群分析也表明,低累积ddd或低患者依从性有一个高时神经系统疾病的风险累积CPE的分数。 Patients with high cumulative DDDs or medication adherence were protected against neurological diseases only when they had low cumulative CPE scores (≤ 14). Patients may be at risk for neurological diseases when they have low cumulative DDDs, low adherence, or usage with high cumulative CPE scores. Continuous usage and low cumulative CPE scores of ART drugs may benefit neurocognitive health in patients with HIV/AIDS.
1介绍
通过引入联合抗逆转录病毒疗法(cART);也称为高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)],艾滋病毒/艾滋病已成为慢性和可控的疾病(巴比尔et al ., 2020)。建议患者接受长期购物车抑制病毒复制和控制疾病进展;然而,艾滋病仍然延迟发生。人类基因组的病毒基因组整合成循环免疫T细胞,作为艾滋病患者水库艺术(沃伦et al ., 2020)。此外,长期的购物车治疗与不良反应有关,包括高脂血症(蔡et al ., 2017 a)、心血管疾病(Dorjee et al ., 2017),骨质疏松(霍伊et al ., 2017;赵et al ., 2021)和神经认知障碍(元,科尔,2021年)。
神经认知障碍仍然是一个重要的问题在艾滋病毒/艾滋病患者(Mothobi酿造,2012;元,科尔,2021年);神经认知障碍的患病率在15%到65%之间变化,这取决于群体的异质性特征和与艾滋病毒相关的神经认知疾病(特鲁希略et al ., 1995;Joska et al ., 2011;戴et al ., 2014)。马车时代之前,神经认知障碍与艾滋病毒相关病毒诱导的神经毒性和免疫抑制中枢神经系统(CNS) (酿造et al ., 1997;Ruhanya et al ., 2022;华莱士,2022)。车,损失相关的神经认知障碍成为HIV病毒的复制控制患者的低艺术坚持(Kamal et al ., 2017)。此外,神经认知障碍与艺术相关的神经毒性(沙玛,2021),持续的轻度慢性炎症,免疫激活,低级中枢神经系统病毒复制,和/或体内并存病(赖特et al ., 2010;Shikuma et al ., 2012),导致各种与艾滋病毒相关的神经认知疾病,包括中枢神经系统感染、认知障碍、血管病变、周围神经病变(蔡et al ., 2017 b)。ART药物进行分类根据他们不同的分子机制和药理特性,如核苷逆转录酶抑制剂(种转录),蛋白酶抑制剂(pi),非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs),整合酶链转移抑制剂(INSTIs),融合抑制剂、受体拮抗剂(艺术和Hazuda, 2012年;Nastri et al ., 2023)。神经毒性与不同种类的抗逆转录病毒药物,包括种转录,NNRTIsπ,INSTIs (河口et al ., 2014;徐et al ., 2014;安德伍德et al ., 2015;霍夫曼和Llibre, 2019;Zash et al ., 2019;促进et al ., 2022)。此外,有研究报道,NRTI政府与神经毒性的风险增加相关的中枢神经系统和周围神经系统(布兰奇et al ., 1999;日志和威尔,2000)。其他的研究已经报道,NNRTIs与中枢神经系统相关的神经毒性(斯特et al ., 2008;斯特et al ., 2011)。其他的研究报道,INSTIs与神经有关的不良事件(霍夫曼和Llibre, 2019)在孕妇和胎儿神经发育异常(Zash et al ., 2019;促进et al ., 2022)。
抗逆转录病毒药物表现出多种中枢神经系统的活动由于血脑屏障(BBB)渗透(Nwogu et al ., 2016)。中枢神经系统渗透效果(CPE)评分系统开发基于每个抗逆转录病毒药物的理化性质,药物动力学和药效学(Caniglia et al ., 2014;Nwogu et al ., 2016;桑托斯et al ., 2019;Lanman et al ., 2021)。CPE中得分较高的抗逆转录病毒药物可能在中枢神经系统和更好的抑制病毒复制与艾滋病毒RNA水平低在脑脊液(CSF) (马拉et al ., 2009;Cusini et al ., 2013)。然而,CPE分数和神经认知障碍之间的关系尚不清楚(马拉et al ., 2009;交叉et al ., 2013;Caniglia et al ., 2014;他还et al ., 2014;贝克et al ., 2015;Carvalhal et al ., 2016)。一些研究报道,CPE中得分较高的患者接受抗逆转录病毒治疗的风险较低的神经认知障碍(他还et al ., 2014;Carvalhal et al ., 2016)。然而,其他人没有发现任何CPE分数和神经认知障碍的风险之间的联系(交叉et al ., 2013;贝克et al ., 2015),甚至相反的协会(马拉et al ., 2009;Caniglia et al ., 2014)。
在这个嵌套病例对照研究中,我们探索了艺术之间的关系曝光和神经系统疾病的风险(中枢神经系统感染、认知障碍、血管病变和周围神经病变)在台湾艾滋病毒/艾滋病患者。此外,详细的艺术之间的联系使用,接触时间,累积DDD,依从性、累积CPE的分数,和神经系统疾病的风险。
2材料和方法
2.1批准
本研究经中国医科大学医院(CMUH)在台中,台湾(批准文号:cmuh107 - rec3 - 074 (CR1)]。个人分析数据库中的匿名,知情同意并不是必需的。
2.2研究人群
我们发现在2010年至2017年间20355名艾滋病患者从国家健康保险研究数据库(NHIRD)。艾滋病毒/艾滋病是由至少一个住院或门诊率三个1年内使用国际疾病分类,第九次修订,临床修改(ICD-9-CM码):042 - 044 (图1)。在应用下面的排除标准,17335患者包括:1)患者没有年龄或性别信息(N= 152);2)神经系统疾病患者在艾滋病毒/艾滋病(N= 2575);3)任何恶性肿瘤患者在艾滋病毒/艾滋病(N= 270);和4)偏瘫患者在艾滋病毒/艾滋病(N= 23)。神经系统疾病的发病率是由至少一个住院或门诊率三个1年内使用ICD-9-CM代码:1)中枢神经系统感染(ICD-9-CM代码:013,047,053,094,200,320,321,322,323,003.21,054.3,054.4,098.82,112.83,114.2,115.91,130.0,和321.0);2)认知障碍(ICD-9-CM代码:290,293,294,332,345,348.1,348.3,和780.3);3)血管病变(ICD-9-CM代码:325,430,431,432,433,434,435,436和437年);和4)周围神经病变(ICD-9-CM代码:350,351,353,354,355,356,357和358年)(蔡et al ., 2017 b)。偏瘫决心使用ICD-9-CM代码:334.1,342年,343年,344.9,-344.6和344.0。恶性肿瘤是决定使用ICD-9-CM代码:140 - 208。超过75%的住院和门诊诊所进行了访问,包括传染病、国际医学、急诊医学、精神病学(补充表S1)。此外,根据神经系统疾病亚型的频率分布在神经系统疾病患者中,超过64%的患者中枢神经系统感染(1681 2594例神经系统疾病)(补充表S2)。艾滋病毒/艾滋病患者中,超过9%的患者中枢神经系统感染(1684共有17335名受试者中)(补充表S2)。
图1。流程图的招募研究对象。包含和排除标准为神经系统疾病病例和non-neurological疾病控制艾滋病毒/艾滋病患者。艾滋病毒、人类免疫缺陷病毒;艾滋病获得性免疫缺陷综合症。
2.3病例和控制
这个嵌套病例对照研究的情况下被定义为艾滋病毒/艾滋病患者首次被诊断出患有神经系统疾病研究期间(N= 2594)(图1,2)。研究期间被定义为在第一诊断为艾滋病病毒/艾滋病和日期的第一个神经系统疾病的诊断。索引日期被指定为最早的神经系统疾病的诊断。艾滋病毒/艾滋病患者在研究期间没有诊断出患有神经系统疾病被定义为控制(N = 14741) (图1,2)。为了避免潜在的混杂因素,density-sampling匹配方法是用于匹配神经和non-neurological疾病组,病例组和对照组在1:4的比例使用性别,年龄,和日期的第一个艾滋病的诊断。匹配的病例和控制后,2571例神经系统疾病病例和10284年non-neurological疾病控制被包含在研究(图1,2)。
图2。在艾滋病毒/艾滋病患者随访时间。(一)神经系统疾病患者;(B)non-neurological疾病患者。过去,最近,和经常接触药物的定义根据最新的艺术处方日期索引日期之前。最早的神经系统疾病诊断被指定为索引日期。病人接受ART药物在2年以上的时间窗口索引日期之前,但目前非用户被定义为患者过去接触艺术的药物。病人接受ART药物1 - 2年的时间窗内索引日期之前被定义为患者最近接触艺术的药物。病人ART药物0 - 1年的时间窗内索引日期之前被定义为当前患者接触艺术的药物。病人不断收到艺术以来他们第一次艾滋病毒/艾滋病的诊断也定义为那些经常接触艺术的药物。
2.4暴露在抗逆转录病毒治疗(ART)的药物
本研究包括以下抗逆转录病毒疗法(ART)药物:1)核苷/核苷酸逆转录酶抑制剂(NRTI),解剖化学治疗(ATC)代码:J05AF01, J05AF04, J05AF02, J05AF03, J05AF05, J05AF06, J05AF07;2)非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI), ATC代码:J05AG01, J05AG04, J05AG03, J05AG05;3)蛋白酶抑制剂(PI), ATC代码:J05AE01, J05AE04, J05AE02, J05AE03, J05AE08, J05AE09, J05AE10;4)整合酶链转移剂(INSTI), ATC代码:J05AX09, J05AX07, J05AX08, J05AX12;5)的组合,每片两种艺术药物,ATC代码:J05AR01, J05AR03, J05AR02, J05AR04, J05AR05, J05AR06, J05AR08, J05AR10, J05AR13, J05AR14, J05AR18, J05AR19, J05AR20, J05AR21 J05AR22, J05AR25 (赵et al ., 2021)。
艺术被定义为使用在研究期间接受抗逆转录病毒治疗(表2)。非艺术类使用被定义为缺乏艺术的处方在研究期间。关于艺术的药物暴露的时间,三个类别定义根据最新的艺术处方日期索引日期之前(图2;表2)。最早的神经系统疾病的诊断被指定为索引日期。过去三个类别包括曝光(2 <年),最近曝光(1 <年≤2),和当前的曝光(0 <年≤1),根据以往类似研究(翁et al ., 2019)。病人接受ART药物在2年以上的时间窗口索引日期之前,但目前非用户被定义为患者过去的接触(图2)。病人接受ART药物1 - 2年的时间窗内索引日期之前被定义为患者最近的接触(图2)。病人接受ART药物0 - 1年的时间窗内索引日期之前被定义为患者当前曝光(图2)。病人不断收到艺术以来他们第一次艾滋病毒/艾滋病的诊断也定义为那些经常接触(图2)。
定义每日剂量(ddd)合作中心推荐的药物统计方法的世界卫生组织(世卫组织)https://www.whocc.no/atc_ddd_index/)。ART药物的累积DDD,两个分类累积DDD被定义为(药物)总额/(数量的药物在DDD)艺术治疗指数第一次约会的日期,根据先前的研究王et al ., 2019)。累积ddd的两类包括累积ddd≥2500和累积ddd < 2500 (表2)。依从性(抗利尿激素)(电子处方索赔数据的依从性)ART药物,两个分类ADH定义根据(总规定的天数)/(总数的观察天)艺术治疗指数第一次约会的日期,根据先前的研究Grymonpre et al ., 1998)。这两个分类抗利尿激素包括high-adherence (0.8 < ADH)和忠诚程度也很低(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)组(表2)。中枢神经系统的渗透效果(CPE),四个分类CPE分数根据定义的总和的方案管理中的每个艺术药物的病人从一开始吸毒第一诊断神经系统疾病(日期表2)。每个艺术药物的排名决定基于以前的研究(Caniglia et al ., 2014;桑托斯et al ., 2019;Lanman et al ., 2021;元,科尔,2021年)。CPE分数为特定方案由添加每个艺术的排名决定药物包括在方案中。如果方案改变,新添加的艺术的排名药物添加到CPE分数累积在研究期间。我们设计了一个基于嵌套病例对照研究类似于以前的报告(Daneman et al ., 2021),累计CPE分数估计在研究期间(后续年,日期之间的第一个艾滋病诊断和神经系统疾病的发生日期)。同样的情况下和控制,术后随访时间。四CPE得分类别包括0≤CPE评分≤10、10 < CPE评分≤14日14 < CPE评分≤18日和18日< CPE分数组。累计DDD、依从性和CPE分数估计在研究期间。
2.5数据收集
患者从住院和门诊记录选择基于年龄、性别、诊断、过程和处方。人口特征,包括性别、年龄、Charlson发病率指数(CCI)得分,艺术使用,艾滋病毒/艾滋病患者的随访期内收集(表1,2)。Charlson发病率指数(CCI)分数决定在第一次约会的艾滋病毒/艾滋病的诊断。
表1。艾滋病毒/艾滋病患者的人口学特征在台湾(总主题和density-sampling匹配对象)。
表2。神经系统疾病的优势比当暴露于艺术的药物。
2.6统计分析
卡方测试进行了比较分类变量(性别、Charlson合并症多,艺术使用、物质使用障碍,乙肝病毒、丙肝病毒、梅毒感染)之间的神经系统疾病病例和non-neurological疾病控制表1)(补充表S5)。的Wilcoxon rank-sum测试是用来比较连续变量(年龄和后续年)之间的神经系统疾病病例和non-neurological疾病控制表1)。多元条件逻辑回归模型被用来评估之间的联系艺术和神经系统疾病的风险,调整Charlson发病率的号码(表2)(补充表S3、S4)(表3- - - - - -7)。亚组分析和条件逻辑回归模型根据累积ddd被用来估计累积CPE分数之间的关系和神经系统疾病的风险(图3一:患者累积ddd < 2500;图3 b:患者累积ddd≥2500)。亚组分析和条件逻辑回归模型根据依从性被用来估计累积CPE分数之间的关系和神经系统疾病的风险图4一:患者依从性低(0 < ADH≤0.8);图4 b:患者依从性高(0.8 < ADH)]。优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)也计算。统计分析系统(SAS)软件(版本9.3;SAS研究所卡里,数控、美国)被用来管理和分析数据。统计学意义是p< 0.05。
表3。神经系统疾病的优势比暴露在NRTI药物。
表4。神经系统疾病的优势比暴露在π药物。
表5。神经系统疾病的优势比暴露在NNRTI药物。
表6。神经系统疾病的优势比暴露在INSTI药物。
表7。神经系统疾病的优势比暴露在超过两种艺术药物/平板的组合。
图3。累积分层时,CPE分数和神经系统疾病的风险累积DDD的艺术。(一)患者累积ddd < 2500;(B)患者累积ddd≥2500。
图4。累积CPE的艺术药物和神经系统疾病的风险分层时ART药物依从性(抗利尿激素)。(一)病人依从性较低(0 < ADH≤0.8);(B)患者依从性高(0.8 < ADH)。
3的结果
3.1研究对象的人口学特征
2010年至2017年间,20355名患者有艾滋病毒/艾滋病(ICD-9-CM代码:042 - 044)(图1)。不包括任何年龄或性别患者信息之后,神经系统疾病,恶性肿瘤,或半身不遂艾滋病毒/艾滋病诊断之前,17335名患者纳入本研究。共有2594个神经系统疾病患者和14741名对照没有神经系统疾病还包括(图1)(表1)。年龄、性别、并发症、艺术的使用和随访期间两组之间明显不同(总主题;表1)(p< 0.05)。神经系统疾病患者,随访期间短,并发症发生率的增加(p< 0.05)。然而,病例和控制没有背景差异匹配后的年龄,性别,和第一诊断艾滋病毒/艾滋病、日期除了并发症两组之间(匹配对象;表1)。匹配的神经系统疾病患者有更多的并发症比non-neurological疾病控制。
3.2抗逆转录病毒疗法(ART)和神经系统疾病的风险
本研究定义四种类型的神经系统疾病(中枢神经系统感染、认知障碍、血管病变和/或周围神经病变)的结果(蔡et al ., 2017 b)。有条件的逻辑回归模型被用来研究抗逆转录病毒疗法(ART)之间的联系和神经系统疾病的风险在艾滋病毒/艾滋病患者(表2)。显著差异的时间接触艺术,坚持艺术,累积中枢神经系统渗透效果(CPE)得分,定义和累积剂量(DDD) (p< 0.05)被发现。
接触时间的艺术,过去暴露于患者神经系统疾病的风险增加,调整后的优势比(或)为1.68(95%置信区间:1.22—-2.32)比那些没有使用艺术(p= 0.002)(图2)(表2)。患者没有明显的协会在当前或最近的暴露(p> 0.05)。
对累积DDD的艺术,病人接受高等累积DDD(≥2500)有神经系统疾病的风险降低(或调整,0.53;95%置信区间:0.45—-0.62)相比,非艺术类用户(p< 0.001)(表2)。然而,患者接受低累积ddd(< 2500)显示,神经系统疾病的风险更大(或调整,1.28;95%置信区间:1.15—-1.42)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p< 0.001)。
对于坚持艺术来说,更高的坚持药物治疗患者(> 0.8)的风险降低神经系统疾病(或调整,0.78;95%置信区间:0.70—-0.88)相比,非艺术类用户(p< 0.001)(表2)。然而,较低的患者依从性(0 <艺术坚持≤0.8)有神经系统疾病的风险更高(或调整,1.46;95%置信区间:1.30—-1.64)比不接受(p< 0.001)。
累积CPE评分,患者高累积CPE得分(> 18)有神经系统疾病的风险更高(或调整,1.33;95%置信区间:1.10—-1.61)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 0.003)(表2)。患者累积CPE 14 <累积CPE评分≤18分的神经系统疾病的风险更大(或调整,1.34;95%置信区间:1.14—-1.57)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p< 0.001)。患者无显著关联观察CPE的累积分数小于14 (p> 0.05)。这些结果表明,患者在神经系统疾病的风险更大,当他们只是用更大的累积暴露于艺术或接收CPE(> 14)在研究期间。
3.3类的抗逆转录病毒疗法(ART)药物和神经系统疾病的风险
ART药物分成几个类别根据其分子机制和药理特性(艺术和Hazuda, 2012年;Nastri et al ., 2023)。在我们的研究中,艺术主要有五类药物,即。,NRTIs, PIs, NNRTIs, INSTIs, and combinations of over two ART drugs per tablet (表3 - 7)。调查这类艺术药物与神经系统疾病的风险在我们的艾滋病毒/艾滋病患者在台湾,我们也进行了条件逻辑回归艺术根据各种类药物(表3 - 7)。
NRTI药物,患者有神经系统疾病的风险更高,当他们有经常接触史(优势比[或]:1.26,95%可信区间[CI]: 1.09 - -1.46)和低累积ddd (< 564) (OR: 1.46, 95% CI: 1.27—-1.68) (表3)。
π药物,患者有神经系统疾病的风险更高,当他们有经常接触史(优势比[或]:1.20,95%可信区间[CI]: 1.03 - -1.39),低累积ddd (< 411) (OR: 1.41, 95% CI: 1.19—-1.66),和低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)(OR: 1.29, 95% CI: 1.12—-1.49) (表4)。
NNRTI药物,患者有神经系统疾病的风险更高,当他们有经常接触史(优势比[或]:1.13,95%可信区间[CI]: 1.02 - -1.26),低累积ddd (< 226) (OR: 1.37, 95% CI: 1.23—-1.52),和低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)(OR: 1.18, 95% CI: 1.06—-1.30) (表5)。
INSTI药物,患者有神经系统疾病的风险更高,当他们有接触(优势比[或]:1.25,95%可信区间[CI]: 1.06 - -1.46),目前曝光的历史(OR: 1.38, 95% CI: 1.14—-1.66),低累积ddd (< 305) (OR: 1.64, 95% CI: 1.34—-2.01),和低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)(OR: 1.38, 95% CI: 1.17—-1.63) (表6)。
在两个艺术的组合药物/平板电脑,患者神经系统疾病的风险更高当他们过去的历史接触(优势比[或]:1.34,95%可信区间[CI]: 1.02 - -1.77),低累积ddd (< 823) (OR: 1.36, 95% CI: 1.22—-1.52),和低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8)(OR: 1.29, 95% CI: 1.15—-1.44) (表7)。
3.4抗逆转录病毒疗法(ART),中枢神经系统感染的风险
我们探讨了神经系统疾病亚型的频率分布在神经系统疾病患者(补充表S2)。神经系统疾病患者中,超过64%的患者中枢神经系统感染2594例神经系统疾病(1681)(补充表S2)。艾滋病毒/艾滋病患者中,超过9%的患者中枢神经系统感染共17335例(1684)(补充表S2)。
有条件的逻辑回归模型被用来研究艺术之间的关系,这些患者的中枢神经系统感染的风险(补充表S3)。显著差异的时间接触艺术,坚持艺术,累积CPE分数,和累积DDD (p< 0.05)被发现。
接触的时间艺术,患者过去接触艺术提出了中枢神经系统感染的风险增加,调整后的优势比(或)为2.26(95%置信区间:1.52—-3.34)相比,那些没有使用艺术(p< 0.001)(补充表S3)。患者没有明显的协会在当前或最近的暴露(p> 0.05)。
累积DDD的艺术,患者接受高累积DDD(≥2500)的风险降低中枢神经系统感染(或调整,0.44;95%置信区间:0.36—-0.55)相比,非艺术类用户(p< 0.001)(补充表S3)。然而,患者接受低累积ddd(< 2500)显示中枢神经系统感染的风险更大(或调整,1.31;95%置信区间:1.15—-1.48)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p< 0.001)。
坚持药物治疗,患者高雅艺术坚持(> 0.8)的风险降低中枢神经系统感染(或调整,0.76;比非艺术类用户(95%置信区间:0.66—-0.88)p< 0.001)(补充表S3)。然而,较低的患者依从性(0 <艺术坚持≤0.8)中枢神经系统感染的风险更高(或调整,1.53;95%置信区间:1.33—-1.76)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p< 0.001)。
关于CPE,患者累积CPE得分> 18有神经系统疾病的风险更高(或调整,1.39;95%置信区间:1.10—-1.76)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 0.005)(补充表S3)。这些结果表明,患者的风险更大,中枢神经系统感染时只有暴露于艺术或接收更大的累积CPE(> 18)在研究期间。
3.5累积分层时,CPE分数和神经系统疾病的风险累积DDD的艺术
我们的研究结果表明,增加患者CPE的累积分数往往有神经系统疾病的风险更大。子群分析然后由累积分层DDD的艺术(图3一:患者低累积ddd (< 2500);图3 b:患者高累积ddd(≥2500)]和显示如下。
患者低累积ddd(< 2500),那些累积CPE得分最高的(> 18)有神经系统疾病的风险更高(OR, 1.86;95%置信区间:1.48—-2.34)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 1.00 e-07) (图3一)。患者更大的累积CPE分数(14 <累积CPE分数≤18)有神经系统疾病的风险更大(OR, 1.56;95%置信区间:1.31—-1.85)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 5.00 e-07)。患者较低的累积CPE分数(10 <累积CPE分数≤14)有神经系统疾病的风险更高(OR, 1.23;95%置信区间:1.05—-1.44)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 0.009)。患者的最低累积CPE分数(0 <累积CPE分数≤10)有神经系统疾病的风险更高(OR, 1.14;95%置信区间:1.02—-1.28)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 0.023)。
患者高累积ddd(≥2500)累积CPE最低得分(0 <累积CPE评分≤10)和神经系统疾病的风险最低(OR, 0.51;95%置信区间:0.40—-0.65),而那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 1.00 e-08) (图3 b)。病人减少累积CPE分数(10 <累积CPE分数≤14)降低神经系统疾病的风险(OR, 0.68;95%置信区间:0.56—-0.84)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 3.00 e-04)。患者无显著关联观察CPE的累积分数> 14 (p> 0.05)。这些结果表明,患者在神经系统疾病的风险更大,他们有较低的累积ddd(< 2500)和更大的累积CPE分数在研究期间。
3.6累积CPE分数和神经系统疾病的风险分层时坚持艺术
同样,子群分析也进行分层患者,坚持艺术(图4一:患者依从性低(0 <艺术坚持≤0.8);图4 b:患者高艺术(> 0.8)]。病人依从性较低(0 <艺术坚持≤0.8),那些累积CPE得分最高的(> 18)有神经系统疾病的风险更高(OR, 1.85;95%置信区间:1.49—-2.31)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 2.00 e-08) (图4一)。患者更大的累积CPE分数(14 <累积CPE分数≤18)有神经系统疾病的风险更大(OR, 1.78;95%置信区间:1.46—-2.16)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 6.00 e-09)。病人减少累积CPE分数(10 <累积CPE分数≤14)有神经系统疾病的风险更大(OR, 1.31;95%置信区间:1.10—-1.56)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 0.003)。患者的最低累积CPE分数(0 <累积CPE分数≤10)有神经系统疾病的风险更大(OR, 1.35;95%置信区间:1.19—-1.53)比那些没有接受抗逆转录病毒治疗(p= 5.00 e-06)。
高雅艺术患者依从性(> 0.8)累积CPE最低得分(0 <累积CPE评分≤10)和降低神经系统疾病的风险(OR, 0.76;95%置信区间:0.66—-0.87)比那些没有收到艺术(p= 7.00 e-05) (图4 b)。患者较低的累积CPE分数(10 <累积CPE分数≤14)降低神经系统疾病的风险(OR, 0.78;95%置信区间:0.66—-0.93)比那些没有(p= 0.005)。患者无显著关联观察CPE的累积分数> 14 (p> 0.05)。这些结果表明,患者在神经系统疾病的风险较低时依从性(0 <艺术坚持≤0.8)和更高的累积CPE分数在研究期间。
4讨论
在这个嵌套病例对照研究中,我们探索了艺术对神经系统疾病的风险的影响在台湾hiv - 1 /艾滋病患者。我们发现患者神经系统疾病的风险更高当他们过去的历史接触(> 2年前),低累积ddd(< 2500),低依从性(0 <依从性(抗利尿激素)≤0.8),和高累积CPE分数(> 14)在随访期间(2.62年)。艺术当分层类药物,患者低累积ddd或低依从性神经系统疾病的风险很高,包括那些与种转录,π,NNRTIs, INSTIs,超过两个艺术的组合药物/平板电脑。此外,亚组分析显示,患者低累积ddd或低依从性有较高的风险时神经系统疾病CPE的累积分数较高剂量依赖性的方式。有趣的是,高累积ddd或患者药物治疗依从性是防止神经系统疾病只有当他们收到累积CPE的得分越低(≤14)在随访期间。因此,我们嵌套病例对照研究表明,患者可能在神经系统疾病的风险当他们中断艺术,有低累积ddd,依从性较低,或使用高累积CPE的分数。连续使用和低累积CPE的ART药物可能受益神经认知健康艾滋病毒/艾滋病患者。
研究探索艺术药物的不同类别之间的联系,如种转录,NNRTIsπ,INSTIs,神经毒性(布兰奇et al ., 1999;日志和威尔,2000;斯特et al ., 2008;斯特et al ., 2011;河口et al ., 2014;安德伍德et al ., 2015;霍夫曼和Llibre, 2019;Zash et al ., 2019;促进et al ., 2022);然而,他们的关系还有待阐明。在这项研究中,我们调查了这类艺术药物与神经系统疾病的风险在台湾和艾滋病毒/艾滋病患者观察到低累积ddd或可怜的坚持ART药物增加神经系统疾病的风险在各种类的药物,包括种转录,π,NNRTIs INSTIs,多种药物的平板电脑。通常是最初传播艾滋病病毒感染者感染的体液的交换(Kordy et al ., 2019)。艾滋病毒持续感染和复制在T淋巴细胞和monocyte-derived巨噬细胞在血液和淋巴组织,导致病毒血症(天真的人,2013)。艾滋病毒可以通过内皮细胞直接运输或使用特洛伊木马策略通过感染T细胞或单核细胞/巨噬细胞(黑泽尔顿et al ., 2010;Rojas-Celis et al ., 2019)。此外,大量的艾滋病病毒,病毒蛋白,炎性细胞因子在血液中循环,破坏血脑屏障(BBB)的完整性和功能(Atluri et al ., 2015;麦克雷,2016)。BBB功能障碍会导致hiv - 1感染细胞进入大脑,提高渗透率的障碍小水溶性化合物,并影响治疗药物进入大脑的能力(Mahajan et al ., 2008)。我们的研究结果表明,病毒本身造成的伤害在BBB和中枢神经系统可以比如今造成的破坏更为严重和持久的神经毒性。ART药物前,在连续的基础上可能有利于维持认知功能。
研究表明之间的矛盾的结果CPE分数和神经认知障碍的风险在艾滋病毒/艾滋病(马拉et al ., 2009;Smurzynski et al ., 2011;廖和蔡,2013;Caniglia et al ., 2014;他还et al ., 2014;Carvalhal et al ., 2016)。Carvalhal et al。(2016)报道说,更高的CPE分数显著相关神经认知障碍的患病率较低。他还et al。(2014)报道称,联合抗逆转录病毒治疗有更好的脑脊液渗透可以防止认知恶化。Smurzynski et al。(2011)也报道了使用抗逆转录病毒药物有更好的估计CNS渗透可能与更好的神经认知功能有关。然而,我们的研究结果表明,较高的累积CPE分数明显与神经系统疾病的风险更高。高累积ddd或患者坚持治疗是防止神经系统疾病只有当他们收到累积CPE的得分越低(≤14)。我们的研究结果与之前的研究结果相一致(马拉et al ., 2009;Caniglia et al ., 2014)。马拉et al。(2009)报道称,抗逆转录病毒药物具有良好的中枢神经系统渗透与贫穷有关神经认知表现。Caniglia et al。(2014)也报道了高CPE得分增加HIV痴呆的风险。
我们观察到更高的累积剂量和坚持艺术预防神经系统疾病。只有接触史的患者,低累积ddd,依从性较低,神经系统疾病的风险增加。我们的结果可能同意这些类似的研究表明,神经认知障碍与hiv - 1病毒诱导的神经毒性和免疫抑制中枢神经系统(CNS)患者低坚持结合艺术(酿造et al ., 1997;Kamal et al ., 2017;Ruhanya et al ., 2022;华莱士,2022)。
每个抗逆转录病毒药物被分配一个CPE的分数(Caniglia et al ., 2014;Nwogu et al ., 2016;桑托斯et al ., 2019;Lanman et al ., 2021)。得分最高的抗逆转录病毒药物CPE(要求等级4)dolutegravir, indinavir,奈韦拉平和齐多夫定。三种与神经认知功能(黄et al ., 2017;吴et al ., 2017;Montenegro-Burke et al ., 2019;艾伦Reeves et al ., 2021)。在啮齿动物模型中,Montenegro-Burke et al。(2019)报道称,dolutegravir诱发代谢氧化应激在小脑和额叶皮质。在艾滋病毒/艾滋病患者的荟萃分析,艾伦Reeves et al . (2021)的报道,结合dolutegravir / rilpivirine增加抑郁症状的风险。黄et al。(2017)报道,indinavir引起周围神经病变的一种啮齿动物模型。吴et al。(2017)报道,齐多夫定诱导促炎细胞因子通过Wnt5a CNS的小鼠模型。因此,我们嵌套病例对照研究结果表明,较低的艺术的连续使用药物累积CPE分数可能受益神经认知健康艾滋病毒/艾滋病患者。
本研究的局限性包括缺乏人类遗传因素,环境因素(营养、教育、工作压力和运动),和临床特征(血液生理和生化指标在这个数据库,包括CD4计数、CD4最低点,CD4 / CD8、体重指数、脂肪组织,和吸烟)。
过去接触史的患者,低累积ddd,依从性低,和高累积CPE分数在神经系统疾病的风险更高。高累积ddd或患者依从性是防止神经系统疾病只有当他们累积CPE得分较低。本研究提供的证据表明,连续使用和低累积CPE的ART药物可能受益神经认知健康艾滋病毒/艾滋病患者。
数据可用性声明
数据分析在这项研究中受到以下许可证/限制:只有中华民国公民履行的要求开展研究项目者,得申请国家医疗保险研究数据库(NHIRD)。使用NHIRD仅局限于研究目的。申请者必须遵守计算机处理个人数据保护法(http://www.winklerpartners.com/?p=987)和有关规定的国家医疗保险管理局和NHRI(国家卫生研究所),必须由申请人签署的协议和应用程序提交他/她的上司。所有应用程序审查批准的数据发布。请求访问这些数据集应该指向Y-JL,yjlin.kath@gmail.com。
道德声明
研究涉及人类受试者进行审核和批准由中国医科大学医院(CMUH)在台中,台湾,伦理批准文号cmuh107 - rec3 - 074 (CR1)。个人分析数据库中的匿名,知情同意并不是必需的。书面知情同意参与这项研究并不需要按照国家法律和制度需求。
作者的贡献
Y-JL、W-ML C-HC写的手稿和解释数据。J-SC、C-HC M-WH, NT、T-ML M-LC, F-JT, Y-CW, I-CC, H-FL, T-HL, C-CL, S-MH收集、装配、分析数据。T-ML、W-ML F-JT, Y-JL提供学习材料。W-ML Y-JL设计和构思研究修改了手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
我们感激健康科学中心的数据,中国医科大学医院(H107184和H109315)和台湾生物(TWBR11005-09)为这项研究提供管理和技术支持。我们感谢中国医科大学、台湾(CMU110-S-17、CMU110-S-24 cmu110 - mf - 115, CMU110-MF-49, cmu111 - sr - 158, cmu111 - mf - 105, CMU111-MF-21,和CMU111-S-35),中国医科大学医院,台湾(dmr dmr - 111 - 062 - 111 - 153,和dmr - 112 - 042),和科技部、台湾(大多数b 109 - 2320 - 039 - 035 - my3,大多数c - 039 - 208 - 111 - 2813 b,大多数111 - 2314 - b - 039 - 063 - my3,大多数111 - 2314 - b - 039 - 064 - my3,大多数111 - 2410 h - 039 - 002 my3和大多数111 - 2811 - b - 039 - 010)支持这项研究。资金组织没有参与研究设计、数据收集、数据分析和解释,也不是作者的手稿。
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缩写
抗利尿激素,依从性;艺术,抗逆转录病毒治疗;BBB,血脑屏障;CCI, Charlson发病率指数;CI,置信区间;中枢神经系统,中枢神经系统;CPE,中枢神经系统渗透效果;CSF,脑脊液;DDD,每日剂量定义;鸡尾酒疗法,高活性抗逆转录病毒疗法; ICD-9-CM, International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical Modification; NRTI, nucleoside reverse-transcriptase inhibitors; NHIRD, National Health Insurance Research Database; OR, odds ratio; PI, protease inhibitor.
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关键词:抗逆转录病毒治疗,神经认知障碍,嵌套病例对照研究,累积剂量定义,中枢神经系统渗透有效性得分
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收到:2022年11月29日;接受:09年5月2023;
发表:2023年6月08年。
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