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原始研究的文章

前面。诊断。地中海,2022年12月01
秒。PET和SPECT
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fnume.2022.1030387

瞬态平衡测定多巴胺D<年代ub>2/ D<年代ub>3在大脑受体密度和相似之处

Jenny-Ann表象 1、2、3、4、5,__,<一个href="//www.thespel.com/journal/people/u/11863" class="user-id-11863">黄院长f . 5、6 * __,<一个href="//www.thespel.com/journal/people/u/2048975" class="user-id-2048975">娜塔莉·h·s . Chang 4、7、8,<一个href="//www.thespel.com/journal/people/u/1980429" class="user-id-1980429">Yoshitaka Kumakura 9,<一个href="//www.thespel.com/journal/people/u/1983581" class="user-id-1983581">威廉·r·鲍尔 10和<一个href="//www.thespel.com/journal/people/u/1639" class="user-id-1639">艾伯特Gjedde 4、5、10、11、12、13、14 *
  • 1神经学部门,Gødstrup医院、海宁、丹麦
  • 2NIDO——研究和教育中心,Gødstrup医院,海宁,丹麦
  • 3奥尔胡斯大学神经学系,奥尔胡斯,丹麦
  • 4核医学和宠物中心,奥尔胡斯大学医院,丹麦奥尔胡斯
  • 5约翰霍普金斯医疗机构、部门,放射学、核医学分工宠物中心,美国马里兰州巴尔的摩
  • 6医学院,圣路易斯华盛顿大学,圣路易斯,密苏里州,美国
  • 7区域卫生研究所、南加州大学丹麦,丹麦欧登塞
  • 8医学脊柱研究单位,脊柱中心南部的丹麦,丹麦欧登塞南丹麦大学医院的
  • 9诊断放射学和核医学、埼玉县医疗中心Moroyama,日本埼玉县医科大学
  • 10转化神经精神病学单位、部门的临床研究中,奥尔胡斯大学,丹麦奥尔胡斯
  • 11核医学和临床研究部门,和欧登塞的南丹麦大学大学医院,丹麦欧登塞
  • 12神经科学部门,哥本哈根大学,哥本哈根,丹麦
  • 13神经病学与神经外科、QC、加拿大蒙特利尔麦吉尔大学
  • 14大不里士大学医学科学院神经科学中心大不里士,伊朗

多巴胺能神经传递的长期改变调节D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 在大脑中受体表达。调制可能发生的病理反应过程或药理干预。受体密度可以监控在活的有机体内正电子发射断层扫描(PET)<米一个th> ( 11 C ] raclopride。获得准确的测量receptor-ligand交互,必须绑定参数估计的真实(如果瞬态)平衡约束和不受约束的配体数量。我们设计了本研究比较两种定量方法的瞬态平衡,瞬态平衡丸估计(颤抖)方法和瞬态平衡模型(TEM)方法,以确定绑定参数的瞬态平衡丸注入放射性配体。数据表明,颤抖与TEM确认的时间平衡的存在。颤抖透露,平衡了在一次或多次丸注入和识别受体密度差异等地区壳核和尾状核。我们表明,颤抖是一种定量的方法适用于某些类型的病理生理条件的研究大脑神经传递。

突出了

1。我们发明了一种方法定量的瞬态放射性配体结合,但真正平衡的绑定(颤抖)。

2。我们比较的结果的新方法<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 纹状体受体密度的人类标准方法(TEM)。

3所示。颤抖的方法取得了优越的平衡绑定的估计放射性配体raclopride TEM。

介绍

D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 多巴胺受体拮抗剂<米一个th> ( 11 C ] raclopride已被广泛用于研究多巴胺能系统的在活的有机体内宠物自1985年以来,首次介绍了示踪剂时对人类大脑的研究(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B1">1)。放射性配体的<米一个th> ( 11 C ] raclopride结合高选择性D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 受体,抑制了绑定的挑战从内源性多巴胺(DA) (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B2">2,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B3">3)和其他多巴胺受体受体激动剂和拮抗剂(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B4">4)。因此,<米一个th> ( 11 C ] raclopride满足药理应用标准研究多巴胺能神经传递和受体入住率的药物。

多巴胺介导其生理作用通过5 G protein-coupled受体的亚型,D1-D5亚型。特别是,维<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 受体高表达在大脑区域运动控制的关键,中脑边缘功能,和内存处理,如纹状体、伏隔核、嗅结节,腹侧被盖区(VTA)和海马了比尤利和Gainetdinov (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B5">5)]。因此,多巴胺能的信号在这些受体的特殊利益与多巴胺传输特异表达神经系统疾病,包括帕金森病(PD)和精神分裂症等(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B6">6,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B7">7)。缺乏多巴胺传输是运动损伤的主要原因之一,在PD,验尸检查表明,多巴胺是地区异构的损失,以更大的损失比尾状核壳(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B8">8)。PD患者显示相应的更大的D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 受体结合在尾状核壳比,建议补充upregulation针对多巴胺不足(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B9">9)。

相反在帕金森病多巴胺赤字,增加多巴胺活动也被认为是一个潜在的精神分裂症的病理生理特点,如图所示的单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和PET研究,安非他命政府唤起更多的多巴胺释放的精神分裂症患者比健康对照组(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B3">3,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B10">10- - - - - -<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B13">13)。有趣的是,在纹状体多巴胺释放诱发的安非他命的大小与症状的严重程度变化显著相关简明精神病评定量表(BPRS) (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B3">3),多巴胺的合成率更高精神分裂症患者比健康对照组,通过确定宠物3,4-dihydroxy-6——(18) F-fluoro-l-phenylalanine (FDOPA) (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B14">14)。

检查的病理生理学和治疗效果的宠物,需要估计受体密度(<米一个th> B 米 一个 x )和亲和力(<米一个th> 1 / K D )单独而不是绑定的潜力。必要性来自长期调制的多巴胺能神经传递已知导致受体系统的适应性变化,最初由早期的报告显示的放射自显影法揭示了D<米一个th> 2 在纹状体受体密度实验选择性<米一个th> D 2 拮抗剂(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B15">15,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B16">16)。

绑定潜在术语最初由Mintun介绍给宠物量化et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B17">17)作为一个平衡参数反映了一定会飘散的放射性配体的比例等于没有配体和受体的密度的乘积的亲和配体(<米一个th> B 马克斯 ′ K D − 1 )。因此,长期的调制,改变了受体密度是反映在绑定潜在的估计。绑定几个配方的潜力,绑定的术语可能相对于non-displaceable绑定在一个地区(<米一个th> B P ND )是由英尼斯et al。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)。

真正的受体密度和亲和力与Eadie-Hofstee平衡时必须确定或Scatchard图形分析基于至少两个级别的受体入住率。真虽然宠物瞬态平衡的黄金标准是通过连续注入放射性配体的浓度保持恒定的大脑(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B19">19)。然而,持续交付的配体实验更加困难和任何注入条件可能不是可归纳的所有受试者在任何给定的人口多于丸注入的方法。因此,定量动态模型已应用于喷丸的可能偏离稳态连续注入不是一个实验性的限制。瞬态平衡丸估计收益率(颤抖)方法是一种方法,具体的数量必然放射性配体假设结合配体达到一个平衡状态在特定时间点喷丸后(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B20">20.,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B21">21)。方法使用放射性标记metabolite-corrected血浆浓度的放射性配体从non-displaceable特别区分可替换的受体结合放射性配体的量,在分段我的派生<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录在下面。

为了避免动脉血液样本的需求,提出了几种方法在过去应用另一种参考region-derived输入。瞬态平衡模型(TEM)就是一个例子,使用参考地区,例如,小脑,作为示踪剂的一个近似输入non-displaceable绑定(活动在一个地区的<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B22">22),如派生的分段二世<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录在下面。颤抖和TEM是为了确定时间点的瞬态平衡,如下派生的<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录。本研究的目的是比较两种方法的量化<米一个th> D 2 / D 3 受体密度使用<米一个th> ( 11 C ] raclopride绑定在健康的人类大脑。

材料和方法

主题

宠物21健康受试者的数据包括在这项研究之前的队列的一个子集(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B23">23)。本研究选择对象的标准是基于与血液采样数据的可用性,因为颤抖需要知识的分析示踪剂在动脉血浆浓度。报名的时候,所有的参与者接受了身体检查,没有显示任何异常的神经系统发现。受试者没有神经或精神疾病在过去的历史,也没有给任何滥用药物的证据。所有受试者签署知情同意表格之前参与。约翰霍普金斯医院的实验符合赫尔辛基宣言的机构审查委员会批准(IRB)的约翰·霍普金斯医院。

三个受试者被排除在分析之外,因为他们显示最大受体封锁在75 - 97%挑战条件(如第三小节所示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录细节的排斥所示的基础<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F10">图A4和上市<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T4">表A1)。完成或关闭完成受体封锁并不适用于受体密度估计,因为Eadie-Hofstee线性化需要的证据受体入住率至少两个不同程度的入住率。因此,剩余的18个受试者的原始21受试者平均年龄<米一个th> 35 ± 14 (<米一个th> 的意思是 ± SD )。十一个女人和七个男人包括受试者的高加索人(13),非裔美国人(4)和亚洲(1)种族。

宠物采集和分析

所有的受试者都接受双<米一个th> ( 11 C ] raclopride宠物收购与无标号raclopride基线紧随其后的是挑战。摩尔活动是<米一个th> 359年 ± 432年 GBq /<米一个th> μ 摩尔(<米一个th> 的意思是 ± SD ),<米一个th> 0.67 ± 0.14 GBq /<米一个th> μ 分别摩尔。个人价值也列入<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T5">表A2。每个收购持续了90分钟,在此期间,我们画动脉血液样本,以确定示踪输入浓度。

我们分析了数据由两个动力学模型,描述了在第一部分和第二部分<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录利用MATLAB的GUI定制(Mathworks),可用MATLAB中央(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B24">24)。两种模型是为了识别真正的实例,但瞬态平衡约束的数量<米一个th> 米 b 的示踪剂的时间(s)<米一个th> d 米 b / d t = 0 ,例如,绑定的峰值曲线(用箭头指示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F1">图1 b, C)。我们自动确定稳态的时间通过一个函数,发现数值最大的一个数组。几个主题显示平面<米一个th> 米 b 曲线在颤抖的挑战条件分析。在这些情况下,我们确定一定数量的平均值的间隔20分钟<米一个th> 米 b 曲线。

图1
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图1。从代表问题时间曲线。在面板(图一个)显示,测量活动。挑战的等离子体输入和小脑活动条件与基线。壳核和尾状核的活动下降明显与non-radiolabeled配体以应对挑战。面板(B)和(C)目前在基于舱壳模型计算活动TEM和颤抖,分别。箭头在面板(B)和(C)表明瞬态平衡的时候(<米一个th> d 米 b / d t = 0 )。

统计数据

为了测试<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D 估计得到颤抖stimates通过TEM的不同,我们做单向方差分析,其次是图基校正的多重比较。配对t测试是否完成<米一个th> B P ND 从基线估计条件不同的挑战。应用统计方法中指定相应的图的传说。对于所有的测试,我们认为是<米一个th> P 值小于0.05的象征意义。统计测试是由Graphpad Prism 7.00 v。

符合道德标准

作者没有利益冲突。21岁健康人类参与者参加这项研究,其中18符合目前的标准(即中等程度的受体的职业。无标号raclopride 75%或更少)。所有受试者签署知情同意表格之前参与。约翰霍普金斯医院的实验符合赫尔辛基宣言,作为批准的机构审查委员会(IRB)约翰霍普金斯医院。

结果

的时间曲线代表健康证明的积累<米一个th> ( 11 C ] raclopride显著降低在挑战与壳核和尾状核标记配体相比基线条件(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F1">图1一个)。等离子体的大小和配置文件输入浓度是相同的两个条件,支持解释挑战条件下示踪绑定的目标区域的多巴胺能神经传递来自标记配体是由于竞争而不是从动脉输入浓度的差异。小脑,缺乏多巴胺结合位点,在这两个条件相同的时间曲线,表明没有结合配体的位移发生在参考区域。

绑定的颤抖和TEM分析获得的曲线代表主题所示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F1">图1 b和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F1">1 c,分别。TEM分析,我们使用引用的活动区域(<米一个th> 米 裁判 )作为一个近似的释放和non-displaceable示踪剂数量的大脑。颤抖的分析,我们计算等价交换数量(<米一个th> 米 e )测量动脉血浆输入浓度。的计算曲线<米一个th> 米 e 最初的挑战比基线条件,暗示更大的可交换的数量<米一个th> ( 11 C ] 由无标号raclopride raclopride由于位移。这种现象并不与TEM观察分析。

的内容各自的隔间的人口平均壳所示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F2">图2。人口平均曲线始终显示在同一时间作为单一的曲线代表主题课程模式。在0-20挑战条件,最小值,配位体交换室(的积累<米一个th> 米 e )超过基线的情况,在这段时间<米一个th> 米 e 在两种条件下的曲线接近相似的水平(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F2">图2 c)。我们最初认为是高<米一个th> 米 e 数量在挑战条件的结果降低受体受体被标记配体的可用性。这种行为的可交换的数量是颤抖的分析检测到的但不是由TEM分析。

图2
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图2。人口平均时间活动在特定核的隔间。测量总活动核所示(一个)。面板(B)和(C)显示活动计算通过TEM和颤抖,分别。箭头表示的时间瞬态平衡(db / dt = 0)。一定数量的计算与TEM与一个明星来标示(<米一个th> 米 b ∗ ),而<米一个th> 米 b 没有注释反映了一定数量的计算与颤抖。值得注意的是,交换数量的大小(<米一个th> 米 e )最初是更大的挑战相对于基线条件(面板(C)中间)。所有的曲线,实线显示总体均值和阴影区域表示标准偏差。

挑战non-radiolabeled raclopride显著降低的估计<米一个th> B P ND 通过这两种方法(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F3">图3)。的平均减少<米一个th> B P ND 估计平均<米一个th> 61年 ± 17 % 和<米一个th> 63年 ± 6 % (<米一个th> 的意思是 ± SD 分别颤抖和透射电镜)硬膜。两个模型取得了类似的削减<米一个th> B P ND ,我们问一个可伸缩的两种方法的结果之间存在的差异。我们比较了每个主题由颤抖和TEM(百分比下降<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F3">图3 c),没有发现一致的模式,这意味着颤抖和TEM收益率随机差异的结果。

图3
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图3。绑定的潜力。<米一个th> B P ND 壳核和尾状核显著下降挑战看作是由TEM (一个和颤抖B)。面板(C)提出了个人比例减少<米一个th> B P ND 为了应对挑战是由两个模型。每一行连接一对测量在同一主题。双尾配对<米一个th> t 以及,<米一个th> p < 0.0001 。

与特定绑定的估计(<米一个th> 米 b ,<米一个th> 米 b ∗ )和绑定潜力(<米一个th> B P ND )在两个入住率在没有和存在的未标记的raclopride,我们应用Eadie-Hofstee情节获得受体密度,<米一个th> B 马克斯 half-saturation常数,<米一个th> K D ,因为在<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F4">图4 a, B和第四小节<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#app1">附录在下面。比较受体密度<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F4">图4 c发现显示,颤抖的区域差异<米一个th> B 马克斯 与核更高密度(<米一个th> 26.7 ± 11.9 pmol /厘米<米一个th> 3 在尾状核)比(<米一个th> 18 ± 8.9 pmol /厘米<米一个th> 3 )。相比之下,与TEM分析了没有区别的受体密度两个部分之间的纹状体。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F4">图4 d显示了相同的值<米一个th> K D 在这两个大脑区域,无论分析方法。

图4
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图4。估计Eadie-Hofstee情节。Eadie-Hofstee块壳核和尾状核计算通过TEM (一个由颤抖)和(B)。受体密度(C从y轴截距)得到,<米一个th> K D (D奇遇记》)立志从斜率各自Eadie-Hofstee情节。在尾状核受体密度明显低于壳,但这只是明显在颤抖的分析。有一个显著的区别<米一个th> B 马克斯 估计TEM而颤抖。单向方差分析之后,图基的多重比较检验,*<米一个th> p < 0.05 。

我们检查的动态时间课程明显<米一个th> B P ND 两种模型的估计随着时间的推移,因为Eadie-Hofstee阴谋的结果反映出的大小<米一个th> B P ND 。有趣的是,颤抖显示估计的<米一个th> B P ND 在大约20分钟后到达了一个高原丸注入时<米一个th> d 米 b / d t = 0 (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F5">图5一个和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F5">B)。这一发现是一致的波峰或波谷的假设被颤抖马克时代真正的瞬态平衡。明显的常数的大小<米一个th> B P ND 反映了时候bound-to-free配体数量的比率持续更长时间的间隔。相反,明显的值<米一个th> B P ND 通过TEM量化时不断上涨了40分钟。

图5
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图5。明显的<米一个th> B P ND 值颤抖和TEM。蓝色曲线估计用TEM分析,和颤抖的红色曲线显示了估计的分析。坚实的曲线显示阴影区域的均值和标准差。箭头表示稳态的时间接近(在<米一个th> d 米 b / d t = 0 )。值得注意的是,稳态时恰逢时间,<米一个th> B P ND 接近一个恒定的水平取决于颤抖。

因为估计<米一个th> 米 v 和<米一个th> 米 e 颤抖是受到两个常数的大小,<米一个th> V 0 和<米一个th> V e (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula1">方程式。A1和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula5">A5),我们检查如果常量与无标号raclopride受到挑战。所示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F6">数字6和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F6">B,常数并不影响未标记的raclopride。

图6
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图6。估计在大脑血管容积(<米一个th> V 0 ),分布在小脑体积(<米一个th> V e )。的比较<米一个th> V 0 和<米一个th> V e 估计在基线和挑战条件表明,估计没有改变以应对挑战。双尾配对<米一个th> t 以及。

讨论

我们确定<米一个th> D 2 /<米一个th> D 3 多巴胺受体密度壳核和尾状核,使用两种不同的动力学模型、颤抖和TEM,确定绑定在瞬态平衡。尽管如此,平均的<米一个th> B P ND 显著降低在阻塞与无标号raclopride根据这两种方法,个人的估计<米一个th> B P ND ,<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D 两个模型没有关系。

的值<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D 通过TEM的Eadie-Hofstee阴谋数据匹配之前的宠物研究的结果,包括TEM分析(见<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T1">表1总结)。在目前的研究中,TEM分析了受体密度无显著差异区域之间的壳核和尾状核。相比之下,颤抖的分析相同的数据集显示硬膜受体密度明显大于尾状核。

表1
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表1。的比较<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 受体与其他<米一个th> ( 11 C ] raclopride研究健康人体% Diff表示百分比差异<米一个th> B 马克斯 壳核和尾状核之间。

从宠物研究中列出<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T1">表1,Farde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B25">25)和Rinne et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B26">26)报道<米一个th> D 2 /<米一个th> D 3 多巴胺受体健康受试者的壳核和尾状核密度得到应用TEM分析和Scatchard情节。Farde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B25">25)报道25%更高的密度比尾状核壳,而不同报道Rinne et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B26">26低至10%。其他研究的受体密度与TEM分析,作者合并条件和报告在纹状体密度,与目前的TEM分析的结果具有可比性。

从以前的宠物研究尚不清楚是否的密度<米一个th> D 2 /<米一个th> D 3 受体在尾状核壳比高。因此,我们目前的结果数据进行比较在体外自动射线照相术健康人类,在(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T2">表2)。对比在体外研究,我们转换单位湿重密度密度单位干重的蛋白质。假设下脑组织包含10%的固体材料,湿干重单位转换使用部门10 (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B36">36)。的放射自显影法研究中列出<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T2">表2支持相当高的密度比尾状核壳。进行了研究在体外和其他的配体<米一个th> D 2 /<米一个th> D 3 受体,结果不是数值可翻译。然而,相对区域差异的比较表明,结果颤抖与数据通过放射自显影法一致。

表2
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表2。的比较<米一个th> B 马克斯 用放射自显影法研究人类大脑健康。

我们也比较的值<米一个th> B P ND TEM和颤抖的本研究的分析与文献中报道的结果。Eadie-Hofstee回归的大小是由<米一个th> B P ND 和一定数量的示踪剂(<米一个th> 米 b 或<米一个th> 米 b ∗ ,这取决于方法)。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T3">表3列出的出版物,包括价值<米一个th> B P ND 通过线性回归方法,包括参考地区版本的洛根情节(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B42">42参考组织)和简化的方法(SRTM) (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B43">43)。中列出的出版物<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T3">表3持续报告更大的值<米一个th> B P ND 在尾状核壳比,不同的相匹配的20 - 30%颤抖的结果。缺乏的估计之间的区别<米一个th> B P ND 两个纹状体区域与TEM分析可以归因于使用TEM小脑活动作为一个近似地区流感结合配体的绑定。相反,正确的估计的配体在特定区域绑定取决于可用受体的数量。当受体受阻,飘散的配体的数量随着受体增加可用性下降。因此,使用小脑活动释放的估计和non-displaceable配体在特定绑定的计算是错误的。伊藤和他的同事们(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B44">44)模拟研究特征相关联的错误使用TEM小脑活动而不是真正的等离子体输入函数。作者证明了TEM造成更大的错误,导致过高的值<米一个th> B P ND 当假定的大小<米一个th> B P ND 和<米一个th> K 1 都低,作者还从数学上证明小脑的浓度等于自由释放和流感结合配体的稳态,但是<米一个th> d 米 b ∗ / d t 不等于零,因此,结合配体不平衡稳态时确定的TEM分析。

表3
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表3。的比较<米一个th> B P ND 的<米一个th> ( 11 C ] raclopride绑定在健康人体。

值得注意的是,明显的值<米一个th> B P ND 计算与颤抖在目前的研究(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F5">图5一个和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F5">B)接近一个恒定值时<米一个th> d 米 b / d t = 0 。长时间常数比值颤抖的束缚和自由配体数量分析强烈支持论点,即最终瞬态平衡颤抖标识喷丸后,持续一段时间。的决心<米一个th> B P ND 在平衡是至关重要的获得有效的估计绑定定义的潜力只有在真正的平衡实例(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B17">17)。因此,识别时间的平衡是至关重要的准确和可再生的量化的值<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D 。

总之,我们证明了颤抖的方法产量有效估计receptor-ligand互动的真(尽管瞬态)平衡丸后注入示踪剂。这一结论也适用于实验基于bolus-plus-infusion示踪,原因是bolus-plus-infusion实验重点放在建立恒定浓度的示踪分子组织,而不是常数的要求水平的绑定示踪与真正的平衡,一个很难达到的目标。颤抖的一个缺点是要求动脉血浆浓度采样,使临床研究劳动密集型,但适度的检测方法是重要的变化发现特别是在神经精神疾病,例如。

要点

问题:一个真正的(尽管通常是短暂的)平衡神经受体引起的放射性配体必须绑定的绑定参数才能有效。说出真正的平衡的实例,我们设计了一个放射性配体结合定量的方法,使我们能够识别的实例瞬态但是真正平衡的绑定。

相关的发现:我们比较的结果的新方法识别的实例瞬态平衡(颤抖)的D<米一个th> 2 / D<米一个th> 3 受体结合的标记raclopride纹状体的人类标准瞬态平衡法(TEM),未能识别真正的但是这种情况下瞬态平衡(TEM)。

对病人护理的影响:颤抖的方法允许的测量参数的受体结合达到一定程度的保证精度更精确,因此相关的绑定潜力估计基本的治疗期间的多巴胺受体参与治疗涉及到人类大脑的多巴胺能neurotranismission病理条件。

数据可用性声明

本文中给出的数据集不是现成的,因为数据是几岁,只有TAC曲线而不是原始图像。请求访问数据集应该指向黄院长f . dfwong@wustl.edu和艾伯特Gjedde gjedde@sund.ku.dk。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准的约翰霍普金斯医学临床实验的审查委员会。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

所有作者的论文的数据分析和审查。DFW获得数据和AG)领导的想法DFW的算法。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是支持的公共卫生服务NIH RO1 MH42821 (DFW和AG)。J-AP完成了工作在一个MD-PhD奥尔胡斯大学的奖学金。

确认

我们感谢行政和技术支持来自约翰霍普金斯大学。特别感谢Ayon南帝和安德鲁Crabb优秀技术支持。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

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附录:瞬态平衡方法的理论

澄清术语选择绑定潜在方程

这里使用的术语是基于方程由Gjedde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B45">45),英尼斯et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)、黄和Gjedde & (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B46">46)。然而,报告的一阶微分方程Gjedde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B45">45)和黄Gjedde & (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B46">46)不包含在英尼斯所呈现的形式等。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18),专注于稳态解。一阶微分方程如下所示的瞬态等效基础颤抖所依赖的解决方案。稳态解决方案报告的英尼斯et al。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)是等价的稳态Gjedde et al。(报告的解决方案<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B45">45),将在适当的地方在附录中。担忧的主要区别不同的单位质量所使用的单位体积Gjedde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B45">45)和黄Gjedde & (<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B46">46),单位英尼斯et al。(使用的浓度<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18),是指组织的空间,而不是大量的液体。的争用表象等人的作者,单位体积的单位质量更合适。在回顾我们将表明,英尼斯等(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)被修改在未来扩展的命名法英尼斯et al。<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)。

即瞬态平衡丸估计

瞬态平衡丸估计(颤抖)方法估计绑定时配体受体的数量平衡约束和释放示踪剂数量假定发生瞬变。该方法引入了Sølling et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B20">20.黄)和et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B21">21)。见<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F7">图A1、动力学模型描述两个同步动态、示踪剂从等离子体室转移(<米一个th> 米 v 可交换的组织间)(<米一个th> 米 e )和一个单独的隔间,特别是绑定示踪剂(<米一个th> 米 b )。一阶微分方程描述了分布在血管腔室,

d 米 v ( t ) d t = V 0 d c 一个 ( t ) d t , ( A1 )

在哪里<米一个th> 米 b 是配体的质量检测层析x射线摄影机和<米一个th> V 0 表示血管床的体积<米一个th> c 一个 ( t ) 是时变等离子体浓度。从等离子体交换到交换室可以描述如下,

d 米 e ( t ) d t = K 1 c 一个 ( t ) − k 2 米 e ( t ) + k 4 米 b ( t ) − k 3 米 e ( t ) , ( A2 )

绑定舱如下,

d 米 b ( t ) d t = k 3 米 e ( t ) − k 4 米 b ( t ) , ( A3 )

在哪里<米一个th> K 1 表示等离子体间隙,<米一个th> k 2 是交换的速率常数从组织到等离子体,然后呢<米一个th> 米 e 和<米一个th> 米 b 表示可交换各自的数量和具体的绑定隔间。

图A1
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图A1。室的震动模式。

多重线性分析可以应用于适合多个未知变量,但在三个或更多隔间未知参数和自由度的数量变得过度的分析未能产生准确的速率常数。为了避免许多变量的不确定性,分析的基本目的是确定一个中间室的数量<米一个th> 米 e 控制的配体交换与随后的隔间。只有在初始阶段的断层会话绑定到受体配体的数量可以忽略不计,也只有到那时是配体的通量是由血浆和脑组织之间的浓度梯度。在所有时间,测量活动感兴趣的地区<米一个th> ( 米 ROI ) 遵守方程,

d 米 ROI d t = V 0 d c 一个 ( t ) d t + K 1 c 一个 ( t ) − k 2 米 e ( t ) , ( A4 )

这样的重排<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula4">情商A4。收益率的数量配位体交换室,

米 e ( t ) = V e ( c 一个 ( t ) − 1 K 1 ( d 米 ROI ( t ) d t − V 0 d c 一个 ( t ) d t ) ] , ( A5 )

在哪里<米一个th> V e 是分区卷=<米一个th> K 1 / k 2 。来解决<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula5">情商A5。,需要估计<米一个th> V 0 ,<米一个th> K 1 的衍生品<米一个th> c 一个 ( t ) 和<米一个th> 米 ROI ( t ) 。的估计<米一个th> V 0 和<米一个th> K 1 使用Gjedde-Patlak情节和估计<米一个th> V e 在参考地区与两舱制模型在不同部分所示。当配体的数量可交换室,获得一定数量的减法,

米 b ( t ) = 米 ROI ( t ) − 米 v ( t ) − 米 e ( t ) 。 ( A6 )

在瞬态平衡,一定数量的一阶导数,<米一个th> d 米 b ( t ) / d t ,等于零。英尼斯et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)正确引用Mintun et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B17">17)的定义的绑定潜在的“平衡具体结合配体(B)比其免费浓度(F),“我们在这里解释为一定数量的和不受约束的配体在平衡时,表达<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula7">Eq。A7在下面。瞬态平衡时对应的曲线的峰值配体,和此时稳态绑定可能被定义为绑定到自由配体的比例,由大写表示符号,<米一个th> 米 b 和<米一个th> 米 e ,

B P ND ( 颤抖 ) = 米 b 米 e 。 ( A7 )

估计<米一个th> V e 从一个参考地区

假设的体积分布,等于速率常数之比<米一个th> K 1 和<米一个th> k 2 在参考地区,是相同的在特定绑定的地区,的比例<米一个th> K 1 来<米一个th> k 2 在小脑可以获得从等离子体的辐射和小脑。

当配体的特定绑定在小脑可以忽略不计,认为,三个隔间的动力学模型简化为两个隔间,如所示<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F8">图A2。操作方程,

d 米 裁判 d t = d 米 v ( t ) d t + d 米 e ( t ) d t = V 0 d c 一个 ( t ) d t + ( K 1 c 一个 ( t ) − k 2 ′ 米 e ( t ) ) , ( A8 )

在哪里<米一个th> k 2 ′ 是指的大小<米一个th> k 2 在小脑。然后,参考地区,中配体的总数量<米一个th> 米 裁判 通过集成的差吗<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula8">Eq。A8,

米 裁判 ( T ) = V 0 C 一个 ( T ) + K 1 ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t − k 2 ′ ∫ 0 T 米 e ( t ) d t 。 ( A9 )
图A2
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图A2。<米一个th> V e 解决从两舱制模型应用于小脑。

因为<米一个th> 米 e 是未知的,<米一个th> 米 e 表达的吗<米一个th> 米 裁判 ,替换<米一个th> 米 e 与表达<米一个th> 米 e = 米 裁判 ( 1 − 米 v ) / 米 裁判 产量,

米 裁判 ( T ) = V 0 C 一个 ( T ) + K 1 ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t − k 2 ′ ∫ 0 T 米 裁判 ( t ) ( 1 − 米 v ( t ) 米 裁判 ( t ) ) d t ( A10 )

在以后的时代里,接近平衡态与大量等离子体的配体,冲刷和配体在脑组织和其他器官积累。在这个时候,的大小<米一个th> C 一个 ( T ) 和比例<米一个th> 米 v / 米 裁判 变得微不足道。因此,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula10">A10情商。减少了,

米 裁判 ( T ) = K 1 ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t − k 2 ′ ∫ 0 T 米 裁判 ( t ) d t 。 ( A11 )

在分工<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula11">Eq。A11与<米一个th> ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t 产生一个简单的线性化解决方案如前所述Gjedde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B47">47),

米 裁判 ( T ) ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t = K 1 − k 2 ′ ∫ 0 T 米 裁判 ( T ) d t ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t 。 ( A12 )

我们解决了小脑速率常数<米一个th> K 1 和<米一个th> k 2 ′ 图形化的截距和斜率,分别<米一个th> V e 仅仅是小脑的比例<米一个th> K 1 和<米一个th> k 2 ′ 。

估计血管的体积<米一个th> V 0

区域<米一个th> V 0 和<米一个th> K 1 值可以估计的两舱制模型应用于估计<米一个th> V e 。宠物开始收购,示踪剂主要存在于血管腔室,和示踪剂从大脑到等离子体可以忽略,

米 ROI ( T ) = V 0 c 一个 ( t ) + K 1 ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t , ( 首次购物 )

在哪里<米一个th> 米 ROI ( T ) 在感兴趣的区域观察到的放射性。当除以<米一个th> c 一个 ( t ) ,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula13">Eq。首次购物收益率Gjedde-Patlak阴谋的方程(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B47">47,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B48">48),

米 ROI ( T ) c 一个 ( t ) = V 0 + K 1 ∫ 0 T c 一个 ( t ) d t c 一个 ( t ) , ( 阿 )

在哪里<米一个th> V 0 从截距,解决的价值<米一个th> K 1 从最初的收购获得帧。在这项研究中,我们解决了区域<米一个th> V 0 和<米一个th> K 1 在post-injection 0 - 2分钟。

二世。瞬态均衡模型

配体和神经受体交互Farde和他的同事所描述的(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B22">22)作为瞬态均衡模型(TEM)方法(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B22">22)还包括three-compartment模型和速率常数(一分之四<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F9">图A3)。相比之下颤抖,然而,中心室代表可交换的配体的数量,TEM的中心室代表释放或“免费”数量的示踪表示<米一个th> 米 f 。

图A3
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图A3。室模型的TEM修改Farde et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B22">22)。

在车厢内的配位体交换可以由两个微分方程描述,

d 米 f ( t ) d t = K 1 C p ( t ) − k 2 米 \ f ( t ) + k 4 ( t ) 米 b ∗ ( t ) − k 3 米 \ f ( t ) ( A15 )

和

d 米 b ( t ) d t = k 3 米 \ f ( t ) − k 4 ( t ) 米 b ∗ ( t ) , ( 系 )

在哪里<米一个th> 米 \ f 表示数量在组织和自由<米一个th> C \ p 在等离子体浓度。为了方便,特别是一定数量的组织声称通过TEM来标示星号(<米一个th> 米 b ∗ )。假设特定绑定的<米一个th> ( 11 C ] raclopride参考地区是可以忽略的,参考地区的配位体交换减少,

d 米 裁判 ( t ) d t = K 1 C \ p ( t ) − k 2 米 \ f ( t ) ( 第A17 )

和

d 米 ROI ( t ) = d 米 裁判 ( t ) + d 米 b ∗ ( t ) 。 ( 那么 )

哪里的重排<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#disp-formula18">Eq。那么,具体数量的收益率,

米 b ∗ ( t ) = 米 ROI ( t ) − 米 裁判 ( t ) 。 ( A19 )

在TEM,所谓的具体数量<米一个th> 米 b ∗ 通过减数量的参考区域(<米一个th> 米 裁判 从总量)(<米一个th> 米 ROI )。在这个计算,假定自由量在组织和等离子体有同等大小<米一个th> 米 R E F 和<米一个th> 米 ROI 。在颤抖,特别结合配体的数量然后在TEM的时候得到一阶导数时瞬态平衡<米一个th> d 米 b ∗ ( t ) / d t 等于零。平衡在TEM绑定潜力是决定从一定数量的比值在绑定和区域示踪剂的总量在参考地区,

B P ND ( TEM ) = 米 b ∗ 米 R E F 。 ( A20 )

,重要的是要注意,绑定获得的潜在颤抖原则上因此不同于绑定可能通过TEM因为non-displaceable数量有不同的起源和决心的假设不同。

三世。抑制块受体饱和

我们使用抑制情节过程(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B49">49)(见<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F10">图A4下图)来确定程度的标记和未标记示踪剂分子之间的竞争,排除竞争度不符合活动交换标记配体分子,因为完成或关闭完成saturationffo受体(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F10">图A4和<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T4">表A1)。

图A4
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图A4。级与无标号raclopride阻止受体引起的挑战。面板(一个)显示了一个概述了受体的比例(<米一个th> 年代 在所有科目)引起的挑战。突出的彩色点排除受试者表示1 - 3交货。这些特定对象被排除在外,因为他们<米一个th> 米 b 曲线在颤抖分析是在零附近波动,导致不正确的<米一个th> B P ND 估计。阻止受体的程度超过75%时,估计的<米一个th> B 马克斯 变得不可靠,因为不准确<米一个th> B P ND 值。中的虚线(一个)表示阈值分离异常值由于过度受体阻断。面板(B)说明了三个类似的情节,这是为了确定受体用房,包括抑制(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B51">51,<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B52">52)、饱和度(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B53">53)和入住率(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B54">54)的情节,如最近总结了Khodaii et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B49">49)。表中(B)列出了估计得到的阴谋。阻止受体来标示的部分<米一个th> 年代 。<米一个th> V ND 反映non-displaceable分布估计的体积,这是与小脑测量体积的分布相同。

表A1
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表A1。区域<米一个th> V T 的三个值排除对象。

第四,Eadie-Hofstee块受体密度和亲和力

我们共同确定受体密度和亲和力Eadie-Hofstee情节通过图形方式(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B55">55基于绑定参数),获得了在两个不同级别的受体入住率。稳态的估计<米一个th> B P ND 是绘制一定数量的函数(<米一个th> B )(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#F4">图4),

B = B 马克斯 − ( V e K D ) B P ND , ( A21 )

纵坐标拦截了受体密度在哪里<米一个th> B 马克斯 ,斜率half-saturation浓度、平等互惠的亲和力<米一个th> 1 / K D 。英尼斯et al。(<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#B18">18)关注免费受体网站的数量(<米一个th> B 效果 )的总数等于区别网站和网站结合配体(s)。可以改述方程的项<米一个th> B 效果 被替换,这样Eadie-Hofstee方程现在在平衡时读取

B 马克斯 − B 效果 = B 马克斯 − ( V e K D ) B P ND , ( A22 )

或

B 效果 = ( V e K D ) B P ND , ( A23 )

允许的计算单元的米氏常数浓度的值<米一个th> B 效果 ,<米一个th> V e ,<米一个th> B P ND 。

在低诉放射化学细节摩尔活动扫描

在低摩尔活动扫描,非放射性raclopride无菌生理盐水了<米一个th> ( 11 C ] raclopride无菌生理盐水。解决方案是注入这个主题之前准备的。最后摩尔活动调整注射调整注射时间是用于计算<米一个th> B 马克斯 和<米一个th> K D 。摩尔活动基线(高摩尔活动)总是高于挑战(低摩尔活动)。个人价值观中列出<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/#T5">表A2。

表A2
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表A2。个人摩尔活动。

关键词:多巴胺受体,受体密度正电子发射断层扫描,raclopride,丸注入

引用:黄显象J DF, Chang NHS Kumakura Y,鲍尔WR和Gjedde(2022)瞬态平衡测定多巴胺D<年代ub>2/ D<年代ub>3在大脑受体密度和相似之处。前面。诊断。地中海。2:1030387。doi: 10.3389 / fnume.2022.1030387

收到:2022年8月28日;<年代p一个n>接受:2022年10月27日;
发表:2022年12月1日。

©2022表象,Wong Chang Kumakura,鲍尔和Gjedde。这是一个开放分布式根据文章<一个rel="license" href="http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/" target="_blank">知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。

*函授:f .黄院长<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/mailto:dfwong@wustl.edu">dfwong@wustl.edu艾伯特Gjedde<一个href="//www.thespel.com/journal/articles/10.3389/mailto:gjedde@sund.ku.dk">gjedde@sund.ku.dk

__这些作者对这项工作同样做出了贡献,分享第一作者。

专业:本文提交PET和SPECT的核医学科学前沿》杂志上雷竞技rebat

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