小说TP53RK变异原因多样Galloway-Mowat综合症的临床特征没有三个不相关的中国患者的肾病综合症

1。介绍

Galloway-Mowat综合征(GAMOS)是一种非常罕见的隐性遗传疾病抗类固醇肾病综合症(SRNS)或早发性反应特点是NS,头小畸型、大脑发育受损,和其他功能(加洛韦和股票,1968年)。GAMOS具有较高的遗传异质性。PS251300 GAMOS(人类)与10个不同的基因,包括WDR73,LAGE3,OSGEP,TP53RK,TPRKB,WDR4,NUP107,NUP133,GON7,YRDC。这些基因位于常染色体,除了LAGE3与x连锁遗传基因(Rosti et al ., 2017;布劳恩et al ., 2018;Fujita et al ., 2018;Arrondel et al ., 2019;Domingo-Gallego et al ., 2019)。最近的一项研究表明,PRDM15基因变异会导致GAMOS (曼et al ., 2021)。Galloway-Mowat syndrome-4(人类,# 617730)是一种引起的GAMOS TP53-regulating激酶(TP53RK纯合子或复合杂合的变体。然而,很少GAMOS4病例报道。

的TP53RK* 608679基因(人类)位于染色体20 q13.12和有两个外显子。TP53RK编码253个氨基酸p53-related蛋白激酶或tp53活性激酶(PRPK或TPRK),属于高度保守的激酶,体积小的肽链内切酶和其他蛋白质(KEOPS)复杂(Treimer et al ., 2022)。PRPK促进atp酶的活性KEOPS复杂,从而调节N-6-threonyl-carbamoyl腺苷(t6A)合成和提高转化效率和准确性(Treimer et al ., 2022)。PRPK是一种人类蛋白激酶参与蛋白质的磷酸化通过蛋白质的丝氨酸/苏氨酸激酶活性,p53绑定活动,转移酶活动,转移卤组。PRPK可能发挥重要作用在细胞凋亡和细胞周期的磷酸化p53 serine-15残留物,从而提高转录活动(安倍et al ., 2001,2006年)。只有9 GAMOS4病例由八个有害的变异引起的TP53RK基因在四篇文章已报告。布劳恩et al。(2017)发现致病TP53RK(突变纯合子c.125G > / p.G42D;纯合子c.728G > T / p.R243L;复合杂合的c.179del / p。K60Sfs * 61和c.242C > G / p.T81R)从三个不相关的四个病人GAMOS4家庭肾病综合症发病前1年的年龄。韩国案例研究还发现了一个纯合子突变(c.194A > T / p。K65M)TP53RKGAMOS4家庭,所有受影响的成员显示发病早期肾病综合症,头小畸型,面部畸形和过早死亡(Hyun et al ., 2018)。中国的一篇文章报道与头小畸型的一个一岁的女孩,成长和智力发育迟缓,肾病综合症。whole-exome测序(韦斯)发现孩子有复合的杂合突变c.107 T > C / p。L36P和c.728G > T / p。R243 (卓et al ., 2020)。这些研究表明infantile-onset GAMOS4肾病综合症和严重的表现TP53RK缺乏。然而,Treimer et al。(2022)描述了一个三岁的男孩与一个纯合子TP53RK错义变体(c.163C > G / p.R55G),与神经发育呈现赤字和进步头小畸型,但没有临床肾功能衰竭的历史。

在这项研究中,四本小说TP53RK致病性变异与GAMOS4确定了三个中国孩子通过韦斯。孩子们杂合的c.15_16dup / p。p。一个6Efs*29, which was in compound heterozygous state with c.745A > G/p.R249G, c.185G > A/p.R62H, and c.335A > G/p.Y112C. One patient was alive up to 3 years of age, and another 6-year and the 3-month-old patient did not have nephrotic syndrome at the time of the most recent follow-up. This study provides different clinical characteristics associated with GAMOS4, thus improving the understanding of theTP53RK相关的表型。

2。材料和方法

2.1。道德的声明

患者家属知情同意提供获取临床资料和遗传分析,这项研究是由武汉儿童医院伦理委员会批准(批准号2022 r043-e01)。

2.2。主题

三个不相关的家庭的中国患者参加了这项研究。发育迟缓(DD)然后评估年龄在5个月的3年。病人被认为是遗传的原因,因此,从家庭收集血液样本的基因测试。这些病人的医疗记录,包括临床症状、体格检查、实验室测试、脑磁共振成像(MRI),和其他放射性的结果,如认知功能、发育评估、和医疗历史,也收集和分析。

2.3。分子分析

首先,外周血(2毫升)收集从渊源者和他们的父母。QIAamp DNA血液马克西工具包(试剂盒、希尔登,德国)被用来提取基因组DNA。韦斯过程和生物信息学分析进行使用Chigene(北京Chigene转化医学研究中心有限公司,北京)。韦斯执行使用xGen®外显子组研究小组v1.0捕获探针(IDT, Conliwell,美国)和高通量测序在一个Illumina公司NovaSeq 6000系统(美国圣地亚哥)的标准短内容长度(PE150)测序协议至少有99%的覆盖率。原始数据的质量控制是通过使用FastP软件后测序数据清洗和验证通过Illumina公司流程。burrows - wheeler对准器(BWA)软件是用来比较运用参考基因组的DNA序列GRCh37 / hg19。基因组分析工具包(GATK)软件用于分析paired-end读取的检测单核苷酸变异(SNVs),插入和删除的< 50个基点(小Indels)。相匹配的基因变异患者的表型是手动选择毕竟韦斯变体数据排序通过使用Chigene云平台自动基因疾病分析。¹该平台包含35个公共数据库,包括dbSNP, 1000人基因工程,gnomAD, ESP, ExAC, Chigene内部加数据库,UCSC, RefGene,运用,Gencode, LOVD,瑞士,Clinvitae, ClinVar, HGMD,人类,和人类表型本体(HPO)。²使用Provean错义突变被评估的影响,筛选,Polypen2, MutationTaster M-Cap,陶醉的软件包。拼接的功能改变变异评估使用MaxEntScan dbscSNV, GTAG, SpliceAI软件包。dbSNP变体,1000人基因工程、gnomAD ESP和我们的内部数据库小等位基因频率(加)< 0.05期间被选为隔离分析数据的解释。功能和相关的疾病表型其余有害的变异与人类相比,数据库和出版文学(郑et al ., 2018;戴et al ., 2019;汉et al ., 2020;Zhang et al ., 2020)。候选致病的致病性SNVs /小InDels渊源者分类是基于美国大学医学遗传学和基因组学(ACMG) +序列变异解释工作组国际指导方针(SVI WG)。³

桑格测序证实了TP53RK变异的三个病人和他们的父母。c。15_16dup primers are 5′- ATTTCCGAAAGGCCGGACA-3′ and 5′- GGGAGGCGTAACCACTTACA-3′ (product size 590 bp). The c.745A > G primers are 5′- AGATCTCATCTCATACTTGTAGCA-3′ and 5′- AGTAGACCTCTATGTCCTGGAGAA-3′ (product size 256 bp). The c.185G > A primers are 5′- AGCTTCGGAGCGCAGGGGAGT-3′ and 5′- AGCTACTACGCCGGCCGATGG-3′ (product size 353 bp). The c.335A > G primers are 5′- CCAATTGTCTTGGCTAAGTTGGAG-3′ and 5′- TCAGTTGTACCATTTCCTGTAGCA-3′ (product size 298 bp). PCR amplification was conducted on a Hema 9,600 PCR Thermo Cycler (Zhuhai Hema Medical Instrument Co., Ltd.) using a KAPA2G Robust HotStart PCR Kit (KAPA Biosystems). The products were then sequenced using the BigDye Terminator v1.1 Cycle Sequencing Kit on an ABI3730 sequencer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, United States). DNASTAR was used to analyze the DNA sequences.

TP53RK八个不同物种的蛋白质序列从NCBI数据库被用来评估变异进化的保护通过blastp大型化对齐。⁴结果图形化处理使用MSAViewer比较。三个错义变异映射到预测人类PRPK三维(3 d)结构(AF-Q96S44-F1)的所有253个残基(NP_291028.3)。人类的KEOPS复杂结构模型,包括TPRKB PRPK, OSGEP, LAGE3, GON7,是由结合人类PRPK-TPRKB复杂结构(PDB ID 6 wqx),预测人类PRPK结构(PDB ID AF-Q96S44-F1),和人类OSGEP-LAGE3-GON7复杂结构(PDB ID 6 gwj)。氢键网络识别错义变体在ChimeraX可视化评估他们的效果。

3所示。结果

3.1。临床特征

患者1 (P1)咨询是一个八个月大的男孩,他是non-consanguineous夫妇的第二个孩子。此外,这对夫妇的第一个孩子,他是一个8岁的女孩与正常智力和运动发育。这个男孩有宫内生长迟缓和交付通过足月剖腹产二顶的直径远远落后于胎龄、出生的3150 g,头围29厘米(< 3 sd)出生时。八个月大的男孩面部畸形,轻微的头部畸形,头围40.5厘米(< 3 sd),眼距宽,大外耳廓,锥形手指,没有皮肤水肿,枯燥的追求愿景,短暂的目光在明亮的颜色的对象,是反应迟钝的取笑,和糟糕的声源识别(图1一个)。这个男孩不能翻或独自坐着,没有反应的相互谩骂,不能翻身,两上肢肌张力高。头颅MRI +酒后驾驶显示多个颅内异常信号影(双边桥小脑武器、脑干、双边侧脑室周围脑内囊后肢的,和双边辐射冠领域被认为是条纹和小异常高信号影)。此外,孩子有一个扩大脑室系统,扩大双边横向裂缝,前纵裂,额外额颞叶脑空间,稍微扩大脑回(图1 b)。视频脑电图显示背景缓慢活动增加,几多病灶的尖刺,锋利的电波在睡眠中。视觉诱发电位表示扩展P100波在两只眼睛。眼底检查发现没有视神经萎缩的迹象。两肾显示超声波回波的增强皮质(图1 c)。双侧输尿管膀胱超声波、肝脏和脾脏没有透露任何异常。孩子有正常的左心功能和心脏超声波测试。听觉脑干反应(ABR)和脑干听觉诱发电位(BAEP)作为标准。蛋白尿(2 +),尿microprotein (1878.36 mg / L),β2微球蛋白(1.85 mg / L),尿钙(Ca)(0.2更易/ L),尿micro-to-creatinine比率(370.69毫克/更易),尿转铁蛋白测定(43.6 mg / L),和血清甘油三酯(2.71更易/ L)检测到尿液中。格塞尔的发展量自适应DQ = 28日表示,在8个月的时候,指示一个严重的全球弟弟。孩子收到强化康复断断续续3个月,之后他出院,无监督。现在孩子3岁身高89厘米(< 3),重量10.5公斤(< 3),头围(< 42.5厘米−3 sd)。然而,孩子仍有严重的电动机,知识,和语言发育迟缓,略泡上眼睑,四肢肌张力减退,进食障碍,不能坐或站在自己,不能应对骂人,不能应对戏弄,只能使用液体和半固体食物,因为他不能咀嚼。

病人2 (P2)是一个3岁的男孩在演讲。他是长子通过足月剖腹产出生的3000 g。孩子没有出生时窒息和缺氧史和平均出生时头围。3岁的孩子有一个面部畸形,头小畸型,眼距宽,没有皮肤水肿,没有手或脚畸形,语言发育迟缓,独自坐着是不稳定的,有不一致的肌肉紧张性(图2一个)。头颅MRI显示额外的大脑空间的扩大,巨头,头小畸型(图2 b)。癫痫发作2岁时就开始了,当病人停在1年和6个月后口服抗癫痫药物(奥卡西平、levetiracetam和硝基安定)。视频脑电图显示异常脑电图,更多的多和缓慢上涨,短程发作,左右侧额极异步和额叶和中线区域在清醒和睡眠阶段(图2 c)。长,中振幅波是锋利的穿插短程发作,在睡眠期间的电波。常规实验室检测血脂测试,包括肝脏和肾脏功能测试,尿液测试。孩子接受了大约4年断断续续的全面康复。孩子现在6年零2个月的年龄与身高120厘米(50),体重20公斤(25日),头围48厘米(−2 sd)。然而,孩子有中度到重度智力障碍基于韦氏儿童智力量表:VIQ = 52, PIQ = 45, FIQ = 41。经过4年的断断续续的全面康复,他可怜的姿势,可怜的协调,和共济失调运动,容易跌倒,不能使用积极的语言或取笑,做出反应,可以开心没有进食障碍。孩子也可以短时间独自坐着,独自行走的距离约20米。那个年龄的实验室检查尿常规显示蛋白尿是负数,肾功能正常显示N-acetyl-β-D-glucosaminidase (7.3 U / L),尿microprotein (26.4 mg / L),尿转铁蛋白测定(< 2.33 mg / L),β2微球蛋白(< 0.183 mg / L),血清白蛋白(40.2 g / L),和低血肌酐(22.7 umol / L)和高碱性磷酸酶(229 IU / L)。

患者3 (P3)咨询是一个5个月大的孩子的女孩。她是第一个交付的第一次怀孕通过足月(40后阴道分娩^{+ 4}怀孕期间妊娠周)和没有问题。她在NICU呆2天出生后由于“开放性动脉导管、新生儿黄疸。“出生时头围(< 34厘米−3 sd),体重3150克。他们5个月大的女孩有一个面部外观异常,没有手和脚畸形,没有皮肤水肿,不能跟着听,没有手的中线运动,有一个不稳定的垂直,瞬态头45度的仰角俯卧姿势,和不能翻。颅MRI +驾车成像排除遗传狼脑病。此外,多个片状和点状的T2,略高信号双边辐射冠状物,双边内囊后肢,双边室旁脑白质,中脑,前脑,背侧前脑被检测到。小脑发育不全的,两国额颞叶蛛网膜下腔缺口扩大。此外,两国下小脑半球的减少,髓磷脂生产退化(目标评价:< 5)。实验室测试表明,尿常规、蛋白质、肝、肾、和脂质功能正常。病人收到广泛的间歇后1个月,不再接受任何治疗康复离开。

3.2。基因的发现

四个小说变异被发现TP53RK三个家庭通过韦斯(一个转移变体和三个错义变异)。渊源者有转移变体NM_033550.4: c.15_16dup / p。A6Efs * 29 (dbSNP: rs774069989)。错义变异c.745A > G / p。R249G c.185G > A / p。R62H (dbSNP: rs750395029)和c.335A > G / p。Y112C (dbSNP: rs1292100340)与c中发现反式。15 _16dup P1, P2, P3,分别。没有其他致病或可能致病变种被发现在DD-or GAMOS-associated基因。变异三个家庭的进一步验证通过桑格排序,结果表明,孩子们从父母常染色体隐性遗传变异的杂合的运营商TP53RK(图3一)。四个变异从未记录HGMD和等位基因分布频率(加)< 0.0005人口在公共数据库。c的变体。15_16dup truncates protein, thus destroying the kinase domain (图3 b)。Provean,筛选、Polyphen2_HDIV Polyphen2_HVAR预测变异R249G, R62H, Y112CTP53RK基因的有害蛋白质功能。此外,跨几个物种(三个错义变异是守恒的图3 c),可以增加疏水性(图3 d)。头小畸型和大脑发育受损的病人相似GAMOS4的相关表现。此外,c。15_16dup is classified as pathogenic (PVS1 + PM2 + PP4), while R249G, R62H, and Y112C are likely pathogenic (PM2 + PM3 + PP3 + PP4) according to the ACMG criteria of variants (里格斯et al ., 2020)。

p53-related蛋白激酶实行两裂片的激酶结构域与N-lobe C-lobe基于结构数据(UniProtKB ID Q96S44)。之间的间隙n和C-lobes港口ATP模拟,AMP-PNP。Arg62坐落在β3-αC链接器,接近PRPK ATP结合口袋(图4一)。3 d建模分析表明,替换Arg62组氨酸能破坏两个氢键结合Arg62 Glu84螺旋αC,它扮演重要的催化剂角色(图4 b)。这些发现表明R62H可以改变ATP结合口袋结构。Tyr112是链的一部分β4 PRPK之间的接口和TPRKB (图4一)。Y112C野生型Tyr112和突变Cys112保留三个氢键不变Phe102、链β5 Phe103 TPRKB螺旋形成疏水相互作用。然而,Y112可以改变π-π叠加Tyr112的苯环之间的交互和Phe103 (图4 c),这表明Y112C氨基酸侧链和改变会改变正常的空间稳定PRPK之间的交互和TPRKB。Arg249位于PRPK螺旋αH接近OSGEP催化中心基于人类PRPK-TPRKB-OSGEP-LAGE3-GON7复杂的模型(数字4,D)。突变Arg249 g可以破坏与OSGEP PRPK交互之间的氢键PRPK Arg249和OSGEP Asp154消失(图4 e)。因此,三个渊源者视为GAMOS4由新型复合杂合的TP53RK变体。

4所示。讨论

Galloway-Mowat综合症是一种遗传疾病,其特征是不同的发育和生理异常。GAMOS是由于基因突变在几个86年报告的家庭,包括60例(49.2%)WDR73突变,26例(21.3%)OSGEP突变,13例(10.6%)GON7突变,8例(6.6%)TP53RK修改,5例(4%)NUP107转换,3例(2.5%)YRDC突变,3例(2.5%)LAGE3突变,2例(1.6%)TPRKB转换,1例(0.8%)WDR4突变和1例(0.8%)NUP133突变(Rosti et al ., 2017;Fujita et al ., 2018;王et al ., 2018;Arrondel et al ., 2019;Domingo-Gallego et al ., 2019;El Younsi et al ., 2019;拉辛和金色,2021年)。GAMOS有不同的症状和体征,包括头小畸型(小头部大小),运动发育障碍,智力障碍、癫痫、肾病综合症、食管裂孔疝、视神经萎缩,和其他身体异常。

Galloway-Mowat syndrome-4造成的TP53RK基因的主要特点是头小畸型,肾病综合症,严重的中枢神经系统异常(严重的全球发展迟缓,脑萎缩,视力损害,肌张力障碍)。临床特征和TP53RK变异的三个患者和以前公布的案件记录GAMOS4总结表1。第一个GAMOS4研究发现4名患者从三个血亲家庭不同的起源(欧洲、南非、印度、泰国、和摩洛哥;安倍et al ., 2001)。在这项研究中,所有症状出现早,尤其是肾表型(弥漫性系膜硬化或focal-segmental肾小球硬化症)。两个病人,B77_21和B77_22,是兄弟姐妹谁开发早期蛋白尿2个月和11岁和2.5个月大的时候死亡。另外两个病人,N2984和N2194蛋白尿1年10个月岁,后来死于终末期肾病(ESRD)年龄为2.5岁,3年,分别。第二项研究报道韩国GAMOS non-consanguineous家庭影响有三个兄弟姐妹(II-1 II-2,与相关的纯合子TP53RK突变基因检测并不是在一个案例中进行(II-1;安倍et al ., 2006)。三四个孩子的家庭显示相似的表型,包括早发性肾病综合症,头小畸型,面部畸形,早期死亡(死亡年龄:10个月,21天,25天,分别)。中国的另一篇文章(2020)发现了一个1岁女孩低白蛋白血症,高脂血症,大量蛋白尿、肾小管损伤,低水平的免疫球蛋白,特殊相(广泛和扁鼻子宽眼空间),演讲延迟,不断颤抖的手和脚,不能独自坐着(布劳恩et al ., 2017)。病人被诊断为脑瘫,肾病综合症基因测试之前。above-reported个人显示早发性肾病综合症在生命的第一年,在3岁之前死于肾疾病。在这项研究中,三个患者的一些典型特征的综合症,如头周长(主头小畸型),畸形的颅成像(脑发育不全),和一个弟弟(智力严重运动功能障碍和语言障碍)。然而,三个病人现在3岁以上,特别是P2, 6岁以上,展示高度的异质性TP53RK相关GAMOS4。三个孩子也有斜视和肌张力障碍,但没有肾病综合症。然而,P1无症状性蛋白尿。最新记录土耳其还没有肾脏参与和去世的年纪3年零7个月(Treimer et al ., 2022)。此外,颅骨成像的个体变量。安倍et al。(2001)发现患者小脑发育不全(B77_22) polymicrogyria (B77_21和B77_22),脑萎缩(N2984)和双边髓鞘形成缺陷(N2194)。轴向t2加权MRI简化sulcation case II-2显示模式(安倍et al ., 2006)。脑部核磁共振成像火鸡的情况下检测到大脑皮层萎缩与extra-axial增加空间,薄胼胝体,简化旋转的模式,轻度小脑萎缩,丘脑和扩散T2-hypointense信号(Treimer et al ., 2022)。在这项研究中,P2和P3展出小脑萎缩,而P1没有显示小脑发育不全,但有很多异常信号影大脑和脑回的扩大,一个典型的颅骨损伤没有记录。安倍et al。(2001)表明,两种情况下混合发作而只有P2伴有癫痫发作在这项研究。P1没有癫痫的报告却异常脑电图,不排除无监视的癫痫的发生。脑电图P3没有检测到的结果。此外,三个患者异常的面部特征,主要是眼睛间距宽,耳畸形,和小下巴。P1也有手和脚畸形,出现锥形的手指和脚睑内翻(第一GAMOS4患者的表型特征检测)。

TP53-regulating激酶(PRPK和TP53RK)是一个组件的复杂KEOPS必不可少的tRNA (t6A)修改、转录控制和监管端粒(Treimer et al ., 2022)。KEOPS复杂的由五个单元:LAGE3、OSGEP PRPK, TPRKB,最近发现C14orf142 /GON7(Wan et al ., 2017)。LAGE3、OSGEP PRPK中发现人类的足细胞和可能所需的最小集threonyl-carbamoyl集团转移到腺苷在位置37 (t₆A37)转运rna承认安密码子。TPRKB (TP53RK-binding蛋白质)显著增加了活动之间的相互作用与PRPK N-lobe。PRPK-TPRKB自身磷酸化活动,转而增加OSGEP后atp酶活性。的PRPK糖基的螺旋αH可以发挥辅助作用OSGEP催化中心(Daugeron et al ., 2011)。最典型的GAMOS病人有一个缺陷KEOPS复杂。OSGEP击倒,TP53RK, TPRKB能抑制细胞增殖,减少人类足细胞的细胞迁移,影响翻译,上调内质网(ER)压力,激活DNA损伤反应(DDR)信号,增加细胞凋亡,减少肌动蛋白细胞骨架网络(布劳恩et al ., 2017)。因此,KEOPS复杂突变显著影响GAMOS的病因。虽然运用描述两个转录变异(ENST00000372114.3和ENST00000372102.3)编码两个潜在亚型(ENST00000372114.3 - 253 aa和ensp00000361174 - 121 aa)TP53RK,每个记录同种型的临床病理意义TP53RK在GAMOS是未知的。在这项研究中,使用NM_033550记录参考序列描述的变体是基于ACMG指南和文献报道。

迄今为止,只有12TP53RK致病性变异已确定在八GAMOS家庭详细的临床资料。九个错义和两个移码突变TP53RK被发现在12个人(表1)。所有的突变发生在蛋白质激酶的催化域(residues33 - 253),除了小说移码c。15 _16dup,它发生在n端(图3 b)。在这项研究中,三个孩子了TP53RK转移c.15_16dup。等位基因分布频率(加)的变体是0.002% (EXAC GnomAD)、0.009% (EXAC亚洲),0.011% (GnomAD亚洲)和0.0405%(中国内部本地数据库),表明这种变体在东亚或中国人群中很常见。此外,c。15_16dup allele in the three children was absent in other populations, strongly suggesting that it may be a founder mutation at a low carrier frequency. Although this variant is very rare in the general population, it has been detected previously for dbSNP identifier rs774069989, most likely of South Korean ancestry. It is also associated with microcephaly. In addition, this variant was not present in the available data from the 1,000 Genomes Project but was present in the heterozygous state in 54 individuals from China’s in-house local database (see text footnote 1). Therefore, screening of homogeneous individuals and variant-specific core haplotypes should be conducted to further investigate the founder effect hypothesis. Another reported frameshift c.179del was found in a compound heterozygous state with T81R in 2 sibs, which inhibits TP53RK interaction with TPRKB according to immunoprecipitation tests (布劳恩et al ., 2017)。c。179del can produce a 113-amino acid protein that can partially destroy the kinase domain, while c.15_16dup can form a 33-truncated protein without the kinase domain. Therefore, c.179del may cause the similarity in the three patients, including facial dysmorphism, microcephaly, DDs, brain anomalies, a propensity for seizures, and no early-onset nephrotic syndrome. These missense variants are located in a highly conserved protein kinase domain and can attack the disease. Although high-resolution structures of the human KEOPS complex are unavailable, human PRPK, X-ray diffraction structure of human PRPK-TPRKB complex, and human OSGEP/LAGE3/GON7 complex (predicted by modeling based on AlphaFold) revealed that R249G, R62H, and Y112C can weaken interactions and destabilize the KEOPS complex by impeding electrostatic interactions (图4 e)。然而,进一步的研究是需要完全理解TP53RK蛋白质的功能结构域和识别额外genotype-phenotype协会自过去的病史,临床症状的恶化是不清楚在一些病人。四个变异的范围扩大的发现在GAMOS4致病突变。

肾的症状的严重性GAMOS范围从轻微non-nephrotic SRNS蛋白尿,紧接着终末期肾脏疾病和死亡。肾脏疾病是唯一已知GAMOS患者死亡的原因。的影响WDR73变体GAMOS1死亡率36.7% (22/60;科林et al ., 2014;Ben-Omran et al ., 2015;胡闹et al ., 2015;Vodopiutz et al ., 2015;Rosti et al ., 2016)。此外,没有治疗肾脏疾病,所有的治疗都只支持。死亡年龄范围从1.4到28年(意思是,8.4年)。,P1只有轻微慢性蛋白尿没有肾病综合症的迹象,虽然P2和P3没有显示任何肾脏疾病。相比之下,七之前报道的GAMOS4患者发病早期肾病综合症和去世前肾功能不全3岁(平均,1.1年)。GAMOS患者的预后可能与早期肾病综合症的发病。患者的智力和运动发育是相对温和的如果综合症的发病是晚了,和他们的肾脏功能也逐渐下降。然而,病人可以活得更久如果激素或免疫抑制治疗是有效的(Udler et al ., 1997)。到目前为止,最古老GAMOS幸存者没有肾病是35年。幸存者已经GAMOS1造成的WDR73突变(江et al ., 2017)。我们所知,P2是最大的孩子,曾经造成GAMOS4幸存下来TP53RK基因变异。三个病人没有肾病综合症,只有P1轻微的蛋白尿,表明他们的总生存期相对较长。然而,尿液循环,肝脏和肾脏功能,肾超声应该动态监控。此外,检测复发性尿路感染和肾组织活检是必要的。

总之,四本小说TP53RK变量被确定在三个不相关的神经发育障碍患者使用韦斯。这项研究提供了额外的临床发现GAMOS4和丰富的突变谱TP53RK基因。然而,这项研究提供了一个基础为未来GAMOS4疾病的临床诊断和识别。

数据可用性声明

提出了原始的贡献研究公开。TP53RK变异信息在本研究中可以通过使用id lovd数据库在线访问# 0000918160 (c.15_16dup) (https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000918160 # 00021665),# 0000918161 (c.745A > G) (https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000918161 # 00021665),# 0000918162 (c.185G >) (https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000918162 # 00021665),# 0000918165 (c.335A > G) (https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000918165 # 00021665)。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准武汉儿童医院、同济医科大学、华中科技大学,武汉,中国。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。书面知情同意了小(s)的法定监护人/近亲的出版任何潜在的可识别的图像或数据包含在本文中。

作者的贡献

JC和H-mZ设计的研究。PX, g, J-RH收集临床信息从家庭成员和起草了手稿。议员和W-YG进行测序,分析和解释数据。所有作者研究协调协调,修订后的手稿,阅读和批准了最终版本的手稿。

资金

这项研究得到了湖北省科技计划项目的儿童神经发育障碍的临床研究中心(2022号dcc020)。

确认

我们的病人和父母参加了这项研究。

的利益冲突

国会议员和W-YG受雇于北京Chigene转化医学研究中心有限公司

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

脚注

引用