共病的致病变种在6问与痴呆相关谱系障碍在一个秘鲁的家庭
卡拉·露西亚·阿尔瓦雷斯
1,
豪尔赫·阿尔贝托Aguilar-Pineda
1,
米歇尔·m·Ortiz-Manrique1,Marluve f . Paredes-Calderon2,布莱恩·c·Cardenas-Quispe2,
卡琳Jannet Vera-Lopez
1,路易斯·d·Goyzueta-Mamani1,
Miguel Angel Chavez-Fumagalli
1,
冈萨洛Davila-Del-Carpio
3,Antero Peralta-Mestas2,帕特里夏·l·Musolino4、5和
基督教缺乏漆布Cardenas
6
*
- 1基因组学和神经与血管的疾病的实验室,天主教大学·德·圣玛丽亚大学秘鲁阿雷基帕
- 2的神经病学、精神病学和放射学国家医院ESSALUD-HNCASE秘鲁阿雷基帕
- 3Vicerrectorado de Investigacion天主教大学·德·圣玛丽亚大学秘鲁阿雷基帕
- 4神经学部门,马萨诸塞州综合医院,波士顿,MA,美国
- 5基因组医学中心,马萨诸塞州综合医院,波士顿,MA,美国
- 6心血管研究中心,心脏病,马萨诸塞州综合医院,波士顿,MA,美国
证据表明,可能存在种族差异有关的危险因素与阿尔茨海默病和痴呆相关的发展(ADRD)。我们使用全基因组测序分析和识别的新颖组合三个致病性变异杂合的状态(UNC93A:rs7739897和WDR27:rs61740334;rs3800544)在秘鲁家庭强烈的ADRD病史。值得注意的是,这些变体的组合出现在两代人受影响的个人但不健康的家族成员。在网上和在体外研究提供了洞察这些变异的致病性。这些研究预测的损失函数的突变UNC93A和WDR27蛋白诱导戏剧性的变化在全球转录组脑细胞的签名,包括神经元,星形胶质细胞,特别是对周细胞和血管平滑肌细胞,表明这三个变量的组合可能会影响神经血管单元。此外,已知的关键分子途径与痴呆相关谱系障碍被浓缩在脑细胞UNC93A和WDR27水平较低。我们的发现就发现了一个基因家族性老年痴呆的危险因素与美洲印第安人的祖先在一个秘鲁的家庭背景。
1。介绍
神经系统疾病是一个世界各地的残疾和死亡的重要原因。有趣的是,阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、癫痫、精神分裂症和自闭症谱系障碍共同解剖变化和认知缺陷(Kochunov et al ., 2021)。当然,阿尔茨海默病痴呆的主要原因,占50 - 75%的病例(2021年的报告,),可以在两种形式定义的年龄:早发性老年痴呆症(EOAD),发生在65岁之前,和晚发性阿尔茨海默氏症(负载),主要是目前在65岁(门德斯,2017)。EOAD和载荷都有一个家庭的起源和涉及继承的常染色体显性遗传方式传输(Gatz et al ., 2006)。三个基因的遗传变异,即淀粉样前体蛋白(APP), presenilin 1和presenilin 2 (PSEN1和PSEN2),近100%渗透和被确定为EOAD使役动词(范Cauwenberghe et al ., 2016)。相反,载脂蛋白E (APOE)ε4基因的表达的主要危险因素是负载在高加索人群(Guerreiro et al ., 2012)。有证据,然而,患老年痴呆症的风险ε4运营商不同民族之一。例如,ε4运营商具有非洲血统的阿兹海默氏症的风险低(法瑞尔et al ., 1997),而美洲印第安人遗传祖先似乎受认知能力下降(Granot-Hershkovitz et al ., 2021)。同样,变异TREM2 (R47H H157Y, L211P)基因,与阿尔茨海默病密切相关的白人人口(Guerreiro et al ., 2013;李et al ., 2021),在日本的后裔(没有复制Miyashita et al ., 2014)。这些流行病学的观察表明,遗传神经障碍的风险因素有不同种族之间的影响。
近年来,全基因组关联研究(GWAS)允许多个遗传风险位点的识别和表征与阿尔茨海默病和痴呆相关(ADRD;Kunkle et al ., 2019)。大多数这些与应用程序相关联的基因位点没有处理,然而,而是与免疫反应(TREM2 CLU, CR1、CD33、EPHA1和MS4A4A / MS4A6E), endosomal贩卖(PICALM BIN1, CD2AP),或脂质代谢(ABCA7;Bellenguez et al ., 2020)。阿尔茨海默病致病变种之间的重叠和其他neurogenerative或神经精神障碍也被报道,表明共享遗传和分子起源。例如,一个阿尔茨海默病TREM2基因变体(rs75932628)也与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(便帽et al ., 2014),而MARK2基因的一种变体(rs10792421)与阿尔茨海默氏症和双相情感障碍(Drange et al ., 2019)。
识别高危个体ADRD仍然是一个全球卫生需求和少数族裔人口的主要挑战。在这里,我们进行了全基因组测序(WGS)分析一个秘鲁家庭强烈的ADRD病史,包括阿尔茨海默病和痴呆。我们还探讨了这些变异的影响大脑的神经与血管的单位在网上和在体外研究。
2。材料和方法
2.1。患者样本集合
一个家庭(n= 14)来自秘鲁,五名成员患有神经和神经精神病学疾病,是参加本研究。Non-familial阿尔茨海默氏症患者(n= 8)和健康人(n= 50)参与了变种的验证研究。健康个体的选择标准如下:年龄> 60岁,没有痴呆的迹象,也没有家族性阿尔茨海默病的历史。根据指导方针可能被诊断为阿尔茨海默病研究所的神经和交际障碍和中风和阿尔茨海默病及相关疾病协会(McKhann称et al ., 2011)。只要有可能,每个家庭成员的认知地位被诊断出基于神经心理测试(MoCA盲测,时钟画测试)。正常的截止MoCA得分18岁,和一个正常的时钟画测试6。
2.2。基因分析
基因组DNA提取使用prepIT唾液样本。L2P试剂(Genotek猫。没有PT-L2P-5)根据制造商的指示。合格的基因组DNA样本随机分散使用Covaris技术,获得350个基点的片段。DNA nanoballs (dnb)生产使用滚动循环放大(RCA)和合格dnb加载到的纳米阵列。WGS bgiseq - 500平台上进行(深圳华大基因研究院基因组学,中国)。原始人类参考基因组测序读是一致的(GRCh38 / HG38) burrows - wheeler对准器(BWA)软件和变体进行基因组分析工具包(GATK v3.5)根据最佳实践。平均88.10%成功映射和93.23%映射独特。重复从总映射读取,读取被移除导致重复率为2.48%和30.72倍意味着整个基因组测序深度,扣除空白区域。平均每测序个体,整个基因组的99.34%,扣除空白区域,覆盖了至少1×报道,至少有4×覆盖率98.78%,97.42%的人至少10×报道。全基因组测序分析管道提出了补充图1。
2.3。桑格测序
基于WGS结果,在场的变异影响家族成员但不健康的人在利用Sanger测序验证。所有PCR产品使用ABI 3130测序基因分析仪。序列分析的浓度程序执行DNASTAR分析包。PCR和测序引物所示表1。
表1。聚合酶链反应、测序引物。
2.4。细胞系
主要人类血管平滑肌细胞(VSMCs)颈动脉健康的捐赠者是购自细胞应用Inc .(猫。3514 k-05a,神经嵴来源)。人类大脑血管周从ScienCell购买(猫。没有1200)。人类神经元(SH-SY5Y)从写明ATCC购买(猫。没有crl - 2266)。人类星形胶质细胞从细胞应用Inc .(购买猫。没有882 a05f)。
2.5。RNA序列和qPCR
使用miRNeasy工具包(总RNA提取试剂盒,猫。217084号)后,制造商的协议说明。BGISEQ平台用于RNA-seq,产生一些4.28克每Gb基地样本,平均。映射与参考基因组比平均97.01%,平均与基因映射比例为74.05%;17029个基因被确定。我们使用HISAT对齐清洁读取到参考基因组和Bowtie2对齐清洁读取参考基因。总共有100 ng的总RNA用于qPCR起始模板互补脱氧核糖核酸的合成。互补脱氧核糖核酸是由逆转录(RT),分析了基因表达定量PCR (qPCR) SYBR绿色系统(应用生物系统公司)。表达式使用DDCT方法的结果进行了分析,GAPDH(编码glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶)作为看家基因。褶皱的变化计算的平均相对于控制颈动脉作为基线。
2.6。计算的细节
2.6.1。制度建设、结构改进、和分子动态模拟(MDS)
Q86WB7-1 (UNC93A 457 aa)和A2RRH5-4 (WDR27 827 aa)序列(WDR27 2020;王et al ., 2021)被用来构建3 d野生型蛋白结构使用I-TASSER服务器(郑et al ., 2021)。突变体变异(UNC93A V409I, WDR27 R467H-T542S)建立基于这些3 d模型通过执行site-direct诱变使用UCSF嵌合体软件(佩特森工作室内由手工制作完成et al ., 2004)。为了避免残留重叠的所有蛋白质系统,进行了结构改进使用ModRefiner服务器(徐、张,2011年)。古典MD模拟进行使用GROMACS 2020.4计划OPLS-AA力场参数(约根森et al ., 1996;Kutzner et al ., 2019)。三斜晶系的模拟盒子里所有的蛋白质系统建成与周期性边界条件(PBC)在各个方向(x,y,z)。他们然后使用TIP4P水溶剂化模型(约根森et al ., 1983),氯- - - - - -或Na+离子被用来中和模拟盒子的总电荷。生理条件的模仿是由离子强化,外加150毫米氯化钠。蛋白质表面的距离周期性盒子的边缘被设定为1.5 nm,和1 fs步骤应用于计算运动方程使用超越积分器(霍克尼et al ., 1974)。温度对蛋白质和water-ions模拟使用修改后的Berendsen恒温器设定在309.65 K (V-rescale算法)的耦合常数0.1 ps (Berendsen et al ., 1984)。压力保持在1条使用Parrinello-Rahman恒压器压缩率为4.5×10−5酒吧−1和耦合常数2.0 ps (Bussi et al ., 2007)。粒子网格埃瓦尔德方法应用到远程静电相互作用与截止等于1.1 nm nonbonded交互,与1×10的宽容5贡献的真实空间的三维结构。Verlet邻居搜索截止方案应用neighbor-list更新频率的10个步骤(20 fs)。债券涉及氢原子是通过约束求解线性约束(距离)算法(赫斯,2008)。所有模拟的能量最小化的最陡下降算法最多100000步。我们两个步骤执行平衡过程;一步的动态(1 ns)在NVT isothermal-isochoric合奏,其次是2 ns的动力学在《不扩散核武器条约》(isothermal-isobaric)。最后模拟当时执行500年《不扩散核武器条约》合奏ns紧随其后的分析结构和它们的能量属性。
2.6.2。结构和能量三维蛋白质结构的分析
MD轨迹都纠正,和3 d结构断裂在模拟盒子。RMSD, RMSF波动的半径,H-bonds,残留的距离,并使用Gromacs solvent-accessible表面积分析工具,并使用XMGrace结果绘制软件。我们使用了UCSF嵌合体,VMD软件包,可视化的结构。分析了原子相互作用和2 d绘图使用LigPlot软件包(华莱士et al ., 1995)。表面静电势(ESP)计算使用apb(自适应Poisson-Boltzmann解算器)的软件,和PDB2PQR软件被用来分配费用和蛋白质原子半径(贝克et al ., 2001)。
2.6.3。结合自由能的计算
分子力学Poisson-Boltzmann表面积(毫米/ PBSA)残留个人自由能和能量贡献的计算分析氨基酸替换的影响在不同的结构使用MD轨迹的最后100 ns和g_mmpbsa包(Kumari et al ., 2014)。相互作用的能量计算使用以下方程:
在这个术语G1的自由能不同站点的蛋白质,然后呢G普罗特的自由能是整个三维结构。在这种背景下,每个词的自由能计算如下:
在哪里E毫米是标准的机械能(MM)由保税相互作用,静电相互作用和范德华相互作用。G溶剂是溶解的能量,包括极性和非极性的自由能的贡献。TS术语指的是熵的贡献并没有包含在这个计算由于计算成本(拉斯泰利et al ., 2010;Kumari et al ., 2014)。最后,使用温度309 K (K)作为默认的参数在所有我们的计算。
3所示。结果
3.1。基因分析
Genealogic调查使我们能够识别五个秘鲁的家人强烈的ADRD病史,包括老年痴呆症,阿尔茨海默氏症和精神分裂症在两代人(图1一个;补充材料表1)。来检测遗传风险因子与神经系统疾病的发展中观察到这个家庭,我们进行了WGS分析影响和健康的成员(n家庭= 14)。通过使用bgiseq - 500平台,我们获得的平均113895 .38点Mb的原料基地。消除劣质读取后,我们获得的平均106676 Mb干净的读取,确定共有3933470个snp。然后我们选择编码变异符合以下两个条件:首先,候选人变异存在至少一个“颠覆性”或错义变体,第二,变异出现在影响渊源者,但不是在家族成员的影响。结果,我们确定了三个编码变异隔离在两个影响一代又一代的个人(辅料表2)。这些变异被发现位于chr6:167728791 (UNC93A;在chr6:170047902 rs7739897), (WDR27;在chr6:170058374 rs61740334), (WDR27;rs3800544;图1 b,C)。两个不同的桑格PCR测序平台被用来验证这些单核苷酸多态性的存在(图1 d)。一些研究还发现snp基因位于6号染色体上的一个重要的连接神经系统疾病(科恩和勒雷,2005;Naj等。[15],2010);然而,UNC93A和WDR27变异尚未与ADRD有关。值得注意的是,目前没有一个已知的阿尔茨海默疾病有关的变异出现在秘鲁的家庭。
图1。家庭谱系和变异识别受影响的家庭成员。(一)秘鲁家族的血统。(B)UNC93A和WDR27基因的染色体定位。(C)蛋白质结构的突变的位置。(D)影响渊源者显示一个碱基对的electropherogram UNC93A基因变化(Val409Ile / c.1225G >)和WDR27基因(Thr542Ser / c.1624A > T;Arg467His / c.1400G >),与健康对照组相比。
进一步确认之间的关联UNC93A和WDR27变异和家族遗传神经系统疾病的风险,我们分析了他们的存在在不相关的健康的秘鲁人(n= 50)和不相关的神经障碍患者(可能的阿尔茨海默病,n= 8)。所示辅料表3UNC93A变体(V409I)在1/50的健康组织和WDR27变体(Thr542S和Arg467His)出现在健康集团的2/50。有趣的是,这三个变量没有在任何健康个体共存,缺席的志愿者被诊断出患有老年痴呆症可能没有ADRD家族的历史。这些发现表明,这三个同现的变异可能与神经障碍在一个秘鲁的家庭。
3.2。结构分析WDR27和UNC93A变体
UNC93A基因编码一种跨膜蛋白(457个氨基酸),11阿尔法螺旋,主要表达于大脑、肾脏和肝脏(转让人et al ., 2017)。WDR27基因编码一个脚手架蛋白与多个WD重复域和人体中广泛表达。我们使用在网上方法提供见解的分子和结构影响UNC93A (V409I)和WDR27 (Arg467His和T542S)变异与家族ADRD有关。因此,我们建立了人类UNC93A和WDR27蛋白质结构同源性建模和执行site-direct诱变产生的突变蛋白使用UCSF嵌合体软件(图2一个,B)。分子动力学模拟(MDS) 500 ns进行稳定的物理运动原子在两个蛋白质模拟生理条件。重要的是,我们观察到在MDS的开始(0-50 ns)野生型的残留V409 UNC93蛋白与细胞膜的脂质双分子层交互。经过500 ns的MDS, V409内化向protein-active跨膜进行地区后续与配体的相互作用或离子交换发生。这些运动的特点是高结构振动和暴露抗原决定基的UNC93A ectodomain (aa 200 - 300)对细胞膜表面的蛋白质(图2 c)。相比之下,突变I409块残留的内化和失去能力走向protein-active跨膜进行地区由于损失约50%的全球剩余振动(图2 d)。由于这种变化在氨基酸,UNC93A失去的离子交换和互动能力与潜在的配体或合作伙伴。关于WDR27蛋白质,His467和S542变异诱导这些残留的内化在铰链的一部分域蛋白质的预测功能和交互能力的损失与其他合作伙伴(图2 e)。我们也观察到,野生型和突变体蛋白非常稳定由于残余振动和抗原决定基接触模式(图2 f)。溶剂可及表面区域(SASA)分析表明,UNC93A (I409)蛋白质的表面积增加突变氨基酸及其环境(图2 g),而WDR27变异减少了莎莎(图2 h)。影响蛋白质的氨基酸替换决心利用分子力学Poisson-Boltzmann表面积(毫米/ PBSA)计算自由能和能源使用MD轨迹的最后150 ns的贡献。值得注意的是,I409增加蛋白质的亲和膜,指示内部化的能力降低,而WDR27变异减少蛋白质稳定His467和S542突变氨基酸。在一起,这些发现表明,UNC93A和WDR27变体有强烈影响功能和与环境交互的能力,从而可能影响脑内稳态。
图2。在网上分析UNC93A和WDR27氨基酸替换预测蛋白质功能的丧失。(A, B)显示UNC93A WDR27野生型和突变体蛋白质。(C, E)显示MM-PBSA计算残留在突变的主要精力充沛的互动网站。蓝色表明良好的能量和红色不利的能量。(D, F)显示一个圆环野生型和突变体的情节完整的蛋白质。每个残留的热图代表振动运动在规模酒吧在MD模拟值。外柱状图显示区域最有可能(> 50%)抗原表位。(G H)显示溶剂可达表面积(莎莎)平均值的野生型和突变残留物和他们的邻居。
3.3。泛函分析WDR27损失和UNC93A基因表达在体外
我们下一个调查共病的抑制UNC93A和WDR27基因表达影响大脑细胞的细胞内稳态线,包括神经元,星形胶质细胞,VSMCs周围的周。为了实现这一目标,我们同时沉默UNC93A和WDR27使用核的方法,进行了高通量基因RNA序列(图2补充材料)。差异表达分析表明,VSMCs最高数量的差异表达基因(度= 2231),其次是周(度= 2091),而星形胶质细胞(度= 226)和神经元(度= 191)显示适度的基因表达的变化与对照组相比图3一),这表明突变促进功能的丧失UNC93A和WDR27基因影响大脑的神经血管单元。通路分析VSMC和周皮细胞基因签名确认浓缩为多个已知的分子途径与神经系统疾病有关,如受损的自噬通路信号(李et al ., 2016),ubiquitin-mediated蛋白水解作用(Upadhya和对冲基金,2007年)、非生产性代谢信号(Van Der Velpen et al ., 2019)炎症,和necroptosis (Zhang et al ., 2021;图3 b),而显示神经元细胞衰老的基因签名丰富,cytokine-cytokine交互和细胞凋亡。星形胶质细胞显示适度necroptosis浓缩和蛋白酶体降解途径(图3 b)。与我们的研究结果相似,以前在活的有机体内研究报告称,自噬的激活和UNC93A水平之间的直接连接健康老鼠的大脑在饥饿,指示UNC93A潜在作用的代谢稳定性、能量吸收,营养运输在大脑中(转让人et al ., 2017)。有趣的是,一些神经系统疾病与自噬缺陷和相关代谢体内平衡,包括阿尔茨海默氏症、帕金森病和亨廷顿氏病(王et al ., 2016;Croce山本,2019;徐et al ., 2021)。我们还观察到多种基因以前与阿尔茨海默氏症有关,比如CLU (2010年6月et al .,)SQSTM1 (Cuyvers et al ., 2015)GPC6 (Kunkle et al ., 2021)和ABCA7 (De Roeck et al ., 2019),在大脑细胞特异表达缺乏UNC93A和WDR27 (图3 c)。有趣的是,最强的阿尔茨海默病的遗传风险因素,载脂蛋白e,也和神经元周围的周调制(图3 c)。
图3。UNC93A和WDR27影响脑细胞的全球转录组签名线在体外。(一)火山的情节在四个不同的大脑细胞类型特异表达基因。(B)显示了KEGG途径分析。(C)特异表达基因的热图之前与神经退行性疾病有关。
4所示。讨论
最近的研究表明种族差异在ADRD白人和少数民族之间的诊断(列侬et al ., 2022;Suran 2022)。多样化的证据表明,可能存在种族差异在ADRD与发展相关的风险因素(Mayeda et al ., 2017;布儒斯特et al ., 2019;巴恩斯,2022)。风险因素,如遗传、年龄、生活方式和风险的心血管疾病发病率可能是有用的了解,患病率,ADRD倾向的个体。尽管ADRD研究进展种族差异在发达国家,发展中国家的诊断ADRD(例如,亚洲、非洲和南美洲国家)为其贡献更值得认可的全球负担阿尔茨海默病(Chavez-Fumagalli et al ., 2021)。有限的资源来解决心理健康问题,缺乏足够的技术诊断ADRD,少数支持研究资助机构也在发展中国家的公共卫生系统所面临的主要挑战。事实上,只有不到10%的人患老年痴呆症在低收入和中等收入国家诊断(王子et al ., 2011)。值得注意的是,秘鲁人口有很强的美洲印第安人的祖先背景(大约80%),相对于其他拉丁美洲人口(诺里斯et al ., 2017,2020年),表示一个机会识别ancestry-specific遗传修饰符ADRD与发展。
在这里,我们报告一个遗传危险因素ADRD与美洲印第安人的祖先在一个秘鲁的家庭背景。我们确定了小说的结合三个致病性变异杂合的状态(UNC93A:rs7739897和WDR27:rs61740334;rs3800544),隔离在一个家庭两代人有强烈的ADRD病史。值得注意的是,这些变体的组合出现在成员与神经障碍,但在健康个体缺席。重要的是,虽然这三个单核苷酸多态性在欧洲美国和非裔美国人血统是相当普遍人口(加= 1.78 - -17.09),1这些变体的组合效果没有之前的研究。因此我们的研究结果显示,这些变体的组合体现了疾病是必要的。支持我们的假设,据报道,变异对健康没有影响,当发现单独导致严重疾病,当结合其他遗传变异(吉福德et al ., 2019)。
我们的在网上分析三维结构的突变UNC93A (V409I)和WDR27 (Arg467His和T542S)表明,蛋白质氨基酸序列的变化对构象结构产生巨大的影响,预测的损失函数的蛋白质。然而,UNC93A蛋白的确切生物学作用仍然是未知的。例如,一些研究已经确定的潜在作用UNC93A作为离子溶质载体和体内平衡(转让人et al ., 2020)。它的表达似乎增加代谢活动在大脑和肾脏等器官(转让人et al ., 2017)。在这种情况下,我们观察到氨基酸替换(I409) UNC93A蛋白质减少了离子交换和互动能力与潜在的配体或合作伙伴对UNC93A表明负面影响大脑的生物活性。我们的在网上突变WDR27蛋白质的分析表明,这两种氨基酸替换诱导蛋白质的铰链域的内化,影响其节段的灵活性和取缔其基质或配体的能力。同样,人们很少知道WDR27大脑的生物功能;然而,一个SNP基因间区域的相邻WDR27 (rs924043)与1型糖尿病有关(Bradfield et al ., 2011),它的重复出现在肥胖患者(德安杰洛et al ., 2018)。这些结果表明UNC93A和WRD27参与代谢综合征及相关疾病。
重要的是,大脑是复杂和新陈代谢最活跃的器官,是配备了一个复杂的网络等专门的细胞类型的神经元,星形胶质细胞、小胶质细胞,周,VSMCs。近年来,多元化的研究表明这些细胞的贡献阿尔茨海默病发病机理(Zenaro et al ., 2017;Aguilar-Pineda et al ., 2021)。调查的潜在影响的损失函数UNC93A WDR27,我们使用了基因沉默技术,同时减少的表达蛋白在四个大脑细胞类型模仿的临床表型与ADRD家族成员。我们KEGG通路富集分析表明,自噬,mitophagy,代谢途径是最影响UNC93A和WDR27抑制性条件。有趣的是,这些通路发挥重要作用在Aβ间隙,因此功能障碍可能会导致老年痴呆症的发展(曾庆红等人。,2022年)。减少自噬活动与增加细胞死亡在细胞内压力(加拉茨et al ., 2019),这些变异可能有负面影响在BBB的完整性。
我们的研究也有一些局限性。首先,缺乏imagological研究意味着我们不能关联受损的大脑区域的变异;然而,美国华人博物馆测试(补充材料表1)证实,与认知领域相关的大脑区域,主要是时间和额叶区域,受损。第二,我们找不到这些变体的组合验证的家庭。然而,这些组合变异可能只是出现在报道家庭。这可能是一个类似的情况,报道PSEN1 (E280A)突变,这只会影响哥伦比亚家族后裔的西班牙征服者(拉尔et al ., 2014),或者PSEN2基因的突变(N141I)只存在于有德国后裔的家庭移居到南方在俄罗斯伏尔加地区在1760年代(获利,et al ., 1997)。尽管有这些限制,本研究首次报道一个新的遗传风险位点ADRD与UNC93A的重视和WDR27基因在大脑生物学。
数据可用性声明
提出了原始的贡献研究公开Mendeley数据存储库。这些数据可以在这里找到:https://data.mendeley.com/datasets/wsz875f5hs/1doi:10.17632 / wsz875f5hs.1。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准拉西Institucional de Etica en Investigacion红色Asistencial Arequipa-ESSALUD。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
CLLC KLFA和GD-D-C构思工作。CLLC KLFA设计工作。CLLC KLFA进行实验。KLFA、MMO-M LDG-M、MAC-F BCC-Q, KJV-L收集样本。MMO-M BCC-Q收集医疗记录。傻瓜在硅片分析执行。MFP-C执行和分析神经系统测试。PLM神经测试分析。CLLC和KLFA分析和解释数据的研究。AP-M提供临床样本,设计的研究做出了巨大的贡献。 GD-D-C and CLLC supervised the study. CLLC and KLFA wrote the paper. All authors read and approved the final manuscript.
资金
这项研究由Consejo Nacional de Ciencia Tecnologia e Innovacion Tecnologica de秘鲁(格兰特没有024 - 2019 fondecyt - bm - inc.inv)。CLLC NIH (K01HL164687)支持下,MGH Physician-Scientist开发奖,露丝l . Kirschstein国家研究服务奖(5 t32hl007208-43),和Physician-Scientist开发奖(PSDA-MGH)。
确认
我们非常感激所有的志愿者参与了这项研究。此外,我们感谢Drs。克劳迪娅Caracela-Zeballos,杰西卡·l·Lewis-Paredes胡安·M Pacheco-Salazar Froilan Huaraya,丽塔Montesinos-Nieto, Badhin戈麦斯对这项研究的贡献。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2023.1104585/full补充材料
脚注
引用
Aguilar-Pineda, j . A。Vera-Lopez, k . J。Shrivastava, P。,Chavez-Fumagalli, m·A。Nieto-Montesinos, R。,Alvarez-Fernandez, K. L., et al. (2021). Vascular smooth muscle cell dysfunction contribute to neuroinflammation and tau hyperphosphorylation in Alzheimer disease.iScience24:102993。doi: 10.1016 / j.isci.2021.102993
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关键词:公正的基因发现、全基因组测序family-specific遗传因素,美洲印第安人的祖先背景,阿尔茨海默氏症
引用:阿尔瓦雷斯KLF Aguilar-Pineda JA, Ortiz-Manrique MM, Paredes-Calderon MF,公元前Cardenas-Quispe Vera-Lopez KJ, Goyzueta-Mamani LD, Chavez-Fumagalli MA Davila-Del-Carpio G, Peralta-Mestas, Musolino PL和漆布Cardenas CL(2023)共病的致病变种在6问与痴呆相关谱系障碍在一个秘鲁的家庭。前面。摩尔。>。16:1104585。doi: 10.3389 / fnmol.2023.1104585
编辑:
加碧潭,加州大学洛杉矶,美国版权©2023阿尔瓦雷斯、Aguilar-Pineda Ortiz-Manrique、Paredes-Calderon Cardenas-Quispe, Vera-Lopez, Goyzueta-Mamani, Chavez-Fumagalli, Davila-Del-Carpio, Peralta-Mestas Musolino、漆布Cardenas。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:基督教缺乏漆布Cardenas✉clinocardenas@mgh.harvard.edu