迷你评论文章

前面。摩尔。>。,21January 2022
秒。大脑疾病机制
卷14 - 2021 | https://doi.org/10.3389/fnmol.2021.744942

小分子核糖核酸在帕金森病中发挥作用通过调节小胶质细胞功能:从发病的介入治疗的潜力

李思路¹,

国荣Bi ²,

Shunchang汉²和

鲁伊·黄 ^{2 *}

¹风湿病学和免疫学、中国医科大学盛京医院,沈阳、中国
²神经学部门,中国医科大学盛京医院,沈阳、中国

帕金森病(PD)是一种临床常见的神经退行性疾病的中枢神经系统(CNS)以黑质多巴胺神经元的损失。小胶质细胞(MG),作为一个天生的免疫细胞在中枢神经系统中,参与多种中枢神经系统免疫和炎症反应。大量的研究表明,MG的overactivation PD至关重要的病理生理机制之一。小分子核糖核酸(microrna)被认为是基因表达的一个重要类监管机构和参与多种生理和病理机制,包括免疫和炎症。此外,microrna可以影响帕金森病的进展通过调节各种MG的表达基因与MG的偏振状态。在这里,我们总结一下最近的文章和描述MG病理分化的重要作用在PD的发展,多样化的机制负责microrna如何调节毫克,并为PD microrna的潜在的治疗前景。我们还提出,microrna的规定可能是一个新颖的防护方法对PD的发病机制。

介绍

帕金森病(PD)是一种最常见的神经退行性疾病的中枢神经系统(CNS)的发病率年满60岁以上人群中1 - 2% (玻璃et al ., 2010;布雷洛克,2017)。PD已经成为当今社会面临的严峻挑战之一(Ascherio博士和史瓦西,2016年)。PD的重要病理特征是黑质致密部多巴胺能神经元的损失(SNpc) (Samii et al ., 2004)。此外,α-突触核蛋白(α-syn)转换成低聚物和纤维的特征的一系列神经退行性疾病包括帕金森病(Galvagnion 2017)。然而,细胞和分子机制调节PD的发生和发展尚不清楚(Emamzadeh Surguchov, 2018)。有越来越多的证据,神经炎症反应是帕金森病的病理过程的一个重要因素Kirkley et al ., 2017)。后期分析和PD模型表明,活化的小胶质细胞(MG)和促炎因子水平上升是PD的重要病理特征(陈et al ., 2008;刘et al ., 2020)。毫克,常驻巨噬细胞在中枢神经系统和发挥重要作用的反应脑损伤(佐久间et al ., 2016)。事实上,MG的激活可以删除多余的神经毒素,消除死亡细胞,修复大脑损伤(楞次和尼尔森,2018年)。然而,应对毫克可以细胞毒性,产生和释放过量的神经毒性物质(包括自由基和促炎细胞因子),最终导致神经元损伤(Socodato et al ., 2020)。研究表明,MG在PD小鼠SNpc明显活跃,而分泌炎症因子(TNF-α和IL-1β)增加;这些因素可以攻击神经元和加速退化和死亡,因此这表明激活毫克是其中一个重要的链接导致PD的发病机制(巴特尔et al ., 2020)。激活MG缓慢释放促炎细胞因子,导致多巴胺能神经元的变性(Brudek 2019)。连续的激活MG和神经元的变性可能形成一个恶性循环,起着重要的作用在多巴胺能神经元的变性(Joers et al ., 2017)。因此,积累研究侧重于抑制MG激活延迟PD的进展。例如,PD小鼠模型的研究已经表明,纳洛酮具有神经保护作用通过抑制MG激活和减少炎症因子的释放(刘et al ., 2000,2002年;陆et al ., 2000)。然而,仍有许多障碍需要克服这些药物应用于临床实践。

小分子核糖核酸(microrna)是一种进化保守,内生,非编码和单链小rna。它们绑定到3′UTR目标基因的mRNA调解信使rna的降解或翻译抑制。microrna发挥强大的作用,基因表达在转录后水平的调控,主要是通过抑制靶蛋白的翻译或退化(李et al ., 2013)。microrna是现在公认的关键参与者在细胞的过程中发展和发挥作用的一系列生理过程,包括细胞生长、增殖、分化、衰老和凋亡(Saliminejad et al ., 2019)。此外,大量的研究已经证明,microrna的表达和功能的改变可以导致免疫系统的功能障碍和规范对自身免疫性疾病的易感性(金et al ., 2018;Salvi et al ., 2019)。研究表明,microrna表现出独特的表达谱在先天和适应性免疫系统的细胞,并能调节细胞发育和功能(梅塔和巴尔的摩,2016年)。此外,异常microrna的表达和功能可以导致免疫系统失调,从而导致癌症和自身免疫性疾病(Latini et al ., 2017)。到目前为止,已发现的免疫细胞表达超过100种不同的microrna分子可以参与控制的发展和功能的分子途径先天和适应性免疫反应(奥康奈尔et al ., 2010)。在先天免疫反应,microrna如miR-9 (Akerblom et al ., 2013),miR-21 (香港et al ., 2014),miR-29b (Thounaojam et al ., 2014)和miR-34a (Alexandrov et al ., 2013),对MG起到重要的监管作用。此外,与生物活性小分子,microrna可以自由穿过血脑屏障(BBB)。因此,可以推测,在中央周边炎症网络,microrna可能形成潜在的材料基地之一的建设二级网络,从而创建中央之间的通信的一个关键途径炎症状态和周围炎症状态(Paschon et al ., 2016)。

在这次审查中,我们总结了监管机制背后的角色MG在帕金森病的进展和研究有关使用microrna的潜在调节毫克,因此治疗PD。我们相信,microrna的规定可能代表一种新的方式来防止PD的发病机制。

帕金森病的小胶质反应

小胶质细胞是神经胶质细胞的一个重要组成部分,占大约15%的神经胶质细胞(劳埃德和米隆,2019)。在正常状态下,MG处于静息状态,主要分布在中枢神经系统。1毫克的生存取决于集落刺激因子受体(CSF1R)信号通路和作为先天免疫细胞在大脑中可以监视周围的微环境的变化和病原体(歌et al ., 2018;斯蒂芬森et al ., 2018)。MG起到吞噬作用,可以消除死亡神经元在中枢神经系统和病原体(Chilakala et al ., 2020)。此外,MG也可以参与神经重塑席卷轴突和髓鞘片段(Cobourne-Duval et al ., 2018)。在压力下,活性MG的toll样受体(TLR)绑定到清道夫受体复杂识别病原体和清除坏死组织,促炎因子和神经毒性因子(简达et al ., 2018)。研究也表明,激活毫克可以发挥神经保护作用,虽然这取决于刺激的程度。激活毫克可分为经典炎症类型(M1型)和免疫抑制类型(M2型)(Zhang et al ., 2018)。M1类型会导致破坏性的促炎症和趋化因子的释放,加重炎症的发病,引起大脑损伤。M2类型可以激活白细胞介素- 10”(il - 10)和绑定到片段结晶(Fc)受体形成免疫复合物,监控细胞凋亡(杜et al ., 2018;李和Suk, 2018年)。

动物实验和临床研究表明显著水平的MG激活在帕金森病的进展,并且激活MG期间形态学扩大和功能强大的吞噬作用和分泌炎性因子(Phani et al ., 2012)。的差异表达主要组织相容性复合体II (MHC II)和MG在PD于1988年首次确认激活(麦基et al ., 1988)。进一步研究表明,消除MHC II PD小鼠可以减少中枢神经系统淋巴细胞浸润,抑制神经炎症,产生神经保护作用(威廉姆斯et al ., 2018)。

帕金森病的病理特征与α-syn积累,路易小体的形成,和多巴胺能神经元的损失(渡边et al ., 2020)。凝聚α-syn可以直接与MG通过TLR2和内化和集中在这些细胞(金正日et al ., 2013)。TLR2-mediated核因子κB (NF-κB)促进炎性细胞因子的释放通过调节巨噬细胞炎性蛋白(MIP)和单核细胞趋化蛋白(MCP) (任et al ., 2018)。NF-κB信号通路参与了MG的激活。IL-1βNF-κB能促进TNF-α的释放,和2型干扰素(IFN2)和诱导一氧化氮合酶的合成(间接宾语),从而提高MG的吞噬作用和迁移,导致增加病理α-syn MG和激活。这加速了多巴胺能神经元的损失和加剧PD的发生和发展(黄c . et al ., 2018;黄y y . et al ., 2018)。炎症介质也能增加纤维母细胞生长因子的表达20 (FGF20),哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)和早期生长反应因子1 (Egr-1)诱导神经炎症和加速多巴胺神经元的死亡激活TLR4-mediated转录因子NF-κB信号通路(Yu et al ., 2018)。此外,α-syn可以通过MHC II促进MG的激活,从而发挥作用的免疫反应和加速发展PD (危害et al ., 2013)。

小胶质细胞也可以招募activation-induced神经炎症外周单核细胞进入中枢神经系统,分化成的MG趋化因子轴主题趋化因子受体2 (CCR2) /主题趋化因子配体2 (CCl2) (Matsushima et al ., 1994)。在病理状态下,对MG monocyte-derived巨噬细胞的影响仍然是有争议的。一些研究人员相信monocyte-derived巨噬细胞可以增强炎症和加剧疾病进展(贾米德et al ., 2011)。其他研究人员表明单核巨噬细胞发挥抗炎作用和促进组织修复(Wattananit et al ., 2016)。单核细胞的精确贡献PD也仍然是有争议的。在急性PD模型,淘汰赛CCR2可以抑制单核细胞早期进入中枢神经系统,而淘汰赛C-X3-C主题趋化因子受体1 (CX3CR1)在MG或超表达CCl2星形胶质细胞MG诱发更多单核细胞进入中枢神经系统多巴胺能神经元的损伤更为严重。危害et al . (2018)建议α-syn-induced PD模型,CCR2基因敲除可以抑制单核细胞的渗透进入中枢神经系统,抑制MG激活,从而发挥神经保护作用。

关于炎症介质的发病机理,TNF-α可以直接损害中枢神经系统的过度诱导免疫反应(Liddelow et al ., 2017),间接引起的合成伊诺和环氧酶2 (cox - 2);这后一个因素可以增加生产没有和前列腺素E2 (PGE2),从而增强炎症反应。TNF-αIL-1β可以引起BBB障碍,诱发粘附分子和其他炎症因子的合成,并加重中枢神经系统的炎症反应。此外,TNF-α和IL-1β也可以引起另一个的合成,增强炎性因子的毒性作用,并促进细胞凋亡的神经元(赵et al ., 2007;Hernandez-Romero et al ., 2012)。

Nucleotide-binding寡聚化域受体蛋白3 (NLRP3)是一种炎症性复杂,存在于MG (王et al ., 2019)。它会导致的持续激活MG的持久的刺激,并导致促炎细胞因子(IL-1β和IL18)生产(拉梅什et al ., 2013)。激活MG和NLRP3-rich inflammasomes已经显示出显著增加的中脑黑质PD患者(亚当斯et al ., 2019)。此外,聚合α-syn可以捕捉到毫克作为内源性刺激信号,从而激活NLRP3 inflammasomes和诱导细胞pyroptosis (Alvarez-Erviti et al ., 2011)。帕金森病的病理发展包括NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β分泌和成熟,和激活NLRP3 inflammasome及其下游分子凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片(ASC)。使用PD小鼠模型与神经毒素1-methyl-4-phenyl-1治疗,2,3,6-tetrahydropyridin注射(MPTP药物),研究人员发现,淘汰赛的NLRP3抑制帕金森病的进展与野生型小鼠相比西方et al ., 2019)。注射的MPTP药物小鼠模型,激活NLRP3 inflammasome表明毫克可以发挥关键作用在多巴胺能神经元的损失和运动机能的损伤;il - 1受体阻断剂的应用显著降低帕金森病的运动症状的小鼠模型(李et al ., 2019)。此外,NLRP3 inflammasome已被证明是在PD患者的黑质明显激活;的组件NLRP3 inflammasome毫克也上调,包括NLRP3, ASC和效应分子Caspase-1 (Haque et al ., 2020)。因此,激活NLRP3 inflammasome促进PD的发生和发展。介入途径涉及NLRP3 inflammasome及其相关分子可能成为治疗PD的新方法。

总之,在PD神经元受损或死亡,或注射toxin-induced模型如MPTP药物,导致释放impair-associated分子模式(国际)和α-syn通过模式识别受体激活毫克(PRRs)。因此,MG的休息状态可以被激活,导致最终释放促炎细胞因子,包括IL-1β、il - 6、TNF -α,和其他炎症介质如ASC, IFN2,进气阀打开,Caspase-1。此外,增加水平的促炎细胞因子激活其他休息毫克,导致神经炎症或神经退化受损区域(图1)。考虑到重要的神经炎症之间的联系和MG PD病理机制,针对MG激活引起的神经炎症已成为一个潜在的新目标治疗PD (Awogbindin et al ., 2020)。一方面,减少神经炎症和神经障碍可以通过针对MG的激活如下:(1)通过定位通常触发MG激活,如TLR2、TLR4和TLR9识别(李et al ., 2012;周p . et al ., 2016;Maatouk et al ., 2018);(2)通过瞄准MG的关键信号通路激活,如NF-κB信号通路(辛格et al ., 2020);和(3)针对炎性因子如TNF-α(Barcia et al ., 2012)。此外,神经炎症可以抑制增强M2 MG的极化状态;这可以通过(1)增加抗炎因子的表达在中枢神经系统,例如,腺相关病毒的注射2过表达il - 10在PD小鼠的大脑抑制神经炎症,产生神经保护作用(约翰斯顿et al ., 2008;Joniec-Maciejak et al ., 2014);和(2)从M1, M2抑制偏振状态转换;例如,维生素D促进了MG对M2的过渡类型,因此发挥神经保护作用(张x et al ., 2019)。这些研究MG-targeted治疗导致PD症状的改善,至少在某种程度上。然而,一种精确的治疗尚未阐明的异质性毫克。因此,技术和方法,目标函数专用MG仍需要如果我们治疗PD在一个特定的方式。

图1

图1所示。毫克的作用发生在PD的存在。在PD神经元受损或死亡,或注射toxin-induced模型如MPTP药物,导致释放impair-associated分子模式(国际)和α-synuclein激活小胶质细胞通过模式识别受体(PRRs)。因此,MG的休息状态可以被激活,从而导致最终释放促炎细胞因子,包括IL-1β、il - 6、TNF -α,和其他炎症介质如ASC, IFN2,进气阀打开,Caspase-1。此外,增加水平的促炎细胞因子激活其他休息毫克,导致神经炎症或神经退化的受损区域。6-tetrahydropyridine MPTP 1-methyl-4-phenyl-1 2、3;IL-1βinterleukin-1β;il - 6,白细胞介素- 6;IFN2 2型干扰素;伊诺,诱导号;肿瘤坏死factor-αTNF-α; ASC, apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD.

微

小分子核糖核酸(microrna)是一种内源性,非编码,小rna中20 - 25个碱基对长度和没有一个开放阅读框(ORF) (Tafrihi Hasheminasab, 2019)。成熟的microrna是来源于长前兆,折叠成帽子发夹结构和处理的酶或Dicer-like核酸内切酶。microrna的主要功能是抑制目标mRNA的表达或降低mRNA的绑定到特定的网站目标信使rna,以调节内源基因的表达在转录后水平(Deshpande et al ., 2018)。到目前为止,有两种主要的监管机制描述:如果mRNA和microrna的互补性强,microrna的信使rna介导的乳沟,然而,如果只是部分补充microrna的信使rna,然后microrna的抑制信使核糖核酸的翻译。大多数植物microrna和目标mRNA ORF的高度匹配,主要是由切割,从而导致目标信使rna的降解。在动物身上,microrna的不完全互补的目标mRNA和主要抑制翻译。降低mRNA水平,而是microrna的表达水平降低相应的蛋白质(Henshall et al ., 2016)。

有趣的是,microrna还可以调节MG的激活和极化过程,影响多种神经系统疾病的进展。mir - 155是最研究和定义的microrna的促炎效应。在老鼠模型中由红色alginine, mir - 155的超表达是提高M1-type毫克的活动,抑制脑源性神经营养因子的生成,并加重脑损伤后癫痫(傅et al ., 2019)。然而,在mir - 155基因敲除小鼠,MHC II的表达水平和伊诺显著降低,而M1型极化也抑制(Thome et al ., 2016)。mir - 181是一个家庭的microrna在大脑中高度表达,包括四种类型的mir - 181 (a / b / c / d)。急性缺血性中风的研究模型表明,mir - 181 - a和mir - 181 - c可以调控COX-1水平,协助M1-type毫克极化,促进炎症反应和神经细胞凋亡(马et al ., 2016)。mir - 301 b可以抑制的表达NTPX2基因,激活NF-κB通路,促进M1的极化类型MG和增加释放TNF-α(Saika et al ., 2017)。mir - 125 b可以抑制泛素酶表达A20编辑,激活NF-κB通路,诱导M1极化肌萎缩性脊髓侧索硬化症的MG模型,并促进神经细胞凋亡(Parisi et al ., 2016)。因为M2-type毫克可以抑制炎症反应,促进神经损伤的修复,microrna能引起M2-type极化的方法近年来已经成为一个主要的研究重点。mir - 124最初认为是brain-specific microrna的,可以调节神经元的生长和分化,也可以调节MG极化并参与炎症反应(Veremeyko et al ., 2019)。pilocarpine-induced癫痫大鼠模型,mir - 124可以抑制营地response-element-binding蛋白(分子),使该细胞的il - 10的分泌,促进,M1型MG M2型的转换(王et al ., 2016)。在脊髓损伤,mir - 124也可以调控Arg-1 TGF-β,抑制伊诺的表达并通过C / EBP-αTNF-α通路,促进M2-type极化,产生神经保护作用(Yu et al ., 2017)。mir - 145 - 5 - p也可以促进M2-type极化通过抑制释放TNF-α(谢et al ., 2017)。尽管microrna的具体机制促进M2极化尚未完全了解,M2-type毫克的抗炎和神经保护效应表明,microrna是许多神经系统疾病的潜在治疗。

microrna在帕金森病和小胶质反应

研究也关注能力的microrna在PD调节小胶质反应,包括它们的致病作用和治疗值(表1)。mir - 124据报道是一个常见的brain-specific microrna的;姚明et al。(2019)表明,mir - 124显著抑制在一个MPTP-induced PD小鼠模型,也可以抑制神经炎症在帕金森病的发展。在他们的研究探索机制mir - 124如何抑制神经炎症,作者发现MPTP-induced PD小鼠模型,在LPS-treated老鼠MG线BV2细胞,表达sequestosome1 (p62)和磷酸p38增殖蛋白激酶(p-p38)显著增加。因此mir - 124抑制MG针对p62和p38 PD炎症。淘汰赛中p62 BV2细胞已被证明,以防止细胞凋亡和死亡在人类神经母细胞瘤细胞系,SH-SY5Y, MG后激活。此外,外生交付mir - 124的表达可以抑制p62 p-p38和减弱的激活SNpc MG的MPTP-treated老鼠,因此表明mir - 124可以抑制神经炎症的发展针对p62 PD, p38 (姚明et al ., 2019)。此外,mir - 124的外生交付可以抑制增殖作用的表达蛋白激酶3 (MEKK3)和p-p65 SNpc老鼠注射治疗MPTP药物,和减弱MG的激活,从而表明mir - 124可能是一个潜在的治疗目标为PD调节炎症反应(姚明et al ., 2018)。mir - 195也可能的一个关键因素,抑制或刺激炎症在帕金森病的发展。mir - 195被发现的表达减少LPS-stimulated BV2细胞,而mir - 195的超表达抑制促炎细胞因子的释放,包括伊诺,TNF-α,il - 6,但诱导抗炎细胞因子的释放,包括il - 4和il - 10。Rho-associated激酶1 (ROCK1)被认为是消极受mir - 195;减少ROCK1表达式也会导致同样的效果的过度mir - 195对于调节MG的状态。mir - 195 / ROCK1交互也发挥核心作用在诱导MG激活(任et al ., 2019)。信号传感器和催化剂的transcription-3 (STAT3)以前是SNpc同步激活,而miR-let-7a目标STAT3的表达miR-let-7a在PD鼠标表达下调。miR-let-7a的过度表达可以抑制激活BV-2 MG和α-syn引起的炎性因子的生产;影响被恢复了STAT3蛋白(张j . et al ., 2019)。因此,针对STAT3 miR-let-7a抑制毫克——介导炎症。注入miR-let-7a模仿鼠标纹状体之前显示抑制MG的激活和减少促炎细胞因子的产生,从而减轻运动障碍在PD小鼠被α-syn诱导。负调节的神经炎症引起的MG, miR-let-7a可能发挥作用在减少帕金森病的症状(张j . et al ., 2019)。mir - 150已经被报道参与帕金森病的神经炎症发病机制。一种蛋白激酶信号通路是众所周知的,在许多病理生理过程中发挥着关键作用,包括帕金森病的进展(Jha et al ., 2015)。李et al。(2020)表明,mir - 150的表达PD患者的表达下调,mir - 150的超表达LPS-treated BV2细胞可能导致抑制释放TNF-αIL-1β,il - 6。此外,AKT3被证实是一个直接目标BV2 mir - 150的细胞;mir - 150的超表达可能产生有益的影响在PD针对AKT3(通过抑制神经炎症李et al ., 2020)。mir - 330的表达显示是增加一个LPS-induced毫克的慢性神经炎症模型和PD动物模型。mir - 330的超表达促进SHIP1的表达和__arg1、抑制NF-κB易位和伊诺表达式,并镇压M1极化。mir - 330可能负调控NF-κB通过的活动通过MG SHIP1目标蛋白质和不断抑制MG LPS引起的极化在活的有机体内和在体外;这可能是一个有前途的治疗帕金森病的神经保护策略(冯et al ., 2021)。miR155-5p SHIP1也是一个下游目标分子;这是一个最重要的microrna并支持一个健壮的炎症反应。减少的表达miR155-5p导致upregulation SHIP1 NF-κB的镇压活动,从而导致炎症和MG激活的抑制(冯et al ., 2019)。

表1

表1。microrna调节小胶质功能参与帕金森病。

使用注射引起的PD MPTP药物的小鼠模型,他et al。(2017)表明,mir - 7116 - 5 - p在MG-activated炎症中起着关键作用。mir - 7116 - 5 - p TNF-α表达下调和发现目标。此外,mir - 7116 - 5 - p的增强表达可以抑制生产TNF-αMG的激活和防止多巴胺能神经元的损失(他et al ., 2017年)。

它建立了miR-7表达减少PD患者;miR-7目标α-syn多巴胺(DA)神经元和与帕金森病的病理生理学(Junn et al ., 2009)周y . et al。(2016)发现NLRP3 miR-7也是一个目标基因。转染的miR-7显示抑制激活NLRP3 inflammasomes毫克,而治疗anti-miR-7加剧inflammasomes的激活在体外。miR-7模仿的立体定向注射的纹状体MPTP-induced PD减毒多巴胺能神经元的变性的小鼠模型和改进的MG的激活。miR-7有直接关系,NLRP3 inflammasome-mediated神经炎症在PD的发病机制(周y . et al ., 2016)。获得更好的理解监管miR-7之间的关系和NLRP3 inflammasome可能为帕金森病的治疗提供一条新途径。mir - 190也被证明是表达下调LPS-induced BV2细胞;mir - 190的超表达可以抑制炎性因子的释放,包括TNF-αTGF-β1,进气阀打开,il - 6。有一个消极监管mir - 190和NLRP3之间的关系。在一个MPTP-induced PD小鼠模型,mir - 190被证明负调控的表达和激活NLRP3减少神经元损伤和抑制炎症(太阳et al ., 2019)。miR-29c展品消炎作用在动物和PD的神经元模型。miR-29c被发现减少LPS-induced BV-2细胞;miR-29c会抑制促炎细胞因子的过度释放,NF-κB和TXNIP / NLRP3 inflammasome激活。miR-29c NFAT5监管是一个潜在的目标;miR-29c调节NLRP3 inflammasomes通过瞄准NFAT5和损害MG的炎症反应;因此miR-29c可能代表一个有前途的目标治疗PD (王et al ., 2020)。miR-30e以前衰减显著的SNpc MPTP-induced PD小鼠(李et al ., 2018)。的交付miR-30e agomir抑制α-syn蛋白质表达和减毒炎性细胞因子的增加,包括cox - 2、TNF-α和进气阀打开。此外,miR-30e还直接针对NLRP3,从而抑制NLRP3 mRNA和蛋白的表达,从而抑制激活NLRP3 inflammasome和多巴胺神经元的损失(李et al ., 2018)。

前景和结论

新兴证据显示microrna的转录后调控中发挥着重要作用的调节基因表达(Majdi et al ., 2016;李et al ., 2017)。几个已经提出microrna调节α-SYN mRNA直接绑定其3′UTR和负调节它的翻译(Junn et al ., 2009),在体外SH-SY5Y帕金森病细胞模型,miR-34b和miR-34c绑定α-syn 3′UTR减少其表达式(Kabaria et al ., 2015)。PRKN和PARK7蛋白质的基因,编码,分别帕金和DJ-1都参与常染色体隐性PD的发病机制(Cookson 2012)。miR-34b和miR-34c被发现在PD患者和表达下调可能专门规范PRKN和PARK7,并显著降低了帕金和DJ-1蛋白质的浓度(Minones-Moyano et al ., 2011)。功能的突变PARK8体内基因LRRK2基因会导致熟悉或零星的PD,是一个异常庞大的人类蛋白质编码PARK8基因(Paisan-Ruiz et al ., 2004)。Upregulation mir - 184 *和体内基因LRRK2 let-7可以减弱突变体的神经毒性影响,体内基因LRRK2建议可能与PD的发病机制通过microrna的通路调制,因此,强调新的可能的治疗策略PD (耶尔克et al ., 2010)。

正如前面介绍的,存在是一种PD的主要标志。MG激活显然参与了帕金森病的发展;microrna可能影响MG的功能通过多种机制,并成为治疗PD的新目标。然而,仍然有许多问题需要解决:(1)我们需要识别的方法来确保microrna能准确地调节下游mRNA避免脱靶效应;(2)我们需要理解microrna能运输到BBB没有被溶酶体降解;和(3)每个microrna的往往是能够调节多个mrna;因此,我们需要能够避免不良反应,如果我们被调节MG治疗PD的回应。因此,未来的研究应该关注机制用于运载microrna以便microrna能发挥更大的作用在帕金森病的预防和治疗。

作者的贡献

SL和GB获得信息并写了初稿。SH回顾和修订后的手稿。RH修订手稿并提供整体监管的细节。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

亚当斯,B。,Nunes, J. M., Page, M. J., Roberts, T., Carr, J., Nell, T. A., et al. (2019). Parkinson’s disease: a systemic inflammatory disease accompanied by bacterial inflammagens.前面。衰老>。11:210。doi: 10.3389 / fnagi.2019.00210