迷你评论文章

前面。>。,15 February 2023
秒。神经发育
体积17 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1093099

洞察的作用胞内钙信号在神经发育障碍的神经生物学

本杰明Klocke,

凯莉克朗,

杰森撕裂,

卡特摩尔,

海登奥特和

Pothitos m . Pitychoutis ^*

代顿大学生物学系,哦,代顿市的美国

钙(Ca^{2 +})包含一个关键离子第二信使在中枢神经系统的控制下广泛的监管机制,包括organellar Ca^{2 +}商店、膜通道和泵和胞内Ca^{2 +}结合蛋白质。毫不奇怪,在Ca干扰^{2 +}体内平衡与神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森疾病。然而,在Ca畸变^{2 +}体内平衡也被牵连到神经精神疾病与一个强大的神经发育组件包括自闭症谱系障碍(ASD)儿童注意力缺陷多动症(ADHD)和精神分裂症(SCZ)。在质膜钙^{2 +}渠道和突触钙^{2 +}绑定蛋白都进行了广泛的研究,越来越多的证据表明细胞内钙的重要角色^{2 +}商店,如内质网(ER),异常的神经发育。在当前的背景下,本文着重讨论最近的发现暗示关键细胞内Ca^{2 +}处理监管机构如sarco-ER Ca^{2 +}atp酶2 (SERCA2),阿诺定受体(RyRs)、三磷酸肌醇受体(IP₃Rs)和小清蛋白(PVALB),在自闭症的出现,SCZ和多动症。

1。介绍

神经发育障碍(例如,自闭症谱系障碍;自闭症,注意力缺陷多动障碍;ADHD)和精神分裂症(SCZ)、神经精神障碍,一个强大的神经发育组件(伯恩鲍姆和温伯格,2017;塞德曼和米尔斯基,2017年;Rund 2018),包括使人衰弱的疾病,是高度可变的症状和病因(麦格拉思et al ., 2008;克里斯腾森et al ., 2016;汉森et al ., 2018;Sayal et al ., 2018)。这些疾病出现由于遗传风险因子之间复杂的相互作用和早期生活环境压力,包括产前并发症、营养不良、荷尔蒙失调,和暴露于环境毒素(如神经毒性金属)(惠特玛和加纳,2010;主et al ., 2018;李et al ., 2019;Ijomone et al ., 2020)。最近的研究努力试图识别常见的破坏可能导致神经发育异常的分子机制。其中一个候选人已获得利益的破坏细胞内钙(Ca^{2 +}体内平衡。

细胞内钙^{2 +}浓度对策划许多细胞过程至关重要,包括信号转导和基因表达(Bootman et al ., 2001;Naranjo Mellstrom, 2012;Bononi et al ., 2013;Brini et al ., 2014;Britzolaki et al ., 2018)。因此,Ca^{2 +}处理不当的病理生理学与神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森疾病)(Pchitskaya et al ., 2018),而最近的证据表明,细胞内的畸变^{2 +}信号也可能构成神经发育异常(Pourtavakoli Ghafouri-Fard, 2022)。主要的神经^{2 +}处理球员,质膜电压门控钙^{2 +}渠道(例如,Cacna1)是广受好评的关于他们的角色在神经发育(Breitenkamp et al ., 2015;库比蒂诺et al ., 2016;Pourtavakoli Ghafouri-Fard, 2022)。读者被称为最近出色的评论讨论重要的质膜Ca的含义^{2 +}球员(例如,CACNA1)和Ca^{2 +}绑定蛋白参与突触释放(如Synaptotagmin)在脑部疾病的病理生理学(Breitenkamp et al ., 2015;库比蒂诺et al ., 2016;Pourtavakoli Ghafouri-Fard, 2022)。有趣的是,内质网(ER) Ca的障碍^{2 +}监管机构如sarco-ER Ca^{2 +}atp酶2 (SERCA2)扣押胞质Ca^{2 +}呃,Ca^{2 +}三磷酸肌醇受体(IP释放通道₃Rs)和阿诺定受体(RyRs)最近获得兴趣脑部疾病的病理生理学(Britzolaki et al ., 2018,2020年)。在当前的背景下,本文着重讨论最近的发现暗示异常ER-dependent Ca^{2 +}内稳态收敛的病理生理机制在大脑中与一个强大的神经发育障碍的组件。

2。自闭症谱系障碍(ASD)

2.1。阿诺定受体(RyRs)和脆性X信使核糖核蛋白1 (FMR1)

孤独症谱系障碍是一种神经发育障碍包括一系列广泛的行为症状包括受损的社交能力和沟通技巧,重复性行为和智力障碍(克里斯腾森et al ., 2016;主et al ., 2018)。虽然没有单一的遗传因素是负责ASD, RyRs已确定ASD病理学作为一个潜在的原因。RyRs homotetrameric Ca是^{2 +}释放通道在神经细胞ER表达膜;打开后,RyRs允许Ca的通量^{2 +}离子从ER商店到胞质(图1;阿布·奥马尔et al ., 2018)。值得注意的是,临床研究表明,突变基因编码的不同RyRs亚型可能导致自闭症谱系障碍的病理生理学。拷贝数变异的研究揭示了一个可能的致病1 q43重复,它包含了RYR2基因,从而确定RYR2作为一个潜在的ASD风险基因(Soueid et al ., 2016;凯尔et al ., 2019)。尽管这一事实Ryr3已被证明为突触可塑性和认知灵活性在老鼠(Balschun et al ., 1999),早期临床研究没有报告之间的关联RYR3和自闭症在日本病人组(枥木et al ., 2008)。然而,最近的一个目标排序和综合分析研究3195年中国神经发育障碍患者暴露RYR3六个新的候选基因之一优先为自闭症谱系障碍(王t . et al ., 2021)。

图1

图1所示。此处讨论的总结蛋白质及其主要作用在调节细胞内Ca^{2 +}体内平衡。蛋白质调停ER Ca^{2 +}流出包括阿诺定受体(RyRs)和三磷酸肌醇受体(IP₃Rs),而胞质Ca^{2 +}是由sarco-endoplasmic网Ca处理^{2 +}atp酶2 (SERCA2)负面受neuronatin (Nnat)。小清蛋白(Pvalb)调节胞质Ca^{2 +}缓冲通过直接绑定Ca^{2 +}离子。多氯联苯(PCBs)目标对Ca RyRs施加自己的影响^{2 +}体内平衡。知识产权₃Rs与线粒体压敏电阻器阴离子通道(VDAC) mitochondrial-associated膜(播出),在精神分裂症和监管在一定程度上扰乱了1蛋白质(那)。

临床前研究提供了有趣的机械的见解如何RyR功能障碍可能影响细胞内Ca^{2 +}体内平衡和ASD-relevant表型和表型在动物模型。有趣的是,突变RYR1和脆性X信使核糖核蛋白1 (FMR1)基因都与Ca受损有关^{2 +}信号。具体来说,临床前证据表明人类T4826I-RYR1功能变异和人类CGG-repeat扩张FMR1基因(即,FMR1前突变),都与细胞内钙升高有关^{2 +}信号;事实上,T4826I-RYR1功能突变已被证明导致细胞内钙增加^{2 +}在肌肉细胞浓度(红领巾et al ., 2012),而小鼠大脑皮质星形胶质细胞的FMR1前突变增强异步显示Ca^{2 +}振荡(陈et al ., 2010;曹et al ., 2013;罗宾et al ., 2017)。值得注意的是,这^{2 +}信号是至关重要的,以确保适当的树突形态和突触连接。凯尔et al。(2019)评估ASD-relevant行为和神经生物学的相关(即。,dendritic morphology and social behavior) in adolescent mice with the humanized T4826I-RYR1功能变异的FMR1前突变,以及在双突变体(DM)小鼠(凯尔et al ., 2019)。有趣的是,社会赤字T4826I男性和DM雌性老鼠都伴随着异常树突形态(凯尔et al ., 2019)。根据作者,树突形态的观察到的变化可以归因于这些老鼠改变细胞内Ca^{2 +}动力,即使需要额外的研究来产生更多的结论性的结果(凯尔et al ., 2019)。

Sethi et al。(2021)理解之间的交互进行了随访研究Ryr1和Fmr1和多氯联苯(pcb)暴露在ASD-like行为(Sethi et al ., 2021)。多氯联苯构成环境污染与建立神经发育的影响,发挥他们的神经毒性效应通过绑定RyRs (Pessah et al ., 2010)。在这个研究中,大坝被口头管理分别从PCB混合物在交配之前,直到小狗断奶(P21)。超声波在所有三个突变小狗叫声在P7减少基因型在雄性和雌性T4826I和DM幼崽表现出自发的梳理行为(高Sethi et al ., 2021)。此外,同一组的研究发现,多氯联苯促进培养的海马神经元的突触发生,就是明证增加树突棘和微型兴奋性突触后电流(Lesiak et al ., 2014)。重要的是,这些影响被发现是RyR-dependent RyR抑制剂FLA365或治疗RyR siRNA救了这些影响。综上所述,这些临床前研究表明,突变Ryr1和Fmr1,两个基因参与神经元Ca^{2 +}处理,发挥ASD-like行为和neuroarchitecture后果在老鼠身上。总的来说,这些研究表明,遗传和环境扰动的神经元^{2 +}体内平衡可能导致异常的突触发生,树突分枝,最终ASD-like行为。

2.2。小清蛋白(PVALB)

小清蛋白(PVALB)是一个Ca^{2 +}缓冲蛋白主要表达γ-aminobutyric酸(GABA)正面中间神经元的大脑表现出快速burst-firing活动和严重依赖于细胞内^{2 +}处理(Ruden et al ., 2021)。虽然障碍PVALB⁺神经元是著名的为异常的神经发育过程和ASD, PVALB的作用在维持细胞内钙的完整性^{2 +}信号通路及其潜在贡献ASD(得到的关注更少Ruden et al ., 2021)。有趣的是,Pvalb^{- / -}老鼠被展览ASD-like行为表型(Wohr et al ., 2015)。最近,Janickova et al。(2020)探索PVALB的作用在调节神经元形态和树突分枝利用Pvalb^{- / -}鼠标的应变EGFP表达的控制下Pvalb驱动程序允许PVALB的可视化⁺神经元即使没有功能Pvalb表达式(Janickova Schwaller, 2020;Janickova et al ., 2020)。有趣的是,PVALB损失函数导致增加细胞soma和线粒体大小主要富含PVALB地区⁺神经元,如丘脑网状核(的环境),分子层中间神经元(多层互连)小脑,前额叶皮层和纹状体(Janickova Schwaller, 2020;Janickova et al ., 2020)。此外,PVALB损失函数与树突肥大在齿状回、纹状体、多层互连,以及改变细胞的线粒体从中央室subplasmalemmal区域(Janickova Schwaller, 2020)。综上所述,这些研究表明,受损的Ca^{2 +}缓冲带来的缺乏PVALB可能导致线粒体的补偿扩散和subplasmalemmal搬迁保持快速的Ca^{2 +}这些神经元动态依赖(Janickova Schwaller, 2020;Ruden et al ., 2021)。最终,这可能会导致增强的树突分枝和氧化应激。虽然进一步的研究是必要的,这些数据提供有价值的见解如何PVALB-mediated Ca^{2 +}功能障碍可能诱发ASD-relevant神经生物学的相关。

2.3。三磷酸肌醇受体(IP₃R)

G protein-coupled受体(GPCR)介导的IP₃R Ca^{+ 2}细胞内钙信号通路构成的关键组件^{+ 2}处理机械ASD(有潜在影响。Berridge 2009;泰勒和Tovey, 2010年)。例如,IP3R2已被证明会影响吗新创拷贝数变异在ASD患者人群,而最近Ip3R2^{- / -}突变小鼠和astrocyte-specificIp3R2条件性基因敲除小鼠显示ASD-like行为(吉尔曼et al ., 2011;王问:et al ., 2021)。有趣的是,体外人类成纤维细胞来自患者罕见,研究单基因形式的自闭症谱系障碍(即。脆性X综合征;FXS和结节性硬化症;TS)表明,ATP-evoked GPCR-mediated Ca^{2 +}从IP释放₃Rs在ASD减少成纤维细胞(Schmunk et al ., 2015)。在后续的研究中,Schmunk et al。(2017)扩展他们的发现通过使用从零星的ASD患者成纤维细胞,以及另外两个单基因形式的自闭症谱系障碍(即。氏综合症和Rett综合症),观察到类似的IP受损₃R-mediated Ca^{2 +}信号。综上所述,这些研究表明,抑郁的Ca^{2 +}通过IP₃R信号可能会扰乱神经发育。据我们所知这些研究没有在神经细胞或复制在活的有机体内模型,但提供机械的见解IP的假定的含义₃神经生物学的Rs ASD。

2.4。Neuronatin (NNAT)和其他基因

Neuronatin (NNAT)是一个发育调节ER居民蛋白质和消极SERCA的监管机构表示在大脑的PVALB + gaba ergic神经元;NNAT也被卷入神经发育异常,包括ASD和如Angelman综合征()(Pitale et al ., 2017;Vatsa et al ., 2019)。mir - 708, NNAT downregulator,参与了非典型Ca^{2 +}信号过程中观察到maternal-ubiquitin蛋白连接酶E3A (Ube3a)小鼠模型的不足(Vatsa et al ., 2019)。UBE3A有助于蛋白质proteasome-mediated退化的神经元,并因此被牵连在ASD (Glessner et al ., 2009;威廉姆斯et al ., 2010;易et al ., 2015;徐et al ., 2018;洛佩兹et al ., 2019)。最近,Vatsa et al。(2019)发现mir - 708在产妇的皮质——显著下调Ube3a缺乏的老鼠和显示,mir - 708调节细胞内Ca^{2 +}体内平衡针对NNAT (Vatsa et al ., 2019)。总的来说,这些发现表明,NNAT / mir - 708 -介导细胞内钙的畸变^{2 +}信号可能参与ASD /发病机理。

有趣的是,目标排序和综合分析3195年中国渊源者与几个神经发育障碍暴露小说在ASD相关候选基因,包括三个Ca的相关性^{2 +}内稳态,即:RYR3(讨论了2.1节”。阿诺定受体(RyRs)和脆性X信使核糖核蛋白1 (FMR1)”),蛋白质泛素连接酶E3 (UBR3),细丝蛋白(FLNA)(王t . et al ., 2021)。UBR3抑制α1 c的功能单元的l型压敏电阻器^{2 +}通道(Ca_v1.2)通过ubiquitin-proteasome蛋白降解途径,已被确认为Ca的调制器^{2 +}全身的Ca^{2 +}释放(保监会)(马et al ., 2020)。FLNA actin-binding蛋白调节细胞骨架重塑和是由Ca^{2 +}和钙调蛋白已被证明与FMR1在长期记忆的过程果蝇(中村et al ., 2005;Bolduc et al ., 2010;罗莎et al ., 2019)。总的来说,这些发现进一步支持细胞内钙的作用^{2 +}自闭症发病机理的动态平衡,尽管进一步的研究是必须确定这些基因在神经发育的贡献。

2.5。游离钙⁺信号在星形胶质细胞

证实Ca^{2 +}信号也普遍在星形胶质细胞;尽管星形功能障碍与自闭症谱系障碍的病理生理学,星形胶质细胞的精确机制导致疾病进展和症状仍难以捉摸(Blanco-Suarez et al ., 2017)。自闭症的发病病理通常并发与神经发育星形胶质细胞增生(伯杰et al ., 2013;Sigaard et al ., 2016)。艾伦et al。(2022)试图探讨星形胶质细胞在ASD pathologyClick或丝锥的假定的角色来输入文本。在收获从瀑样由星形胶质细胞诱导多能干细胞(万能)ASD患者(艾伦et al ., 2022)。蛋白质组学分析表明,“Ca^{2 +}绑定”过程是高纯度的改变蛋白质网络中观察到这些ASD星形胶质细胞。后续双光子live-cell成像证实夸张ATP-induced Ca^{2 +}在这些ASD星形胶质细胞反应。Ca调查公认的行为的影响^{2 +}在ASD星形胶质细胞破坏,人为ASD星形胶质细胞在植入老鼠,约至4 -因此产生ASD星形胶质细胞嵌合体小鼠。道人类ASD星形胶质细胞被发现显示出异常的Ca^{2 +}波动,以及导致ASD-relevant行为(即。,enhanced repetitive behaviors in the marble burying test and impaired fear learning). Given the exaggerated Ca^{2 +}ASD星形胶质细胞中观察到的反应,这是预测,抑制IP₃Rs可能恢复Ca^{2 +}信号和功能。有趣的是,知识产权₃在ASD R-knockdown星形胶质细胞救了夸张的Ca^{2 +}反应,恐惧记忆的海马神经元网络发射和赤字在嵌合小鼠观察(艾伦et al ., 2022)。总的来说,这些数据提供了深刻的见解星形Ca的贡献^{2 +}失调的病理生理学ASD。

3所示。精神分裂症(SCZ)

精神分裂症是一种大脑功能紊乱,其特征是一个星座的症状包括幻觉、消极的影响,认知障碍(丧心病狂的et al ., 2020)。Schizophrenia-1中断(那)蛋白参与了众多的神经过程,包括调节树突形态和在开发过程中神经元迁移(Balu Coyle, 2011)。最近的研究表明,那是参与Ca^{2 +}监管通过mitochondria-associated膜(播出),包括物理连接之间形成ER IP₃Rs和线粒体压敏电阻器阴离子通道(VDAC)参与Ca的转移^{2 +}和分子压力这两种细胞器之间的信号(公园et al ., 2017,2015年;van Vliet Agostinis, 2018;Barazzuol et al ., 2021;手段和卡茨,2021年)。最近的研究表明,那定位小鼠神经元的老妈,特别是结合IP₃R1减少配体结合和随后的Ca^{2 +}转移到线粒体在初级皮层神经元(公园et al ., 2017)。在那功能障碍,IP₃R1-mediated Ca^{2 +}释放到老妈是抑制,导致线粒体Ca的累积^{2 +}导致氧化应激,最终损害线粒体功能(公园et al ., 2017)。有趣的是,神经元氧化应激已经涉及SCZ的发病机制(Emiliani et al ., 2014)。综上所述,本实验证据表明,那是参与Ca的失调^{2 +}播出的处理,导致下游线粒体Ca^{2 +}hyper-accumulation和氧化应激,一个新颖的机制上点亮一盏明灯,那可能导致SCZ发病机理。

毛囊角化病是一种皮肤病,其特征是持续wart-like皮肤补丁,这是由于突变SERCA2基因,随后导致Ca^{2 +}功能障碍(库珀和伯奇,2003年)。有趣的是,毛囊角化病病人SCZ风险显著增加,提供之间的因果联系SERCA2和神经发育过程(唐et al ., 2010)。最近,只是et al . (2021)生成一个brain-specific杂合的Serca2丧失小鼠模型(即。,hetero cKO) to investigate how developmental hypofunction ofSerca2可能影响SCZ-relevant行为和神经生物学过程(只是et al ., 2021)。正如所料,这两个主要的海马神经元和ER膜隔绝杂cKO的老鼠的大脑受损的Ca展出^{2 +}吸收(只是et al ., 2021)。异性cKO的老鼠表现出恐惧记忆受损和增强的探索性行为;研究表明,此外,微量透析可把时程延长Serca2机能减退引发hyperdopaminergic状态的伏隔核(NAC) (只是et al ., 2021),呼应的神经化学多巴胺SCZ的标志(丧心病狂的et al ., 2020)。综上所述,这些研究结果支持了这样的观点,即发展的机能减退Serca2和随后的异常细胞内Ca^{2 +}处理诱发SCZ-relevant行为和神经化学的影响。

有趣的是,最近的证据显示RyRs和SCZ之间的联系。儿童的外显子组测序研究SCZ患者,确定新创变异的RYR2作者强调,作为一个强有力的候选基因的作用RyRs在神经发育过程中(Ambalavanan et al ., 2016),进一步强调了假定的角色RyRs神经生物学的神经发育障碍。

4所示。儿童注意力缺陷多动症(ADHD)

儿童注意力缺陷多动症是一种神经发育紊乱,特点是受损的注意,运动多动和冲动行为(沙玛和时装,2014)。临床证据表明多动症与受损的细胞内钙有关^{2 +}处理;例如,多动症的自发性高血压鼠(月)模型可以表现出大脑受损的质膜^{2 +}吸收(角et al ., 1995;Lehohla et al ., 2001)。进一步的临床证据表明,淘汰赛的蛋白亚基Gβ5(由基因编码Gnb5)引发明显的adhd药物活跃小鼠的表型(谢et al ., 2012)。此外,GNB5变异(即。,GNB5S81L) associated with impaired termination of DA2 receptor signaling was reported in a Saudi family presenting speech impairments and a variable ADHD diagnosis, providing initial clinical evidence for the putative role of GNB5 in the neurobiology of ADHD (Shamseldin et al ., 2016)。有趣的是,最近的一项研究强调在门店GNB5 Ca的角色^{2 +}条目(跌倒)(康et al ., 2018)。在ER Ca的损耗^{2 +}商店、基质相互作用分子1 (STIM1),一个ER Ca^{2 +}传感器,形成一个复杂的质膜钙release-activated钙通道蛋白1 (ORAI1)启动细胞外钙^{2 +}条目(Srikanth Gwack, 2012)。康et al。(2018)发现GNB5表达增强跌倒在体外。值得注意的是,GNB5提高跌倒被发现的能力取决于STIM1函数表明GNB5可能与ER Ca^{2 +}敏感技术机械调节Ca^{2 +}体内平衡,虽然还需要进一步的研究来确定精确的机制,可能是这一过程的基础。

5。结论

在本文的上下文中,我们已经强调了最新进展支持突出ER和胞质Ca的含义^{2 +}监管机构(即。、SERCA2、IP₃Rs、RyRs PVALB NNAT)在大脑的神经生物学与一个强大的神经发育障碍组件(图1和表1)。大脑疾病进展的单基因疾病(例如,FXS)可能是依赖于特定基因与细胞内钙的交互^{2 +}信号机制,而SCZ散发病例,自闭症,多动症可能来自多基因变异,最终收敛于细胞内钙的影响^{2 +}体内平衡和相伴的神经功能障碍。进一步的临床前和临床研究被认为是必须确认和/或扩展这些有趣的发现为了获得深入观察细胞和分子的Ca^{2 +}端依赖大脑神经发育过程中妥协这些衰弱的疾病。

表1

表1。研究关注的基因与神经发育障碍的病理生理学和总结发现细胞内Ca^{2 +}信号、神经功能和行为。

作者的贡献

BK主要进行文献检索和写初稿的手稿。KK, JT,厘米,何鸿燊写的手稿。PP制定和监督概念的写作手稿。所有作者导致手稿编辑、修订、阅读、和批准提交的版本。

资金

BK和JT代顿大学的支持(UD)研究生院和UD毕业事务办公室通过研究生暑期奖学金(GSSF)计划。乐是支持的UD研究生院和生物学系。厘米是UD荣誉支持的项目和艺术与科学学院(CAS)院长的夏季研究奖学金计划。何得到了中科院院长的夏季研究奖学金计划。PP的资金支持国家神经疾病和中风研究所(研究所)的美国国立卫生研究院(NIH)下R03NS109836奖号码。资金赞助商没有进一步的作用研究设计;在收集、分析和解释数据;在报告的写作;在决定提交出版的文章。出版费是支持的UD研究生办公室事务。

确认

综述稿件编译的“疾病的神经生物学”(BIO596)代顿大学的课程。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

阿布·奥马尔,N。Das, J。,Szeto, V., and Feng, Z. P. (2018). Neuronal ryanodine receptors in development and aging.摩尔。一般人。55岁,1183 - 1192。doi: 10.1007 / s12035 - 016 - 0375 - 4