探讨阿托伐他汀的有效性在术后血管形成的抵押品encephaloduroarteriosynangiosis患者既往无卒中发作的烟雾病:一个前瞻性双盲随机对照研究

1。介绍

性烟雾病(MMD)是一种罕见的慢性、进展和脑血管障碍表现为远端颈动脉的狭窄和闭塞,近端中间,大脑前动脉和伴随着小抵押船舶的发展网络(1,2)。如果新抵押船舶不保持足够的脑灌注,它会导致缺血性事件,尤其是小儿患者脑发展需要更多的血液流动和成熟。

目前,没有有效的药物治疗多党民主运动,和血管再生手术多党民主运动被认为是标准的治疗症状进一步预防中风。脑血管重建可以形成新的担保网络,改善脑血流量,降低二次中风的发生,已成为许多神经外科医生的首选的方法(3)。Encephaloduroarteriosynangiosis (eda)是一种最常用的间接血管再生过程和是一个广泛的治疗策略,建立多党民主运动因为它出色的患者术后的结果,导致广泛的侧枝血管形成和最小的并发症。然而,在我们之前的长期随访研究中,我们发现,大约20%的患者术后侧枝循环差(4,5)。由我们中心最近的研究表明,在eda侧枝血管的形成主要是由血管生成,和内皮祖细胞(EPC)数可能是最关键的因素促进担保的发展网络(6)。内皮祖细胞的增殖和活化的增加可能会导致更好的患者的侧枝循环。

阿托伐他汀,一个典型的降脂药物,在心血管领域得到了广泛的应用。文献表明,他汀类药物可以影响动员早些时候,增殖,内皮祖细胞的趋化作用,细胞凋亡(7,8)。我们之前的回顾性研究发现,术后侧枝血管形成的程度与阿托伐他汀治疗的患者明显高于对照组(9)。这提供了一个新颖的选择治疗多党民主运动,这可能确保更好的结果在接受eda手术的病人中。然而,好处还有待证实了一项大型的前瞻性随机对照研究。

因此,我们计划去探索是否阿托伐他汀能促进侧枝血管的形成在eda和为其提供证据作为辅助治疗在多党民主运动有益。

2。和分析方法

2.1。研究设计

这将是一个单中心前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照研究(图1)。共有180名患者将招募了神经外科系的,中国人民解放军总医院,随机分配到阿托伐他汀治疗或安慰剂对照组在1:1的比例。这项研究计划从2022年10月到2025年10月。

2.2。包含和排除标准

参与者将被从医院病房。入选标准如下:(一)患者被诊断为多根据2021年日本指南”引起烟雾病的管理:指导方针从性烟雾病研究委员会和日本社会中风,”DSA或磁共振血管造影显示狭窄或闭塞远端颈内动脉或大脑前动脉和大脑中动脉,和异常增殖和烟雾缭绕的血管网络可以找到附近的闭塞或狭窄血管造影动脉期(10);(b)病人在中风的一个稳定的阶段,没有急性或亚急性脑梗死和脑出血,超过3个月后最后脑梗塞或脑出血;(c)年龄≥18年;(d)没有先前的颅内和颅外血管重建;(e)的完整理解研究的性质和内容,自愿参与,并提供书面知情同意。

排除标准如下:(一)长期服用他汀类药物治疗;(b)长期类固醇治疗;(c)急性或亚急性脑梗塞或脑出血;(d)对他汀类药物过敏或他们的成分;(e)肾和肝功能异常;(f)控制肝炎等肝脏疾病,以及其他疾病可能会干扰研究;孕期、哺乳期(g);(h)脑膜炎、自身免疫性疾病、多发性神经纤维瘤,唐氏综合症、颅脑外伤、颅内肿瘤、辐射损伤,和其他潜在疾病,可能导致烟雾;(我)参与不同的实验处理研究在同一时间;和(j)未能成功完成测试由于合规差。

2.3。随机化和治疗分配

所有登记患者将被随机分配到阿托伐他汀治疗组或安慰剂对照组1:1比例(n为每个)= 90。根据获得的随机序列将SPSS软件程序,和随机过程不会分层。小组作业的随机序列编号的顺序然后藏在不透明,封闭的信封。阿托伐他汀(辉瑞)和安慰剂将存储在参与医院(20 - 30°C,同时避免直接照明),和他们将处理专门研究护士负责药品储存、分配,和文档。安慰剂药片是由糊精和有相同的重量和外观如阿托伐他汀。两种类型的平板电脑是由山东ARURA医药研发有限公司,基于随机序列,按顺序编号。随机化信息和药物类型不公开的所有人员,主管医生和病人。所有的病人将会按顺序编号,8周剂量将由药物分发护士编号顺序。的后续访问过去登记病人,密封,不透明信封将由主要研究者打开的截断符号(11)。

2.4。干预

两组患者将接受标准eda程序。eda手术将由有经验的神经外科医生。主要步骤如下:(i)按照供血动脉,轮廓头皮切口设计,(2)减少皮肤和皮下自由时间足够长动脉血液供应,(3)两端钻一个洞的骨瓣,(iv)形成一个椭圆铣刀骨皮瓣,州长(v)减少开放酒吧和硬膜外约1厘米的宽度,(vi)保持硬膜外血管尽可能(七)与筋膜缝合动脉血液供应减少硬膜外,和(八)返回皮瓣,修复它。供应动脉仍然开放。

根据随机化的结果,实验组患者将接受阿托伐他汀(20毫克/天,一天一次,8周),和对照组患者将接受安慰剂(20毫克/天,一天一次,8周)从手术后第一天(11)。这个剂量被选中,是因为它有最小的副作用在高脂血症(12,13),因为高剂量阿托伐他汀(80毫克)被证明增加出血的风险低体重和不受控制的高血压患者在中风预防试验集中在积极降低胆固醇水平(14)。肝脏和肾脏功能测试期间将每4周进行治疗。所有与毒品有关的不良反应调查人员及时沟通,和调查人员将决定是否进行临床干预或退出研究根据特定的情况。所有的与毒品有关的不利影响将详细记录。

2.5。结果

2.5.1。安全评估结果

我们将评估安全的阿托伐他汀钙片基于以下事件:(1)肝、肾功能异常的存在;(2)严重的药物不良反应,如死亡,危及生命或永久或严重残疾,永久的器官功能障碍,紧急住院治疗或延长住院;和(3)新eda后随访期间发生中风。

2.5.2。主要的结果

主要结果将抵押品的形成血管的患者6个月后eda和衡量DSA。此外,我们将比较是否有统计实验和对照组之间的差异并分析是否有相关性的影响血管重建和阿托伐他汀的应用。

的标准评价侧枝血管的形成依赖于Matsushima评分:一年级,颞浅动脉颅内质量补偿,覆盖超过2/3的大脑中动脉供血区;年级B,颞浅动脉颅内中间的补偿金额相等,覆盖1/3-2/3的大脑中动脉供血区;C,年级之间没有沟通颞浅动脉和颅内,没有增长颅内动脉,或少量的补偿从颞浅动脉颅内,覆盖0-1/3的大脑中动脉供血区(15)。

2.5.3。二次结果

动态敏感性Contrast-Magnetic磁共振成像检查将进行评价脑血流动力学参数的改进eda在6个月后,相比于术前基线水平。达到峰值的时间对比将用于评估病人的血流动力学状态,平均运输时间和血流动力学参数计算灌注(16)。

改良Rankin规模(夫人)得分将被用于评估临床症状的改善的患者手术前和手术后6个月。夫人分数将被用来评估残疾或依赖的程度在日常活动的病人,和夫人分数的提高,分析比较两组将手术前和手术后6个月(17)。

3所示。结果

测量所需的所有参与者的数据截断符号之前将收集和分析。所有结果将由两位研究者评估措施,结果需要和共识。如果没有共识,另一位研究人员将参加评估,作为仲裁员。最后,结果将收集的主要研究者,将选取和组分配信息和统计分析。患者的数量经历了阿托伐他汀钙片治疗相关的不良事件将由主要研究者。

3.1。数据监测机构

组成的一个独立的数据安全和监视委员会将建立临床医生和组长监督的整体进行研究。定期会议将评估不良事件的发生。

3.2。样本量估计

使用正常的近似法和皮尔逊卡方检验样本量计算公式率两组对比,测试水平α= 0.05和测试效率1−β= 0.80设置。根据这个项目的初步实验结果,形成术后抵押品的概率网络(甲级或乙级)在多党民主运动与阿托伐他汀治疗的患者为79.1%。的发病率在发展术后侧枝血管(A或B)级患者多不接受阿托伐他汀是58.2%。假设样本容量系数之间的关系实验组和对照组,K,等于1,两组计算的最小样本量n= 77,估计损失随访率和废品率在10%。最后总最小样本n= 154/0.9 = 172。我们最终始于180例。

3.3。统计分析

所有数据将由意向处理分析和按方案。分类变量卡方检验进行分析论证和连续变量将比较独立t测试或方差分析。紫外线测试将执行不遵循正态分布的变量。单变量分析将被用来评估年龄、性别,初始症状诊断、抵押品年级,后循环参与,使用阿托伐他汀。选择变量显著相关,多元线性回归分析。的值p< 0.05将被视为具有统计学意义。SPSS 26.0软件将用于所有数据的统计分析。

4所示。讨论

目前,MMD的病因和发病机理不明,也没有有效的治疗药物。治疗多党民主运动的主要目的是改善脑血流量,和颅外和颅内血管再生手术是一种有效改善脑血液循环,减少二次中风的风险(18)。eda有助于患者的侧枝血管多党民主运动的形成。然而,eda后抵押船舶形成的机制仍不清楚,导致缺乏干预促进担保网络的形成,加快血流重建的速度。

早些时候,我们发现有些患者多党民主运动eda后可怜的侧枝血管的发展。在我们之前的研究中,脑动脉血管造影进行eda在6个月后,和抵押船舶的Matashima分级形成应用于患者,其中-78.4% - 54.2有良好的侧枝循环(A或B)级和21.6 - -45.8%贫穷侧枝循环(C级)(19)。因此,迫切需要对安全有效的药物来促进形成的桥接后动脉eda和进一步提高血管再生的治疗效果。

与其他他汀类药物相比,阿托伐他汀钙片有加强监管的优势的血脂异常,较短的半衰期,和更高的生物利用度(20.)。阿托伐他汀已广泛应用于心血管和脑血管疾病作为降脂和斑块稳定药物。此外,阿托伐他汀能促进血管生成在中风和脑损伤模型(21- - - - - -23)。然而,我们所知,没有报告任何药物的能力,包括阿托伐他汀、促进侧枝血管的形成在eda患者多党民主运动。

首先,由于没有先前的研究他汀类药物治疗的疗效多党民主运动,在这项研究中使用的剂量的阿托伐他汀是基于在其他神经疾病早期的研究,这意味着这可能不是患者多党民主运动的最佳剂量。此外,分层随机法将不会进行这项研究。基线特征的一致性和铃木阶段的患者两组只能一致性验证了相关系数,而且可能有潜在的偏差结果。

总之,我们希望提供新的治疗选择medically-assisted MMD的治疗进行前瞻性双盲随机对照研究的形成间接血管statin-induced血管重建手术后。这些结果将提供有价值的理论依据在未来更大的多中心临床试验。

道德声明

研究涉及人类受试者进行审核和批准由中国人民解放军总医院。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

GG、X-YB和LD构思。GG和CH监督和协调各方面的工作。GG, Q-NW F-BH, LD设计实验。GG, Q-NW X-PW写道。GG, S-ML M-JW进行了实验,分析数据,并准备数据和表。F-BH X-PW贡献和分析工具。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作得到了国家自然科学基金(批准号82171280和82171280)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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