内源性大麻素系统调节男性性行为表达
加芙Rodriguez-Manzo
安娜Canseco-Alba- 1Departamento de Farmacobiologia Centro de Investigacion y de Estudios Avanzados (Cinvestav-Sede苏尔),Ciudad de墨西哥,墨西哥
- 2Laboratorio de Fisiologia de la Formacion网状,西班牙de Neurologia y Neurocirugia曼努埃尔•贝拉斯科苏亚雷斯,Ciudad de墨西哥,墨西哥
神经系统(ECS)起着关键neuromodulatory大脑的作用。内源性大麻素(央行)的主要特点是他们生产的需求,增强的神经元活动,充当逆行使者,并参与大脑可塑性过程的感应。性行为是一种积极的行为,因此,中脑边缘多巴胺能系统(韩剧)中起着重要的作用的控制食欲的组件(驱动进行交配)。反过来,交配中脑边缘多巴胺神经元激活反复交配产生火星科学实验室的持续激活系统。持续的性行为导致性饱腹感的成就,主要结果是性生活活跃的雄性老鼠的瞬态转换性抑制的动物。因此,交配后24 h饱腹感,性满足男性表现出降低性动机和不响应的存在性接受女性与性活动。有趣的是,封锁的大麻素受体1 (CB1R)饱腹感的交配过程中,干扰的出现长期的性压抑和性满足男性的性动机下降。这种效应是复制当阻塞CB1R在腹侧被盖区证明火星科学实验室的参与欧洲央行的感应性抑制状态。在这里,我们审查现有证据关于大麻类的影响,外部包括欧洲央行管理,并且对男性性有关动物和啮齿动物的性行为老鼠子种群自然交配的赤字,认为有用的模型一些人类男性性障碍。我们还包括大麻制剂对人类的影响男性的性活动。 Finally, we review the role played by the ECS in the control of male sexual behavior expression with the aid of the sexual satiety phenomenon. Sexual satiety appears as a suitable model for the study of the relationship between eCB signaling, MSL synaptic plasticity and the modulation of male sexual motivation under physiological conditions that might be useful for the understanding of MSL functioning, eCB-mediated plasticity and their relationship with motivational processes.
1。介绍
世界卫生组织(世卫组织)认为“性是人类的一个中央方面,包括性别、性别身份和角色、性取向、性爱倾向、快乐,亲密和繁殖”和健壮的研究证据,性健康积极与心理健康和生活质量Kismodi et al ., 2017)。在人类中,性是一个多维行为特性,包括生物、心理和社会文化因素。
以来的一些从事性行为的不同方面表达大脑回路通过进化高度保守的,男性性行为的理解中央监管明显来自临床前研究主要获得的啮齿动物。人类行为的动物模型的使用减少了人类研究代表的实际和伦理问题。同时,建立不同的神经递质系统所扮演的角色,以及特定的大脑区域参与男性性行为的控制,和其他的神经生物学基础的性行为只能通过实验模型研究。啮齿动物男性性行为被认为是展示良好的表面效度,即。,the consideration that the model is analogous or homologous to human behavior (使Pfaus et al ., 2003)。
有一些神经递质参与雄性老鼠性行为的规定,这些神经递质是高度管制的行为被其他化学信使发挥调节作用。神经系统(ECS)是一种重要的神经调质大脑神经递质行动。在这里,我们将讨论正在进行的工作调查神经(eCB)信号影响男性性行为(MSB)表达的调节中脑边缘多巴胺能系统的活动(实验室),将审查的影响体内管理央行在性行为上显示不同的雄鼠性子种群,自发显示交配的赤字。具体来说,我们将描述雄性小鼠的性行为及其中央监管。我们还总结的一些模型用于研究男性性行为的不同方面和不同的性子种群中我们可以找到老鼠(“2节。雄鼠性行为”)。在下一节中,我们概述了ECS(“3部分。神经系统”),之后我们回顾可用的知识大麻素对男性性行为的影响,包括大麻制剂对男性人类性行为的影响。我们还审查的ECS的参与控制的MSB表达性熟练动物(“4节。大麻素影响男性性行为”)。 Thereafter, we summarize the available data on a possible role of the ECS in the expression of MSB in sexually experienced rats (Section “5. Role of the ECS in the regulation of MSB expression”). We then expand the knowledge on this role of eCBs to a model of sexual inhibition: sexual satiety (Section “6. Endocannabinoids and the sexual satiety phenomenon”). To that aim we first describe the sexual satiety phenomenon and its relationship with the MSL system. We continue reviewing current knowledge on the role played by the ECS at the MSL circuit in the induction of brain plastic changes associated to the induction of this phenomenon. We conclude that sexual satiety is a model that allows the study of MSL system functioning, eCB-mediated plasticity, and its relationship with motivational processes under physiological conditions (Section “7. Concluding remarks”).
2。雄鼠性行为
2.1。描述
在雄性老鼠由性行为的预期相关的各种性行为,包括女性肛门与生殖器的调查、嗅和舔,以及发射50 kHz的超声叫声。这些行为是紧随其后的是显示的极为刻板的交配的模式。雄鼠交配的模式是由三个不同的运动行为(图1):(i)越来越多的行为,在此期间,男性给女性的侧翼并显示其脚掌的盆腔抽插,没有完成阴茎插入阴道;(2)干涉行为,组成的山中男性礼物盆腔抽插,阴茎勃起,并达到阴道内的阴茎插入和(iii)射精行为,组成的一个插入的长期发生遗精(详细描述请参阅船体和Rodriguez-Manzo, 2017)。
图1所示。交配的雄性老鼠的模式。男性表现出一系列的坐骑和插入,直到达到射精。在越来越多的男性在女性臀部抬起他的前身,手里紧握着她与脚掌的同时保持其侧翼的后腿在地板上,并开始一系列的快速浅骨盆的运动没有实现渗透。此后,男性下女性的温柔。干涉是山的男性达到勃起和渗透,经过观察阴道内的骨盆抽插,接着就是突然分解而向后跳。男性通常新郎生殖器。射精是由一个持久的干涉中观察到,恰逢是深盆腔推力遗精。此后,男性慢慢下女性,可能提升它的脚掌。射精信号射精系列的结束,之后,短时间内出现性耐火性,post-ejaculatory间隔,一旦重启雄性交配结束的干涉,完成交配的系列。毫升,山延迟; IL, intromission latency; EL, ejaculation latency; PEI, post-ejaculatory interval (拉尔森,1956;(goldman Sachs)和巴菲尔德,1976年;Dewsbury 1979)。表显示的定义特定交配的参数用于老鼠的男性性行为的实验分析。创建BioRender.com。
在性的表现,雄性老鼠提供了几个坐骑和插入之前达到射精。射精后,雄性老鼠表现出瞬态性耐火性,名叫post-ejaculatory间隔,它能延长性交时结束,由插入的演讲表示,启动一个新的交配的系列。交配的反应显示从一开始的第一个插入到射精射精系列组成,包括post-ejaculatory间隔时,它被命名为交配的系列(图1)。
虽然先天,交配的模式变得更加高效和稳定的通过性经验,以这样一种方式,其发展时间(延迟开始性行为,射精和射精后恢复性活动)和所需的刺激达到射精(射精前的坐骑和插入)主体间变得非常类似,允许高效的定义性活动通过建立基线性措施。这些稳定的基底交配的措施作为比较的控制参数与雄鼠实验操作的影响性行为。因此,性经验丰富的雄性老鼠,定义为那些实现射精在不到15分钟,至少在三个五个独立的性训练,作为对照组。最常见的性参数用来评估雄鼠交配的行为描述图1。
2.2。男性性行为的生理机制
研究雄性老鼠性活动做了一个区分动机和完成组件(海滩,1956)。性动机源于外在性激励刺激和动物的交互反应的能力和激发,诱发方法反应向潜在的性伴侣使交配。交配本身代表了完成组件的性行为,这是由三个不同的性运动响应,即。、山、干涉和射精。不过,这两个组件之间的区别并不像一些简单的重叠存在(Pfaus说道,1996;球和Balthazart, 2008年)。不同的机制参与的控制男性性行为的动机和完成性方面,提出了与特定的神经系统底层他们每个人(埃维里特,1990,1995年),其中下丘脑视前内侧区(mPOA)和实验室系统有一个著名的参与。mPOA是一个关键的综合结构对男性性行为表现在所有已知的脊椎动物(船体和Rodriguez-Manzo, 2017)。这个大脑区域是主要参与完成组件的雄鼠性行为。、性性能(埃维里特,1990),尽管它的贡献性动机可以推断出从mPOA病变产生的性动机减弱(船体和Rodriguez-Manzo, 2017)。反过来,火星科学实验室系统,由多巴胺能神经元的腹侧被盖区(VTA)和提升到伏隔核(NAcc)和内侧前额叶皮质(Ikemoto 2007),过程中扮演着重要的角色在男性性行为的动机成分(埃维里特,1990;梅丽莎和Argiolas, 1995),但它也参与男性性性能就是明证NAcc神经元发射率的变化相关联的性行为执行(松本et al ., 2012)。因此,重叠性动机和性能也明显的角色扮演的每一个男性的性行为表达的关键神经系统。
2.3。实验模型研究男性性行为
雄性啮齿动物与人分享的能力从事性活动不断在他们的成年生活。此外,大脑结构、神经网络和神经控制的男性性行为似乎是常见的两种(皮质et al ., 2012)。此外,药物的行为对雄鼠交配的行为显示出良好的预测效度对人类男性性反应的影响。因此,研究雄性老鼠被认为是一个好的模型的神经生物学的人类男性的性反应和性药理学(使Pfaus et al ., 2003)。
雄鼠性行为可以与不同的近似,在实验室进行分析,提出了多种模型的特定方面研究男性性行为包括性唤起,性动机和性能,和性抑制。一些模型解决特定方面的性活动的简要描述。
2.3.1。男性性兴奋的模型
安装是一项指标在雄性老鼠和男性的性冲动,和性反应的机制是重要的两个物种之间共享(朱利亚诺et al ., 2010)。非接触式装配模型是用来评估性兴奋的老鼠。这个模型由暴露性经验丰富的雄性老鼠发情雌性难以接近,但可以看到,听到,闻到的男性。性线索发出的发情女引起阴茎勃起,被认为是“心因性”的起源,在中央控制水平,反映性冲动(萨克斯et al ., 1994;(goldman Sachs) 2000;尼尔森et al ., 2011)。
2.3.2。男性性动机模型
性激励动机,认为模型人类性欲(Pfaus说道,2009触发),在老鼠无条件刺激的性暗示(雌性的气味),可以测量non-conditioned测试中,雄性老鼠的性动机,由性引起接受女性而不是另一只雄鼠引起的社会动机,是评估。在该测试中,累计时间实验男性花在社会或性刺激区,在10分钟,被认为是指示性的激励动机产生的每一个刺激动物:接受女性或男性(见图2)。除此之外,特定交配的措施被认为是反映性动机的水平。这是山的情况下延迟,减少与增加动力,和显示大量的坐骑的动物不能勃起,比如那些有一个阴茎麻醉(克拉克et al ., 1984)。
图2。性饱腹感范例。在随意交配,雄性老鼠的性经验多次射精(≈7 E)之前达到性满足。24小时后,大多数的这些男性(≈70%)不会显示接受女性的性活动。交配前药物治疗管理会话饱腹感,防止性抑制状态显示在他们的感应目标系统的参与,而治疗管理24小时交配后饱腹感,扭转性抑制,表明参与目标系统的维护的性抑制状态(Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994)。性激励动机测试:装置由两个对角的椭圆户外领域反对windows,这与钢丝网分开的舞台,和沟通各有一个可移动的笼子激励动物被放置的地方。动力区指定在舞台上,在每个窗口的前面。介绍了激励动物笼子和实验男性投入竞技场的中心和允许自由走动。性激励动机测量随着时间的雄性老鼠激励区(接受女性或男性)的领域。性经验丰富的男性将花更多的时间在性的激励区接受女性比男性的动力区。性满足男性会花相同的时间在两个激励区。图修改Canseco-Alba和Rodriguez-Manzo (2019)。创建BioRender.com。
2.3.3。男性性模型的性能
最常见的分析来评估雄性大鼠性功能包括性行为的记录性经验丰富的雄性老鼠在一个交配的系列,然而,有人提出一个更延长观察期(30分钟),允许两到三个连续的显示交配的系列,提供了一个更好的全景(陈et al ., 2010;Heijkoop et al ., 2018)。性经验丰富的雄性老鼠模型中一个完整的和最佳交配的活动,因此对于男性性行为的神经生物学研究,评估完备性参数和确定性抑制实验操作的影响。这个模型是建立那么有用性facilitatory治疗(由于天花板效应)的影响,可以更好地确定性天真的老鼠(动物首次暴露性接受女性),这是暂时性的显示性不足,仍然可以改善性能。
2.3.4。男性性抑制模型
抑制的性行为显示在性成熟的雄性老鼠可以通过厌恶条件(使Pfaus et al ., 2003),然而,自发的性熟练性抑制雄性老鼠只是观察到在性满足。在这个模型中,允许雄性交配没有限制女性同样进入发情期,它们通常会射精之前多次性不活跃的状态叫性饱腹感(Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994)。24小时后,满足男性性抑制,有条件建立了48小时,时间后逐渐消失,需要15天时间内性休息的动物恢复最初的射精能力(Rodriguez-Manzo et al ., 2011;图2)。性抑制状态在第一次48 h表示大多数的男性没有性行为的存在性接受女性。在一个小比例的性满足,然而,性抑制由显示单个射精系列,以不足性性能,之后,性活动是没有恢复(Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994)。实验操作可以面向研究的建立性抑制状态或指向分析长效性的表达抑制(图2)。
2.4。自发模型基于男性的性行为缺陷鼠性行为的变化
雄性老鼠的自然生物可变性允许识别性接头的数量,可以作为临床前模型来研究一些人类性障碍。这些人群包括性不活跃的男性(non-copulators),男性性缓慢,快速射精图3)。
图3。雄鼠性种群的分布。当性天真的雄性老鼠暴露在接受女性,大多数动物会显示性行为和交配的模式将成为稳定的几个训练。然而,这个物种的种内变异,表现在至少三个亚种群的性行为表达。non-copulating雄性老鼠,代表大约20%的人口,显然是由正常和健康的动物不会交配尽管反复接触性雌性(海滩,1942)。性缓慢的男性,其发病率是非常变量但总是存在于老鼠数量,需要长时间的延迟射精开始交配,实现(例如,射精延迟超过30分钟)不减少重复的性经历。快速射精射精的动物在极短的时间,因此达到4 - 5治疗30分钟(正常男性通常显示几个治疗期)(Pattij et al ., 2005)。Non-copulating、性缓慢和快速射精雄性老鼠自然发生的子种群可能模型人类性障碍等男性性欲亢奋的障碍和无性繁殖,终身射精和早泄。创建BioRender.com。
性不活跃的雄性小鼠性发育成熟,健康,显然不正常动物交配雌性访问时,尽管被反复暴露于他们。这些动物被称为non-copulators (NC);他们有完整的生殖器反应(勃起和射精)(Stefanick戴维森,1987)和正常循环性荷尔蒙水平(惠伦et al ., 1961)。数控老鼠子人口可以作为模型研究亢奋的性欲障碍(HSDD)在临床实践中发现和描述的精神疾病诊断和统计手册(dsm - 5,美国精神病学协会(APA), 2013年)。
性缓慢雄性老鼠和快速射精被认为是代表两个极端的射精表型的高斯分布(图3),提出了生物多样性的一部分射精行为(Pattij et al ., 2005)现在也在男性(Waldinger 2002)。分布是一个极端的性缓慢的老鼠,它的特点是一直需要很长时间才能达到射精射精或没有达到30分钟观察期。这延长射精延迟不能减少重复性训练。在另一个极端分布快速射精,这是雄性老鼠一直显示射精延迟,在5分钟,一项功能,允许他们在30分钟内达到4到5随笔性交互(Pattij et al ., 2005)。这两个子种群可以代表模型研究人类终身延迟射精(DE)和早泄疾病,分别是(Waldinger和奥利弗,2005)。
3所示。神经系统
所有中枢神经系统功能,从反射到复杂的行为,最终导致神经元电化学相互沟通的能力。神经元之间的沟通发生在称为突触的微小差距,在专门的部分(即两个细胞。,the presynaptic and postsynaptic neuronal regions) come very close (a few nanometers) of one another, to allow for chemical transmission (Lovinger 2008)。各种分子充当神经递质在神经突触,包括5 -羟色胺,多巴胺,去甲肾上腺素,GABA,谷氨酸,乙酰胆碱。神经传递是一个重要的过程,需要彻底的监管作为神经调质借助其他分子。神经调节是行为和神经回路操作灵活性,从短期调整神经元和突触功能的持续长期突触可塑性(Nadim和机械舞,2014)。
ECS已成为一个重要和普遍neuromodulatory系统能够调节水平和大多数其他的神经递质系统的活动,需要时,提供即时反馈。ECS由细胞膜受体(大麻素受体)和内源性配体(内源性大麻素)以及所需的酶和分子合成和降解(卡斯蒂略et al ., 2012;图4)。
图4。神经系统。由两个Gi / o-coupled大麻素受体(CB1R和CB2R),他们的内源性配体(2-AG和AEA),所涉及的酶合成(DAGLα和NAPE-PLD)和退化(MAGL和FAAH)。在人类和啮齿动物的大脑,CB1R高度表达的神经元,而CB2R表达主要是在离散的大脑区域在小胶质细胞(绿色和红色CB2R CB1R)表示。内源性大麻素的生物合成和降解:欧洲央行从膜磷脂形成的前兆。N-arachidonoylethanolamine (anandamide AEA)生成的膜前体N-arachidonoyl磷脂酰乙醇胺(颈)由磷脂酶D (NAPE-PLD)。AEA被代谢成ethanolamide和花生四烯酸(AA)的行动脂肪酸酰胺水解酶(FAAH) (Di Marzo et al ., 1994)。2-AG形成于膜磷脂肌醇磷脂酶C (PLC)的生产甘油二酯(DAG),这是由二酰基甘油脂肪酶水解α(DAGLα)。2-AG monoacylglycerol降解脂肪酶(MAGL)甘油和AA占≈85%的故障(Sugiura et al ., 1995)。创建BioRender.com。
3.1。CBR
ECS包括两个受体亚型称为大麻素受体1 (CB1R)和大麻素受体2 (CB2R)。CB1R编码的Cnr1基因和蛋白由472个氨基酸组成,而CB2R的编码Cnr2基因和蛋白由360个氨基酸。在蛋白质水平,CB1R和CB2R序列有44%的同源性(邹和库马尔,2018)。CB1R和CB2R G protein-coupled受体(GPCR)的Gi / o类。因此,激活抑制腺苷酸环化酶活性,降低营水平和蛋白激酶A (PKA)活动,屏蔽某些压敏电阻器钙通道和激活几个MAP激酶通路,从而调节核转录因子(Howlett 2005)。此外,CB1R激活内心整流钾通道(GIRKs) (池田郭,2004;图5)。
图5。神经逆行信号。在大脑中,CB1R主要位于突触前突码头,他们超极化激活终端,减少神经递质释放。叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)和2-arachidonoylglycerol (2-AG)是主要的CBR的内源性配体。阿肯色州教育协会是一个偏CB1R兴奋剂,而2-AG CB1R受体激动剂。欧洲央行通过突触后神经元形成的“需求”,即。,in response to heightened neuronal activity and increased intracellular Ca2 +浓度。他们通过突触后膜扩散到突触间隙,旅行落后,并激活CB1R相邻神经元的突触前终端,通过短期抑制神经递质释放可塑性形式:depolarization-induced抑制抑制(DSI) gaba ergic突触和depolarization-induced抑制励磁(DSE) glutamatergic突触(阿尔杰,2002;威尔逊和Nicoll, 2002年;梅丽莎,2004)。创建BioRender.com。
在中枢神经系统(CNS)皮质CB1R尤其丰富,基底神经节,海马和小脑(Mackie, 2005)。绝大多数CB1R可以发现在轴突终端和轴突末端前部分,而保留活跃区(Nyiri et al ., 2005),在中枢神经系统中发挥的作用功能和功能障碍(Durieux et al ., 2022)。相比之下,CB2R被发现在免疫系统中发挥核心作用(Leleu-Chavain et al ., 2013),而在中枢神经系统,CB2R表达的主要是小胶质细胞和几年前被他们发现了神经元的突触后somatodendritic地区,在离散的大脑区域(范镰刀et al ., 2005;Onaivi et al ., 2008)。现在,有一些证据的介入CB2R神经调制的功能和行为,和越来越多的研究兴趣在他们的可能的治疗意义(Dhopeshwarkar Mackie, 2014;Kibret et al ., 2022)。
3.2。内源性大麻素
内源性大麻素,收缩术语内源性大麻类(央行),脂质信号分子,结构相似的分子来自大麻植物,如Δ9四氢大麻醇(Δ9thc),因此它的名字。同时,欧洲央行和phytocannabinoids(分子来自大麻),结合并激活大麻素受体(CBR) (Fisar 2009)。N-arachidonoyl乙醇胺(anandamide AEA)和2-arachidonoylglycerol (2-AG)最好是两个研究央行;两者都是衍生品的花生四烯酸和有相似的化学结构。然而,2-AG和AEA合成和分解遵循不同的酶途径,表明它们与不同的生理功能和病理生理过程图4;卢和Mackie, 2016年)。
这些央行CBR的内在功效也各不相同。2-AG是完整的受体激动剂对CBR moderate-to-low亲和力,而AEA CB1R的高亲和性部分激动剂和very-low-efficacy CB2R受体激动剂(Pertwee 2015)。在某些情况下,AEA 2-AG可以通过激活其他受体,发挥它们的影响包括其他GPCRs GPR55 (Pertwee et al ., 2010),瞬时受体电位(TRP)频道,如草酸受体TRPV1 (葡京,吉马良斯,2012年),核过氧物酶体Proliferator-Activated受体(PPARs),像PPARα和PPARγ(奥沙利文,2016)。这个non-CB1/2受体央行活动占的微分效应的一些特定的大麻素受体激动剂和欧洲央行语气药理调节器(Pacher et al ., 2006)。
阿肯色州教育协会和2-AG都形成的“需求”,立即释放,没有存储在囊泡(Di Marzo et al ., 1994;Sugiura et al ., 1995;Fisar 2009)。逆行信号的主要机制是央行调节突触功能(卡诺et al ., 2009)。央行从突触后神经元,动员旅行向后跨突触,突触前CB1R结合,抑制神经递质释放诱发抑郁症的兴奋和抑制性突触(见图5;阿尔杰,2002)。证据表明eCB-mediated影响突触更加多样化(卡斯蒂略et al ., 2012),因为AEA也是一个完整的受体激动剂在TRPV1通道(智能et al ., 2000),这些渠道参与央行信号(德·帕特塞利和Di Marzo, 2010)。TRPV1通道表达的边缘,而且在中枢神经系统,调节突触可塑性,表现为有前途的药物目标(马丁斯et al ., 2014)。最近的研究表明,欧洲央行也通过星形胶质细胞信号来间接调节突触前和突触后函数(Noriega-Prieto et al ., 2023)。
4所示。大麻素对男性性行为的影响
4.1。phytocannabinoids和合成大麻类的影响
相关文献的影响phytocannabinoids和体内管理央行对男性性行为(MSB)是稀缺。在这些研究中,一些数据是比其他人更间接的,在某些情况下,MSB分析没有引用研究的主要目的,因此关于MSB没有深入讨论的结果。在下一节中,我们总结和整合可用的关于这个话题的信息,考虑到所有的数据在一定程度上有助于理解的影响针对这neuromodulatory系统复杂的行为像最高有效位。
很多知识的行为影响药物作为受体激动剂在CBR来自研究药物滥用和成瘾。许多临床前研究已在描述Δ的影响感兴趣9thc,因为这种分子被公认为最重要的精神复合大麻制剂。我们回顾数据性的影响CBR受体激动剂在性活跃雄性啮齿动物,在进行了概括表1。第一组进行的研究是关于大麻的性影响制剂其次是由phytocannabinoidΔ9thc;第三组总结了合成大麻类性的影响,最后由央行管理(见体内表1)。
表1。研究调查的急性影响大麻素受体受体激动剂对男性性行为的性活跃的啮齿动物。
早期研究大麻制剂(卡特勒et al ., 1975;员工et al ., 1980;Frischknecht et al ., 1982;卡特勒和麦金托什,1984年MSB)评估作为一个更大的研究对小鼠的整体社会行为的影响。虽然使用这些准备工作阻碍了解剖的影响具体的大麻类,它们允许得出CBR的药理活性的化合物的混合物诱导剂量依赖性抑制MSB (科克兰et al ., 1974;卡特勒et al ., 1975;卡特勒和麦金托什,1984年)。不过,这些研究中使用的大麻剂量也引起镇静,即。,the animals exhibited an increased immobility, probably masking more subtle sexual effects that could have been observed with lower doses. Notwithstanding, in a recent study evaluating the sexual effects of lower doses of a Cannabis preparation delivered by vaporization, MSB was not altered, suggesting that Cannabis preparations not necessarily exert inhibitory actions on copulation (Mondino et al ., 2019;表1部分)。
在人类,大麻的消费有一个双向影响性活动。低,急性剂量可能提高人类性的功能,特别是提高性欲和满足在某些科目,而大剂量可能产生负面影响等性机能性活动缺乏兴趣,勃起功能障碍,影响和抑制高潮,性动机(亚伯,1981;Balon 2017)。集团的一篇论文Vicenzo Micale评论大麻的主观报告用户对男性性行为的不同方面(Androvicova et al ., 2017)。在表2一些代表这一主题的研究进行了总结,重点研究报道性动机和激励。提到几个非常重要的这些研究没有发现任何大麻的影响(史密斯et al ., 2010一般的正性结果()或报告Halikas et al ., 1982;Wiebe就2019人;Bhambhvani et al ., 2020;Shiff et al ., 2021)对男性性自我报告的行为,而只有其中一些报告其消费的负性效应(Aldemir et al ., 2017),似乎与高剂量大麻消费(考夫,1974;Chopra Jandu, 1976)。这些论文的不同的结果可能与人类性行为的多因子的性质的解释自我感觉大麻性影响的经典论文中讨论的悉尼科恩(1982)。
表2。研究分析大麻消费的影响在男性性行为。
另一组临床前研究评估的具体影响phytocannabinoidΔ9thc允许一个更直接的诠释大麻素性的影响。急性Δ9thc管理局(表1,部分b)有抑制影响MSB反映增加交配的时间参数,即。毫升IL, EL,裴,但不是米的数量或Δ。高剂量9thc减少动物的比例显示不同的性行为反应(米拉利et al ., 1973;法拉利et al ., 2000)或显著降低从事性行为的男性数量(Dalterio et al ., 1978)。与获得的结果在早期研究大麻素混合物,Δ9thc剂量依赖性抑制MSB)主要影响时序性参数。然而,由于Δ较高9thc剂量使用在这些研究中,必须考虑,一般运动可能已经改变,因此,非特定的药物的影响可能更为观察性抑制作用。
相同的剂量依赖性抑制MSB观察合成大麻素胡- 210 (表1,部分c)。在这种情况下,低剂量缺乏效果,但中间剂量显著增加EL,被认为是一个抑制作用。最后,最高剂量测试,动物展示性行为的比例减少,那些交配没有达到射精(法拉利et al ., 2000)。重要的是要考虑到胡- 210是一个合成大麻素,比Δ强7倍多9在神经元CBR thc (迪瓦恩et al ., 1992)。
正如上面提到的,在一个早期的研究(员工et al ., 1981)急性20毫克/公斤Δ管理9thc,包含在一个大麻提取物、诱导镇静(增加静止时间)在雄性老鼠,结果,没有观察到的性行为。在这种情况下,考虑时态性参数是最受CB1R受体激动剂,有可能观察期间(10分钟)不足以检测性行为的改变。这是一个可能的解释,因为在另一组试验中由同一研究小组,据报道,即使在观察期间(20分钟)越来越多的行为没有被观察到,第二天车辆和药物治疗女性显示的插头,证明男性最终显示性活动(Frischknecht et al ., 1982)。
4.2。内源性大麻素的影响
后的MSB结果外生央行管理局(表1研究最多,部分d)证据表明这两个欧洲央行发挥neuromodulatory作用,发挥对MSB微分的影响。因此,广泛的2-AG剂量没有修改MSB性经验的动物(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2019 a)。相比之下,AEA产生两相的存在剂量依赖的相关性影响MSB)与低剂量促进性和高剂量抑制不同的性参数精通雄性大鼠(Martinez-Gonzalez et al ., 2004;Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2014)。AEA facilitatory影响低剂量被CB1R介导,而AEA更高剂量的抑制性影响涉及TRPV1激活(Rodriguez-Manzo Canseco-Alba 2015 b)。
的描述急性性影响CBR激活相关证明央行调节MSB表达式,最有可能通过短期可塑性过程。重复的影响CBR刺激MSB可以从研究探索承认子的影响慢性和慢性CBR受体激动剂。这些研究的主要目的是了解性的后果在人类长期摄入大麻制剂。下一组进行研究是探索子的性影响CBR胶囊治疗慢性或慢性受体激动剂在啮齿动物,所示表3。子慢性治疗这里指重复管理相对较短的一段时间,而慢性治疗是指重复政府的很大一部分的寿命。这两种方法有助于理解在MSB CBR受体激动剂的长期影响。
表3。研究调查的影响重复政府的大麻素受体受体激动剂对男性性行为的性活跃的啮齿动物。
第一个重要的发现与子慢性CBR受体激动剂治疗是宽容的发展在不同动物的反应。在一个早期的研究子慢性Δ性的影响9thc,据报道,第一政府Δ20毫克/公斤9thc从大麻提取物诱导镇静在雄性老鼠,结果,没有观察到的性行为。然而,动物发达宽容这些镇静效果的第二天治疗,因此与前一天相比,一些动物显示MSB)是控制动物的区别性性能。唯一的参数影响是作者所说的“山”未遂(显然是一个失败的山),他们认为是指示性的性动机。更有趣,第三天的治疗,除了宽容的镇静作用,小鼠表现出“山未遂”的数量远远大于vehicle-treated组建议公差Δ发展9thc性影响。同时,动物的数量显示支架和插入在Δ略有增加9-THC-treated男性相比,控制老鼠(员工et al ., 1981;表3节),这是我们所知,第一个报告使便利的MSB CBR受体激动剂的影响。
另一项研究中报道的发展公差对胡锦涛的性影响合成大麻素受体激动剂- 210,子长期协议的日常管理以及14天。在这项研究中,性障碍观察胡- 210剂量测试,中途变得更加明显的治疗(7天)比过去评价(14天)法拉利et al ., 2000)。化合物相同的另一个研究发现,10天后的日常管理,只有一个趋势的持续时间增加时间参数,然而,明显降低数量的干涉和观察治疗(Riebe et al ., 2010)。
长期管理的回顾研究评估性影响CBR受体激动剂主要是针对确定其内分泌和生殖的后果,因此,MSB评估有限公司(表3,部分b)。这些研究的最新报道雄性老鼠的“性欲减退”,解读男性发起非接收失败的女性,30天后10毫克/公斤Δ的日常管理9thc (Dhawan沙玛,2003)。12周的治疗与大麻提取物在小鼠Δ(20毫克/公斤9thc;3 x /周)降低性动机行为和社会调查(Frischknecht et al ., 1982)。另一项研究发现,治疗Δ50毫克/公斤9thc (3 x /周)显著增加毫升和IL 3周,然而,7周后治疗毫升是唯一参数仍然增强(Dalterio 1980)。这个结果表明Δ9-THC-induced性抑制效果也容易受到宽容的发展。另外两个研究大麻制剂在大鼠的慢性影响,使用不同剂量的合成Δ9thc和原油或大麻提取物(0.5、1.5和5毫克/公斤)60天,没有评估MSB具体参数或没有发现与对照组差异(赖特et al ., 1976)。所有这些研究都是在性能力的动物。
正如前面提到的,有特定的雄性老鼠子种群的MSB表达式,自发地显示特定的性缺陷(图3)。CBR受体激动剂的影响,主要的央行AEA,一直在探索这些子种群(见表4)。
表4。研究调查的大麻素受体受体激动剂对性行为的影响雄性大鼠性子种群。
Anandamide施加微分对这些子种群的影响但有趣的是提高每个人的具体性缺陷。因此,在先前划归为数控这央行诱导的大鼠显示持久的性行为方式(至少14天),这表明AEA急性政府能够把动物的性条件从活动到性生活活跃的(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2013)。在男性性迟缓,AEA减少插入和厄尔的数量,降低射精阈值期间虽然只有AEA效果,与数控的男性产生的长期影响。胡- 210的影响也进行人口的定义性不活跃的老鼠和发现减少延迟联系和启动生殖器调查女性的性活动(但没有诱导法拉利et al ., 2000)。虽然央行的机制通过外源性政府修改这些子种群的性行为表达不是完全理解,它已经证明了AEA行动是由CB1R,数控AEA下男性需要性交互影响转化为性活跃的动物(Rodriguez-Manzo Canseco-Alba, 2015 a;Canseco-Alba Rodriguez-Manzo 2019 b)。AEA也促进了性行为表现在性天真的老鼠第一次性行为时,通常当交配混乱,效率低下是由于缺乏经验(Rodriguez-Manzo Canseco-Alba 2015 b)。
5。ECS的调控作用的男性性行为表达
最直接的策略来理解所扮演的角色的ECS MSB表达是其在生理条件下操作,目的是药理工具。一种方法是干扰央行的假定的行为在性活动通过阻断CBR与特定的对手;如果这个操作修改特定的性反应,欧洲央行的生理作用,行为可以推断。另一种方法是增加欧洲央行语气通过抑制特定央行的再摄取和/或退化(表5)。
表5所示。研究调查的影响,阻止欧洲央行行动CB1R或加强央行的水平在性生活活跃的雄性小鼠的性行为表达。
可用的数据表明,拮抗CB1R AM251较低剂量缺少性影响(Gorzalka et al ., 2008;Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2014),类似于获得的结果与间接增加内源性AEA水平与FAAH抑制剂通过抑制其水解URB597或通过阻断其与AM404再吸收和降解,几乎缺乏MSB效果(仅增加后,观察IL最高剂量测试)(Gorzalka et al ., 2008)。尽管facilitatory影响MSB有记录的性经验丰富的雄性老鼠AM251更高剂量后,暗示欧洲央行可能发挥抑制作用MSB表达式(Gorzalka et al ., 2008;Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2014)。然而,这个解释并不简单,因为AM251也表现为反向激动剂,因此,可能会产生相反的影响内源性配体的受体激动剂的行为(Tallett et al ., 2007)。
注入CB1R拮抗剂的SR 141716(利莫那班)进入脑室壁下丘脑核(PVN)被发现产生自发的阴茎勃起,效果显然由oxytocinergic传播的激活,这被认为是指示性唤起。然而,CB1R受体激动剂注入到PVN缺乏对这种性反射的影响(梅利莎et al ., 2004,2006年)。
在一起,数据显示,ECS没有主导作用的调制MSB性熟练动物,而是变成了有关其功能改变时,在数控和性缓慢的动物,条件很可能涉及神经递质失衡。这提出了针对ECS的潜力在寻找新的治疗药物治疗性功能障碍,作为阿肯色州教育协会建议在终身延迟射精的管理(芬纳,2015)。
欧洲央行的主要触发合成和释放增强神经活动和细胞内钙的增加2 +浓度可能造成这个增广直接激活的神经元活动或metabotropic受体与磷脂酶C组我metabotropic谷氨酸受体(mGluR1和受体)(柯维Yocky, 2021)。认为欧洲央行的主要功能之一是避免会引起和恢复细胞功能稳态平衡(戴安娜和马蒂,2004)。在下一节中我们将提供证据的央行释放中脑边缘系统(实验室),由于强烈的性活动在交配饱腹感,以及他们参与的长效性抑制状态的感应性满足男性和火星科学实验室调制的多巴胺神经元活动,这可能代表控制机制来抵消过度刺激。
6。ECS和性满足的现象
6.1。性饱腹感
性经验交配,雄性老鼠没有限制使用单个性接受女性射精反复(7个连续射精平均),直到成为性满足海滩和约旦,1956年;Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994)。性饱腹感的特点是长效性抑制状态的出现在短时间内造成强烈的交配(约2.5小时),这自然引起性抑制已经假定有一个自适应自然,代表一种机制来防止个人威胁情况下当从事性活动过度或避免降低精子的可用存储由于过度射精(班,1999)。
这种性抑制状态仍远建立交配后48 h饱腹感和表达在大多数的男性没有性行为的存在性接受女性Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994)。性反应的缺失在接下来的48小时重复射精,是一个引人注目的现象的自然本能性反应性接受女性的存在和证明性能力的动物交配前饱腹感。满足男性的性抑制作用逐渐逐渐消退证明其可逆的性质(Rodriguez-Manzo et al ., 2011)。
24小时交配后饱腹感、完善性抑制状态可以由不同的药物治疗(见药物逆转表6)有一个共同特征与多巴胺能系统交互的能力。在同一时间点,即。,24 h after the sexual satiety session, male rats exhibit physiological modifications in addition to the sexual inhibition, when compared to non-satiated males. These include the loss of the sexual facilitatory effect produced by electrical stimulation of the main brain regions involved in the control of copulatory behavior, like the mPOA (Rodriguez-Manzo et al ., 2000)、腹侧被盖区(Rodriguez-Manzo和浅色,2007)和NAcc (Rodriguez-Manzo和浅色,2010);降低性动机(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2019 a;Guadarrama-Bazante Rodriguez-Manzo, 2019)和一些药物超敏反应的表现。这个超敏反应由在特定药品的外观效果,描述了高剂量,在低剂量不诱发non-satiated男性和这种反应与化合物作用观察在不同神经递质系统。其中我们可以提到去(育亨宾)、内源性阿片样物质(纳洛酮和环丙甲羟二羟吗啡酮),血清素激活的(8-OH-DPAT)和多巴胺(氟哌啶醇)系统(Rodriguez-Manzo Fernandez-Guasti, 1994,1995年,一个,b;Rodriguez-Manzo 1999)。此外,性满足的老鼠表现出抗抑郁去郁敏敏化反应(Martinez-Mota et al ., 2005)和methamphetamine-induced hyperlocomotion和有益的影响(Violante-Soria et al ., 2023)。在一起,这些数据表明大脑可塑性的发生过程由于交配的饱腹感。一些证据表明这些可塑性的过程可能发生在中脑边缘系统参与的ECS。
表6所示。药理治疗扭转性满足的性抑制雄性老鼠。
6.2。性的饱腹感,内源性大麻素,中脑边缘电路
火星科学实验室将电路对自然有益的行为(的处理至关重要凯利和Berridge, 2002年;Salamone et al ., 2016),比如性行为。韩剧多巴胺在中介中扮演了中心角色的动机,行为激活,奖励处理和学习(Salamone科雷亚,2012;主要et al ., 2014;杨et al ., 2018)。在获得回报的存在刺激,火星科学实验室的多巴胺能神经元系统被激活和改变他们的放电模式(Floresco et al ., 2003;恩典et al ., 2007)导致NAcc大幅增加多巴胺释放(怀特曼和罗宾逊,2002;伯克,2018)。NAcc多巴胺浓度的变化改变奖励处理和动力行为。
多巴胺神经元的活动的实验室系统监管在腹侧被盖区,即ECS的组件。,受体和配体以及央行合成和降解酶,表达(Lupica et al ., 2004;图6)。
图6。神经系统在中脑边缘电路。中脑边缘系统(实验室)的多巴胺神经元产生的腹侧被盖区(VTA)和项目伏隔核(NAcc)和前额叶皮层(PFC) (Ikemoto 2007)。多巴胺神经元的活动是由在腹侧被盖区gaba ergic和glutamatergic投入。NAcc神经元人口主要包括gaba ergic带刺的投射神经元中值(MSN)(90 - 95%)和三种不同类型的中间神经元:胆碱能中间神经元(CIN), gaba ergic快速飙升中间神经元(FSI)和gaba ergic持续低阈值飙升中间神经元(LTSI)。在实验室系统,欧洲央行公布在腹侧被盖区多巴胺神经元和NAcc MSN。gaba ergic CB1R表达(萨博et al ., 2002)和glutamatergic (梅丽莎,2004腹侧被盖区)轴突终端和传入glutamatergic轴突终端(Robbe et al ., 2001)和gaba ergic FSI (冬天et al ., 2012NAcc)。CB2R表达已报告在腹侧被盖区多巴胺神经元(Zhang et al ., 2014,2017年)以及MSN-D1神经元NAcc (Zhang et al ., 2022)。创建BioRender.com。
有声音的证据与韩剧的激活系统由雄鼠性活动,表示由多巴胺NAcc细胞外浓度的增加(使Pfaus et al ., 1990;Damsma et al ., 1992;罗宾逊et al ., 2001),增强c-Fos表达分泌多巴胺神经元(贝尔福et al ., 2004),和增强VTA神经元活动(Hernandez-Gonzalez et al ., 1997)。已经证明NAcc多巴胺水平居高不下在交配过程中,直到饱腹感(Fiorino et al ., 1997;Canseco-Alba et al ., 2022火星科学实验室),这意味着系统不断激活(图7)。自增强的中脑多巴胺神经元活动引发的合成和释放央行从细胞体在腹侧被盖区(Lupica和插销,2005),持续多巴胺能神经元的激活发生在交配饱腹感可能释放央行在实验室系统,有助于建立长效性抑制,老鼠性满足的特征。第一种方法来测试这个假说是阻止CB1R拮抗剂在交配期间饱腹感会话。我们发现的建立让饱腹感是在男性性抑制,阻止欧洲央行的行为阻碍了通过阻断CB1R时,表明欧洲央行参与的感应性饱腹感现象(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2014)。此外,我们证明了这种CB1R封锁也让药物超敏反应性特征的出现满足大鼠(Gonzalez-Morales Rodriguez-Manzo, 2020)。由于这些结果建立AM251系统性管理,下一步是确定参与实验室系统的影响。预防两种现象被成功复制注入CB1R拮抗剂时直接在腹侧被盖区(Gonzalez-Morales Rodriguez-Manzo, 2020)。这些数据支持了这样的观点,即一个持久的感应性抑制作用机制和药物过敏现象的雄性交配,饱腹感包括央行的释放和激活CB1R在腹侧被盖区。增加的示范CB1R内化在雄性大鼠VTA神经元交媾的前一天饱腹感,加强这一概念(Rodriguez-Manzo et al ., 2021)。重要的是提到CB1R表达在不同的实验室神经元亚种群,在腹侧被盖区和NAcc说明和记录图6。
图7。表示的假设的机械解释AEA-induced逆转交配性抑制的结果,直到饱腹感。尽管交配射精产生一个增加伏隔核(NAcc)多巴胺(DA)含量相似的交配产生饱腹感,在后者的情况下增加的多巴胺水平长期居高不下,24小时后,NAcc多巴胺基水平显著降低,与性满足的性抑制老鼠。AEA政府性满足老鼠产生NAcc多巴胺水平略有增加(红线),恰逢交配的显示指示性饱腹感逆转(Canseco-Alba et al ., 2022)。AEA可能激活CB1R抑制gaba ergic传播,这可能是负责NAcc多巴胺释放的增加。创建BioRender.com。
Microdialysis火星科学实验室的研究表明,多巴胺改变传输24小时交配后饱腹感,因为NAcc多巴胺基浓度明显降低在性满足男性相比non-satiated老鼠。此外,接触性满足的男性在那个时间点接受女性没有诱导NAcc典型增加多巴胺的释放,而是多巴胺浓度进一步降低(图7)。这不仅削弱了多巴胺反应同时性的抑制状态(Canseco-Alba et al ., 2022),但也减少了性动机(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2019 a性满足男性(见)图2)。如前所述,低剂量AEA扭转性抑制特征性饱腹感当系统管理和intra-VTA灌注后(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2014,2016年)。有趣的是,AEA剂量的系统性管理扭转性饱腹感,减少诱导略有增加NAcc多巴胺浓度的性满足的老鼠,恰逢恢复他们的交配能力接受女性(图7)。这个结果表明NAcc多巴胺浓度必须达到一个阈值对动物能够应对的奖励刺激接受女性的代表。支持这一假说,多巴胺受体激动剂直接注入到NAcc也扭转性饱腹感(Guadarrama-Bazante Rodriguez-Manzo, 2019)。此外,eCB-induced反转性饱腹感包括多巴胺能系统和已被证明,有趣的是,阿肯色州教育协会和2-AG交互的每一个都有不同的多巴胺受体家族;而AEA /多巴胺受体相互作用涉及D1-like 2-AG /多巴胺交互涉及D2-like受体(Canseco-Alba Rodriguez-Manzo, 2019 a)。一个机制,通过这个机制,AEA可能诱发性逆转的饱腹感是激活的CB1R VTA gaba ergic神经末梢,抑制gaba ergic传播,导致NAcc多巴胺释放的增加(见图7)。性产生饱腹感的逆转的封锁VTA -受体支持这种可能性(Rodriguez-Manzo Canseco-Alba, 2017)。尽管,阻塞的贡献CB1R位于VTA glutamatergic AEA-induced饱腹感逆转神经末梢,但不确定机制,不能丢弃AMPA拮抗作用以来,NMDA glutamatergic受体和受体也能抵抗性饱腹感(Rodriguez-Manzo 2015)。
6.3。内源性大麻素和中脑边缘可塑性性饱腹感的现象
多巴胺神经元的活动的实验室系统监管在腹侧被盖区,一个大脑区域主要由多巴胺神经元(55−65%)和GABA中间神经元(30%)也包含一小部分glutamatergic神经元(5%)(山口et al ., 2007;Nair-Roberts et al ., 2008;Dobi et al ., 2010;莫拉莱斯和根,2014年)。在这个大脑区域的多巴胺神经元活动主要是由gaba ergic和glutamatergic投入。一方面,当地GABA ergic中间神经元与GABA预测,因rostromedial盖的核(松井和威廉姆斯,2011年;Bouarab et al ., 2019),影响多巴胺分泌细胞体施加紧张性抑制影响他们的活动。另一方面,glutamatergic预测因内侧前额叶皮层(Tzschentke 2001),pedunculopontine盖的原子核(PPT)和laterodorsal盖的原子核(LDT) (克莱门茨和格兰特,1990)是由行为相关的刺激激活释放谷氨酸在腹侧被盖区,导致改变其相位的多巴胺神经元放电模式模式通过激活NMDA受体位于多巴胺细胞尸体(Floresco et al ., 2003)。
多巴胺释放NAcc都取决于多巴胺神经元活动(Floresco et al ., 2003)和释放多巴胺的局部控制终端(Mohebi et al ., 2019)。典型的NAcc多巴胺奖励刺激反应,包括性接受女性,包括NAcc多巴胺释放的增加。性满足的hypodopaminergic NAcc基底语气老鼠性抑制期间,与多巴胺能神经元的钝化反应的存在性接受女性可以监管机制的激活的结果NAcc终端释放多巴胺(诺兰et al ., 2020)和/或突触可塑性现象的诱导多巴胺神经元功能的变化。
多巴胺的主要机制减少或抑制NAcc终端发布涉及:(i) D2 autoreceptor-mediated反馈(比尤利Gainetdinov, 2011)抑制疱疹多巴胺释放,多巴胺的合成减少,并增加多巴胺吸收,除了D2-autoreceptor-mediated抑制多巴胺神经元兴奋性和调制发射率产生somatodendritic地区(福特,2014);(2)细胞膜多巴胺转运体(DAT)介导的突触间隙多巴胺(联et al ., 2009);(3)激活GABA-B (皮特曼et al ., 2014)和metabotropic谷氨酸组我在多巴胺(mGlu I) heteroreceptors终端,激活抑制多巴胺的释放(张和苏尔寿公司,2003年版);(iv) -受体介导的间接抑制NAcc多巴胺释放(Brodnik et al ., 2019)和(v)的烟碱乙酰胆碱heteroreceptor-mediated抑制多巴胺释放发生在增强的多巴胺神经元活动(张和苏尔寿公司,2004年版)。这些机制发挥作用的几个NAcc多巴胺基水平降低和减弱的奖励刺激多巴胺神经元响应性满足男性已确定(Canseco-Alba et al ., 2022)。
中脑边缘多巴胺神经元活动的另一个级别的控制是由欧洲央行施加释放在腹侧被盖区出现在长时间或提高多巴胺神经元放电(插销,Lupica 2004)。央行发布绑定到突触前CB1R,位于glutamatergic (梅丽莎,2004)和gaba ergic (萨博et al ., 2002)神经末梢抑制神经递质释放glutamatergic终端通过内镜下动态慢动作影像(Kreitzer Regehr, 2001通过DSI)和gaba ergic终端(威尔逊和Nicoll, 2002年短期可塑性现象(见)图5),进一步调节中脑边缘多巴胺神经元的放电活动在腹侧被盖区。欧洲央行也可能激活最近发现CB2R分泌多巴胺神经元,抑制多巴胺能神经元活动(Zhang et al ., 2014,2017年)。
Endocannabinoid-mediated韩剧多巴胺神经元活动的监管显得分外性satiety-associated相关实验室系统功能的变化,因为这些脂质使者在持久的感应中发挥作用的生理和行为变化性满足大鼠(Gonzalez-Morales Rodriguez-Manzo, 2020)。
调查可能的机制调解这些央行的行动已经被我们的最新兴趣的问题。基于证据表明,欧洲央行诱导分泌gaba ergic长期突触可塑性现象(Chevaleyre和卡斯蒂略,2003)和glutamatergic突触(Gerdeman et al ., 2002)和著名的区域glutamatergic传播长期参与可塑性现象(鑫et al ., 2016),以及感应的多巴胺神经元爆裂射击在回应相关和奖励刺激(Floresco et al ., 2003),我们探索的可能性,突触可塑性现象涉及谷氨酸和央行可能引发由于交配的饱腹感。
腹侧被盖区神经元被激活在交配期间,被c-Fos蛋白表达,获得glutamatergic输入(贝尔福et al ., 2006)。因此,突触可塑性现象可能会触发这些glutamatergic参与突触的央行公布在腹侧被盖区交配饱腹感修改多巴胺神经元功能和导致持久的感应性抑制和药物超敏反应性满足的雄性老鼠。
Glutamatergic可塑性包括密度和亚基组成的变化α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionate (AMPA)和n -甲基- d(门冬氨酸)受体(歌,哈甘耐尔教授,2002年;Paoletti et al ., 2013)。我们最近在AMPA演示了这种变化的发生,NMDA谷氨酸受体性满足的腹侧被盖区大鼠交配后24小时(Rodriguez-Manzo et al ., 2021)。有趣的是,大部分的这些变化与eCB-mediated CB1R激活。因此,减少AMPAR密度在满足老鼠被发现时避免与对手AM251 CB1R被封锁在性满足的发展。增加的比例AMPAR包含GluA2单元还发现男性的性满足,这是eCB-independent (Rodriguez-Manzo et al ., 2021)。
GluA2-containing AMPAR Ca不透水2 +,而GluA2-lacking AMPARs Ca2 +——渗透。重复激活GluA2-lacking AMPAR触发长效开关的组成GluA2-containing AMPARs (刘和Cull-Candy, 2000年)。这个开关在AMPAR成分有关长期抑郁(有限公司)的兴奋性突触(Mameli et al ., 2007)。因此,GluA2亚基表达的提高性满足Ca老鼠表示减少2 +在AMPAR信号。
减少的表达GluN2A NMDAR亚基,同时增加GluN2B NMDAR亚基表达在腹侧被盖区还发现性满足的男性,和变化都是eCB-dependent (Rodriguez-Manzo et al ., 2021)。NMDAR包含GluN2A亚基的特点活跃突触,而包含GluN2B NMDAR亚基被发现在不活跃的突触(埃勒斯医生,2003)。因此,增加表达GluN2B NMDAR亚基建议不增加突触。这些变化在AMPAR和NMDAR亚基组成的表达显示减少的活动VTA glutamatergic突触性满足的老鼠,这是符合他们的多巴胺神经元活动减少,反映出在低NAcc多巴胺基浓度和钝化的多巴胺反应正常刺激诱发NAcc多巴胺释放的重要增加(Canseco-Alba et al ., 2022)。其他塑料改变最近报道性满足雄性老鼠DAT密度减少和增加D1-like NAcc多巴胺受体表达(Violante-Soria et al ., 2023)。
这些实验室的分子变化构成了首次发现突触可塑性相关的事件性饱腹感,可以参与行为和生理修改描述的性满足雄性老鼠。
6.4。性饱腹感中脑边缘功能模型的理解和eCB-mediated可塑性
大多数分子VTA神经元NMDA成分的变化,和性满足AMPA受体检测老鼠由欧洲央行,连同他们的参与长期的生理和行为变化的感应,表明eCB-dependent可塑性可能构成一个火星科学实验室操作机制的系统由于其强烈的激活,来抵消过度刺激。因此,这些机制可能相关的感应与动机相关的实验室系统功能改变赤字伴随神经障碍。中央所扮演的角色的ECS实验室系统的监管工作,提出了它作为一个目标发展的潜在治疗药物治疗动机不足,包括那些有关药物滥用。
性满足模型允许不同实验室的识别系统适应配合性动机下降和抑制本能的动机行为的存在引发刺激。这些适应性包括NAcc多巴胺水平的变化和在响应奖励刺激多巴胺的释放,揭示多巴胺神经元活动的变化;分子的变化VTA glutamatergic受体,表明对多巴胺神经元活动减少兴奋性传播;和多巴胺相关蛋白的表达变化的NAcc满足老鼠。
基于这些数据,性满足模型作为一种重要的工具了解火星科学实验室的运作系统,与动机的关系过程和识别的控制机制在其强烈激活操作。
这个模型提供了以下可能性:(i)跟随瞬态,但持久,改变火星科学实验室的功能系统引发的重复激活自然刺激在生理条件下;(2)来识别机制改变火星科学实验室多巴胺神经元功能,和(3)这类更改的影响动机的状态。此外,可逆的性质长期伴随性满足生理变化现象提供了可能性探测火星科学实验室不明机制能够恢复系统功能。
7所示。结束语
我们可以从回顾总结数据。一方面,央行管理调节体内MSB表达式。尽管AEA和2-AG起到性作用通过同一受体的激活,CB1R,药理配置不同。因此,AEA MSB两相的,但不是2-AG影响与低剂量促进和高剂量抑制或失去对交配使便利的影响。央行在MSB的调节行为变得更加明显在男性性不足,管理欧洲央行恢复体内的这些缺陷是暂时性的或持久的方式。另一方面,欧洲央行发挥生理作用的控制MSB表达动物交配饱腹感,通过火星科学实验室塑料变化的感应系统,可能代表了一种保护机制对提高自然产生的过度激活有益的刺激。性饱腹感现象表现为自然模型的研究实验室系统功能及其与动机的关系的过程。知识获得的分析性饱腹感现象可能阐明MSB男性的神经生物学的不同方面,以及韩剧电路机制人类动机性神经障碍相关的功能和功能障碍。
作者的贡献
两位作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
确认
我们承认卡洛斯马里奥•奥乔亚马丁内斯帮助图1。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
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关键字:内源性大麻素,雄鼠性行为、性饱腹感,性功能障碍动物模型,中脑边缘电路,性动机,多巴胺,大脑可塑性
引用:Rodriguez-Manzo G和Canseco-Alba(2023)内源性大麻素系统调节男性性行为表达。前面。Behav。>。17:1198077。doi: 10.3389 / fnbeh.2023.1198077
收到:2023年3月31日;接受:2023年5月3日;
发表:2023年5月31日。
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