LGMN在肿瘤发展中的作用及其与肿瘤微环境的恶化和连接
Safir Ullah汗
Ibrar穆罕默德汗
姆尼尔。奥拉赫。汗
Muhammad Azhar Ud喧嚣
默罕默德Zahoor汗
纳齐尔穆罕默德汗6和
勇刘- 1安徽省重点实验室胚胎发育和生殖调控,安徽省重点实验室的环境激素和生殖,生物与食品工程学院、阜阳师范大学中国阜阳
- 2合肥微尺度国家实验室物理科学,生命科学学院中国科学技术大学,合肥,中国
- 3大分子合成和功能化的重点实验室,高分子科学与工程学系国际研究中心的X聚合物,浙江大学、杭州,中国
- 4学院制药、Gomal大学德拉伊斯梅尔汗KPK德拉IsmailKhan,巴基斯坦
- 5动物育种和遗传学、兽医学院、动物科学、农业大学德拉IsmailKhan,巴基斯坦
- 6科技大学生态学系,本努巴基斯坦
Legumain (LGMN)已被证明是过表达不仅在乳腺癌、前列腺、肝肿瘤细胞,而且在巨噬细胞组成肿瘤微环境。这支持LGMN是一种关键蛋白在调节肿瘤发展,入侵和传播。针对LGMN核或化疗药物和多肽能抑制癌症细胞增殖在文化和减少肿瘤的生长在活的有机体内。此外,legumain可以用作癌症检测和定位标记由于其表达显著低于正常细胞相比,肿瘤或肿瘤相关巨噬细胞(tam)。肿瘤的形成是受到异常蛋白质的表达和变化在细胞结构中,但肿瘤微环境是一个重要的决定因素。在vivo-active Legumain (LGMN)是一种半胱氨酸蛋白酶催化许多蛋白质的降解。其精确的生物机制包括几条不同的路径,包括对肿瘤相关巨噬细胞和新生血管性内皮的影响肿瘤微环境。这项工作的目的是建立一个理由彻底调查LGMN的功能在肿瘤微环境和发现新的肿瘤早期诊断标志物和治疗目标通过回顾LGMN的功能在肿瘤的起源和发展及其与肿瘤的关系环境。
1介绍
Legumain (LGMN)是一种asparaginyl-specific半胱氨酸肽链内切酶肽酶家族的成员C13 (巴雷特和罗林斯,1996年)。在plants3 Legumain首次被发现,而在哺乳动物中,一个34-kilodalton分子量糖蛋白(LGMN)是首次发现猪(陈et al ., 1997)。基因已经存在了很长时间,已被证明是表达的各种生物,包括哺乳动物和人类(Kembhavi et al ., 1993;刘et al ., 2003)。近端小管的主站点LGMN老鼠肾脏分布(Yamane et al ., 2002)。大多数lysosome-localized legumain表达,但蛋白质还发现在周质和细胞质(Haugen et al ., 2015)。相比之下,13% - -17%的整个LGMN本地化在结肠癌细胞系细胞核。具体来说,legumain表达式在恶性肿瘤的主题越来越多的研究成果。
人死亡的主要原因之一是癌症。世界卫生组织(世卫组织)估计,到2020年,癌症将会引起全世界大约有1000万人死亡(唱et al ., 2021;高et al ., 2022)。由于个人与癌症被发现在早期阶段,它的速度将大大增加是可以治愈的。由于早期诊断的重要性,提高治愈率和病人的存活率,能够快速、轻松地识别各种各样的生物标志物在生物体是至关重要的(山东圣光et al ., 2017)。选择针对疾病的生物标记物对癌症诊断和定位准确是至关重要的(陈et al ., 2018)。由于酶是参与几乎所有的生物过程和准确地代表有机体的状态对癌症,他们已经成为一种很有前途的信号的检测在早期阶段疾病(林et al ., 2016)。
半胱氨酸蛋白酶称为legumain通常位于溶酶体,位于高酸性的(刘et al ., 2003;Edgington et al ., 2013;梅et al ., 2017;Mathur et al ., 2020)。Legumain上调与肿瘤入侵,增殖和血管生成(林et al ., 2020 a)。多种癌症类型,包括乳腺癌、大肠癌(赵et al ., 2018),胃,与豆类的超表达蛋白酶在高水平(Gawenda et al ., 2007;刘et al ., 2014;Yamane et al ., 2017;他et al ., 2018年)。因为豆类蛋白酶发挥作用在肿瘤的形成,医学专家认为它们是重要的生物标志物的诊断癌症。精确评估豆类蛋白水解活性和一个精确的本地化的肿瘤早期癌症诊断是至关重要的,因为它相信癌症可以治愈处于早期阶段(Harbeck 2018;罗密欧et al ., 2022)。
Legumain (LGMN)也被称为肽酶在天冬酰胺(天冬酰胺肽链内切酶,AEP),在豆科的种子早在20世纪,被发现在80年代初和1997年,在哺乳动物中首次分离识别(Csoma波尔加,1984;陈et al ., 1997半胱氨酸蛋白酶),它是唯一知道削减天冬酰胺残基的肽键显式地在哺乳动物基因组中,属于半胱氨酸蛋白酶C13家庭的新成员(张和林,2021年)。乳腺癌,胃癌等恶性肿瘤都与LGMN表达和分布(没吃et al ., 2005;吴et al ., 2006)。LGMN可以影响肿瘤细胞生长、繁殖和迁移到细胞外基质重塑,调制exosome-mediated化学传输,影响肿瘤的血管生成微环境(沈et al ., 2016;燕et al ., 2018;李et al ., 2020)。近年来带来了许多关注LGMN肿瘤微环境及其功能。这项工作旨在鼓励研究LGMN的作用机制在癌症发展回顾其表型特征的恶性肿瘤组织,在肿瘤发展动作的方法,和监管对肿瘤微环境的影响。
2 LGMN的生物学特性
LGM是人类14本地化q32.1 13,由14个外显子和内含子,编码433个氨基酸残基组成的多肽链。通过co-immunoprecipitation实验显示,人类LGMN蛋白有三种形式,即56 kDa祖,46和36 kDa成熟酶,其中祖不活跃(Lewēn et al ., 2008)。通过调整pH值的环境中,自催化过程可以启动酶转变成一个功能46 kDa成熟酶。各种蛋白酶处理后46 kDa成熟酶溶菌酶,46岁的羧基末端kDa成熟酶裂解产生36 kDa成熟酶,和两种酶的活动是一致的。LGMN前体的结构主要由三部分组成:信号肽,催化功能区域和legumain稳定和活动调制(LSAM)。信号肽部分指导LGMN内质网进行处理。酶活性的催化功能区域稳定LGMN通过三个活性位点残基,His148, Cys189, Asn42接近彼此的空间。LSAM确保LGMN前体通过触发的稳定状态附近的静电稳定编码开关催化结构域(达尔和Brandstetter, 2013;赵et al ., 2014;Reddy et al ., 2021)。
LGMN主要分布在溶酶体介导的处理各种各样的白蛋白,如半胱氨酸组织蛋白酶单链和双链形式的转换。它在哺乳动物免疫也起着至关重要的作用。B细胞和树突状细胞抗原递呈细胞的两个例子出现在哺乳动物表达LGMN。宽容可以促进免疫刺激因为LGMN处理与外国蛋白质在B细胞显示二类主要组织相容性复合物膜的T细胞(Manoury et al ., 1998;Trombetta et al ., 2003)。通常toll样受体参与先天免疫反应和组织蛋白酶和其他类似的受体激活。LGMN参与正常的生物过程,但它也与一些疾病,包括癌症。几种类型的实体肿瘤,包括乳腺癌、结肠癌(Haugen et al ., 2013)、前列腺(Ohno et al ., 2013)和卵巢(王et al ., 2012),已发现表达LGMN在新生血管性肿瘤内皮细胞的高水平,tam在肿瘤间质,在肿瘤本身。其症状与临床紧密相关标记为范围广泛的肿瘤类型和预后。此外,一些细胞在肿瘤微环境表现出了拥有高LGMN表达式(Reisfeld 2013)。
3 LGMN和肿瘤之间的关系
LGMN明显是一种蛋白质,它是表达的肿瘤疾病,包括卵巢癌、乳腺癌和宫颈癌。其表达水平的变化取决于病人的临床状态或肿瘤。穷人临床阶段由高表达水平表示。它是用免疫组织化学方法检测84例宫颈癌的标准样本,癌前病变62例,41例宫颈癌(恩et al ., 2022)。他们证实LGMN宫颈肿瘤组织的表达水平远远大于那些癌变前的病变和健康组织。
同样,它被发现通过免疫组织化学表达越高的LGMN乳腺癌,肿瘤等级越高(把et al ., 2019)。此外,一些学者验证了增加之间的正相关LGMN表达与卵巢肿瘤的恶性度实时聚合酶链反应和免疫印迹。可以使用这些相关性表明LGMN作为恶性肿瘤的筛查和辅助诊断指标。
恶性肿瘤细胞的浸润和转移可以通过LGMN辅助。与LGMN蛋白质注入小鼠后,发现蛋白质促进乳腺癌细胞的扩散和传播(徐et al ., 2017)。的LGMN AEPI (Aza-Asn环氧化合物大大块AEP)的活性抑制剂,另一方面,证实LGMN蛋白可能会影响乳腺癌细胞的扩张和迁移。以类似方式,海拉和SiHa细胞LGMN基因破坏了(孟和刘,2016年)。通过观察明显减少其迁移和入侵能力,他们得出的结论是,LGMN在这些过程中扮演了一个关键部分在宫颈癌细胞。LGMN过度表达被证明能增加肿瘤细胞迁移和入侵在体外使用细胞系来源于卵巢和胃癌(王et al ., 2020)。
除了与先进的疾病和癌症的扩散,LGMN过度表达也对病人产生负面影响的结果。从他们的研究卵巢癌患者后,得出结论,那些高LGMN表达更有可能有一个贫穷的结果比低表达。类似的结果是被监测73例胃癌患者和发现了一个负LGMN表达式和累积生存率之间的联系(李et al ., 2013;Lunde et al ., 2017)。高LGMN表达式在众多恶性肿瘤细胞被发现改变预后(林et al ., 2014;Poreba et al ., 2016),几项研究表明,患者高LGMN表达相对较低的生存。
4 LGMN机制在肿瘤的形成和发展
随着分子生物学技术的发展,LGMN机制参与肿瘤的发生和发展已经逐步研究和揭示,如外来体运输、蛋白酶活性,调节整合素的相互作用,调节信号通路的干预,等。(表1)。
表1。LGMN机制在肿瘤的形成和发展。
4.1 LGMN参与MMP-2和MMP-9信号机制
细胞外基质分解和重建基质金属蛋白酶(MMPS), zinc-dependent肽链内切酶是肿瘤微环境的基本要素。MMP的家庭的MMP-2和MMP-9将开发导致酶活性的乳沟LGMN (陈et al ., 2001)。明胶基因的氨基端天冬酰胺债券被激活LGMN破碎,导致MMP-2和MMP-9的成熟。促进乳腺癌细胞的浸润和转移,导致细胞外基质的分解(康et al ., 2019)。LGMN直接或间接影响MMP-9在胃癌中,使其逐步改变从一个不活跃的蛋白酶形成一个活跃的MMP-9形式,抑制细胞外基质的活动,并鼓励传播的胃癌细胞(图et al ., 2022)。
4.2 LGMN参与PI3K / AKT信号通路
一种蛋白激酶是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,PI3K是磷脂酰肌醇3-hydroxykinase。PI3K / AKT通路控制入侵,转移和扩散的细胞。通过阻止细胞凋亡和加强抵抗化疗所致的细胞凋亡,phosphoinositol 3-kinase加速肿瘤的生长。这就增加了乳腺癌细胞侵袭和转移的能力。Epithelial-mesenchymal转换(EMT)也鼓励乳腺癌的浸润和转移(拉斐尔et al ., 2015;Thapa et al ., 2015;Dirican Akkiprik, 2017;徐et al ., 2021)。抑制LGMN的表达在前列腺细胞22 rv1减少PI3K但没有影响哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)蛋白(朱et al ., 2016)。尽管AKT表达式LGMN消除后保持不变,一种蛋白激酶磷酸化是大幅减少。由于刺激PI3K / AKT信号通路,LGMN可能扩散的关键作用,入侵,癌细胞的生存。
4.3 LGMN参与信号转导通路
一类异质二聚体表面受体称为整合蛋白可以通过血液动脉表达与肿瘤。许多恶性肿瘤异常高水平的LGMN和v整合素在肿瘤细胞和血管生成系统。整合蛋白表达的范围广泛的细胞类型,从成纤维细胞和内皮细胞的免疫细胞,可以发送信号来控制这些细胞的发展、增殖、开发和附着力(沈et al ., 2020)。乳腺癌细胞衍生LGMN有RGD主题可以与内皮细胞整合素v3导致v3关闭。通过STAT3信号通路,整合素v3关闭间接抑制ZO-1表达式并最终提高内皮细胞通透性,促进肿瘤细胞的扩散。卵巢癌是卵巢癌上皮(转换端)。21岁的几个整合蛋白,包括51和v3 (邓et al ., 2012;纳希et al ., 2015),有选择地表达。尤其是人类腹膜间皮的细胞的增殖和迁移是影响51 / LGMN复杂曲线端细胞所释放液(HPMC)。51和LGMN都明显表示和转换端硝唑和HPMC在同一时间。此外,改变51的FAK / AKT / Erk / LGMN下游通路和EMT蛋白质水平的变化带来的共培养HPMC与EOC-derived液。
4.4 LGMN参与TGF-β信号机制
Legumain (Lgmn)是肺组织中高度表达,在巨噬细胞主要是局部的。周围的细胞外基质蛋白沉积引起的肺血管Lgmn密切相关的激活转换增长factor-β1 (TGF-β1)和Lgmn可以激活矩阵metalloproteinase-2脊椎动物TGF-superfamily (MMP-2),这是由TGF-activin和骨形态形成蛋白,是一个相当大的家庭啦。哺乳动物tgf信号有三种:TGF-1 TGF-2, TGF-3。Smads Sma蛋白质中发现线虫和相关果蝇。TGF-receptor II (TRII),它结合,导致胞内信号转导被激活。Smad2和Smad3磷酸化TGF-1激活TGF-receptor I型(三)激酶。开始Smad2然后Smad3结合Smad4创建低聚物的复合物。控制他们的目标基因的转录,这些寡聚复合物进入核(Conidi et al ., 2011;孟et al ., 2013)。为了克服EMT-related耐药性,研究TGF-3 / FAK途径针对完成肿瘤LGMN激活巨噬细胞脂质代谢和使用复极化(王et al ., 2022)。
4.5 LGMN参与P53信号通路
P53肿瘤抑制的主题。分析DJ-1-knockout细胞,发现P53可以调节的表达和蛋白质酶活性通过DJ-1 LGMN老鼠。人们已经发现,大多数肿瘤类型有P53错义突变,但在大多数恶性胶质瘤,P53基因突变是罕见的。2020年,发现了一个新的方法来调节活动的P53蛋白(彭et al ., 2018)。激活LGMN将削减P53蛋白在N311生产P53片段,而失去了抑制癌基因转移的功能。因此,glioblasts肿瘤起源、扩散和抗凋亡活动间接地提升。
5 LGMN和肿瘤微环境之间的关系
肿瘤的发展和传播依赖于肿瘤微环境(时差)。它主要是由肿瘤细胞本身,以及巨噬细胞和成纤维细胞与肿瘤,血管内皮细胞、基质蛋白,T淋巴细胞和B淋巴细胞。也吸引了很多肿瘤细胞或肿瘤细胞激活的时间,然后这些细胞微环境的影响有两种方式:直接释放的因素,或间接地,通过诱导组织缺氧或坏死(Zhang et al ., 2013)(图1)。
图1。的示意图表示LGMN功能机制在肿瘤微环境。发现TGF-3 / FAK脂类代谢途径目标克服EMT治疗抵抗相关。LGMN活化利用诱导TAM复极化。而细胞增殖、入侵和转移都是由PI3K / AKT通路。最后,降低肿瘤基质的TAM水平可以大大改变肿瘤微环境,因此限制肿瘤的发展和传播。
5.1 LGMN影响血管生成的微环境
LGMN新血管形成中高度表达内皮细胞在肿瘤微环境。研究的影响LGMN腔形成的人体静脉内皮细胞(HUVEC),这是添加APEI LGMN的抑制剂,在介质(丁et al ., 2022;陆et al ., 2022)。实验结果表明,完整的小管由HUVEC细胞的数量明显减少,进一步减少APEI加成的增加,表明LGMN高表达的肿瘤组织的血管内皮细胞可能促进肿瘤新生血管的形成,提高肿瘤的血液供应,促进肿瘤的生长。此外,LGMN已被证实与肿瘤新血管形成和肿瘤相关巨噬细胞显著相关。Double-stained肿瘤新血管形成和CD31 LGMN发现LGMN高度表达内皮细胞通过流式细胞术分析(与新血管形成的扩散2020年卡斯特罗Jaramillo)。
5.2 LGMN影响肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞(tam)是至关重要的组件的肿瘤微环境和属于M2-type巨噬细胞。tam矩阵重构,促进肿瘤新生血管形成,肿瘤细胞增殖和转移通过分泌多种生长因子,血管生成因子、蛋白酶。一些髓细胞来源于单核细胞分化成tam在暴露于当地的肿瘤微环境。构建一个与LGMN乳腺癌的老鼠模型的基因缺失tam LGMN基因,发现肿瘤生长明显抑制。检测证明,孤立的原发肿瘤细胞LGMN击倒在tam抑制肿瘤的生长,增殖和凋亡。此外,与对照组相比,磷酸化p38MAPK,一个重要的上游通路参与激活衰老,增加在孤立的原发肿瘤细胞和Lgmn−−小鼠肿瘤组织。这些发现暗示LGMN删除tam可以极大地加速肿瘤细胞衰老在活的有机体内。tam的高表达LGMN大肠癌组织样本。其次,LGMN击倒tam被证明能够阻止肿瘤的生长在活的有机体内通过比较的影响LGMN过度tam和LGMN击倒tam。显著地抑制了血管生成标记的表达CD31免疫组织化学(徐et al ., 2022),恶性增长标记Ki67的表达被抑制在TAM-related LGMN肿瘤抑制,表明LGMN-inhibited TAM可以减少肿瘤生长和血管生成在活的有机体内。总之,减少肿瘤的TAM矩阵可以改变肿瘤微环境,从而显著抑制肿瘤的生长和转移。
5.3 LGMN影响细胞外基质的形成
细胞外基质(ECM)包括多糖、蛋白,或蛋白聚糖,由细胞合成和细胞表面或细胞之间的分布。细胞外基质不仅可以支持并连接但也调节组织和细胞的生理功能,发挥着至关重要的作用在肿瘤的形成和转移,以及在细胞增殖、分化、和维护组织内稳态(Mohan et al ., 2020)。LGMN可以分泌到时间去重塑ECM。显示co-localization LGMN、纤粘连蛋白在异种移植肿瘤组织免疫荧光染色,表明LGMN可以分泌到时间,和LGMN可能导致分解代谢基质的主要成分,纤维蛋白和胶原蛋白,因此在ECM重塑中发挥作用。正是证明了通过免疫印迹LGMN表达显著增加胶原蛋白、纤维蛋白、弹性蛋白表达水平在人类主动脉平滑肌细胞(小泽et al ., 2019)。这是表明LGMN增加ECM的合成蛋白质通过激活MMP-2 /转换增长factor-β1信号转导肺动脉VSMC在肺动脉高压的小鼠模型(白et al ., 2019)。
5.4 LGMN影响液的功能
液囊泡是由磷脂双分子层,由活细胞分泌。它们的大小范围从30到150海里。他们开发的内吞作用腔。肿瘤细胞衍生液成功运输microrna的信使rna,蛋白质与其他细胞,控制细胞增殖,入侵和血管生成(高et al ., 2014;宋et al ., 2014;Kalluri LeBleu, 2020)。液富含LGMN已被证明能够促进增殖,迁移和入侵胰腺导管腺癌的细胞。液缺乏LGMN,另一方面,减少肿瘤细胞入侵的能力。稳定AEP-KD SKOV3细胞系为研究液窝藏LGMN的角色。他们证实exosome-based LGMN复杂的抑制可能抑制HPMC迁移和扩散。分析临床样本显示,个人水平升高的晚期卵巢癌上皮LGMN复杂表达式血清学和ascites-derived液。这些发现进一步暗示瀑特异性细胞可以通过摄取准备pre-metastatic州tumor-derived液(Hoshino et al ., 2015)。因此,LGMN可能是至关重要的发展的一些恶性肿瘤的方式取决于液。
据说在2020年,科学家发现了一种全新的方法控制P53蛋白的功能。胶质母细胞瘤(GBM)细胞的生长、增殖,抑制细胞凋亡是间接的帮助下激活AEP (Legumain)解理的P53蛋白在311位置(N311)。这一过程产生的P53蛋白的片段没有抑制致癌基因转录的能力。AEP的功能在“绿带运动”是有趣的,因为它并不局限于肿瘤细胞。激活AEP GBM细胞释放到时间通过细胞外的航空公司(EVs)。EVs的释放,膜结合纳米粒子,使所有的细胞都参与细胞间通信的共享系统。“绿带运动”的基质细胞肿瘤微环境(时差)被称为星形胶质细胞(Balkwill et al ., 2012),电动汽车与高水平的AEP促进无电抗星形胶质细胞的恶性转变成炎症细胞(图2)。
图2。AEP的功能在不同的癌示意图。(一)在GBM AEP的生化和监管机制。(B)公元前AEP生物化学和监管。(C)简化图描绘的分子过程和信号通路(s)在转换端参与AEP的行动。(D)信号级联的简化视图和监管机制在GC AEP监管工作。这个图是复制下常见的创造性的许可证(张和林,2021年)。
星形胶质细胞的恶性改变AEP (林et al ., 2020 b)可以间接证明了另一个调查细胞信号和GBM侵袭性。抑制MYC的P53通路和调控通路的机制所示GBM-EV-exposed正常星形胶质细胞恶性表型。然而,电动汽车的主要成分并没有在这项研究中,调查是可信的,AEP抑制P53通路和激活MYC系统在正常星形胶质细胞,导致反应性致癌,促进GBM细胞的致瘤性。需要进一步的研究支持这一假设(Broekman et al ., 2018;Hallal et al ., 2019)。
6应用前景LGMN在肿瘤免疫治疗作为目标
针对LGMN创建肿瘤免疫治疗可能是一种很有前途的方法,因为LGMN在免疫系统中扮演着关键角色,优先在肿瘤微环境与肿瘤组织表达(刘et al ., 2003)。
6.1基于LGMN DNA疫苗
DNA疫苗开发基于LGMN检查有效保护BALB / c小鼠肿瘤细胞通过生成一个特定的CD8的攻击+对tam T细胞反应的高表达LGMN (2020年卡斯特罗Jaramillo)。除了使用多肽疫苗接种来创建anti-PD-1抗体作为肿瘤联合治疗逆转免疫抑制微环境,利用的证据LGMN monopeptide DNA疫苗(Karyampudi et al ., 2014)。结合的方法增加了疫苗的有效性,造成肿瘤回归,鼓励CD8+在肿瘤回归T细胞入侵,增加肿瘤动物的平均存活时间。DNA疫苗可能应用于临床之前,必须做更多的研究复杂的主机上他们诱导免疫反应。
6.2抑制LGMN小分子抑制剂
SAR131675是一种酪氨酸激酶抑制剂。SAR131675可以诱导针对几个实用的抗肿瘤效应原位和同基因的乳腺癌肿瘤模型来减少淋入侵和避免肺癌转移(阿拉姆et al ., 2012)。此外,SAR131675治疗可以减少巨噬细胞的数量,表示LGMN高水平和肿瘤微环境中免疫功能不全的(Espagnolle et al ., 2014)。这些结果表明,酪氨酸激酶抑制剂如SAR131675有潜力目标LGMN肿瘤微环境。
6.3 LGMN激活药物前体
由于在肿瘤组织高表达的LGMN,前体药物特别是LGMN可能选择性激活和肿瘤特异性。这种机制可以降低流感的发病率有针对性的药物不良反应。化疗药物阿霉素的副作用降到最低(阿霉素),DoX-based肿瘤特异性LGMN激活药物前体Legubicin。Legubicin在肿瘤小鼠耐受性良好LGMN肥厚性高的水平,显示出更高的减肥疗效和降低发病率比类似的老鼠用阿霉素治疗。
6.4 Azopeptide环氧双
抑制LGMN Azopeptide是由一个或多个肽取代氨酸残留。它设计azopeptide环氧抑制LGMN在曼氏裂体吸虫和猪肾脏不可逆(詹姆斯et al ., 2003)。设计azopeptide环氧化合物是特定LGMN但不是其他蛋白酶。此外,化合物与潜在的不可逆转的交互LGMN可能干扰LGMN的生理功能和蛋白酶活动。
6.5 DNA-mutated疫苗
将可16个细胞注入C57BL / 6小鼠,DNA疫苗针对LGMN于2014年被证明是有效的(Smahel et al ., 2014)。DNA疫苗的功效提高了RGD主题引入突变,导致有针对性的纳米颗粒的形成,抑制LGMN发展和阻碍它的细胞定位。进一步改善免疫原性是通过引入p30辅助抗原决定基的破伤风毒素除了RGD主题的变更。虽然修改后的疫苗接种的改进的性能已经观察到,这还需要进一步的研究来巩固这一策略。
DNA疫苗的发展被描述在2006年开始图3。DNA疫苗已经在各种各样的设计形式,从封装包含改变DNA纳米粒子由完全完整的DNA。DNA疫苗针对LGMN被证明是有效的在动物研究。免疫抑制几种致癌细胞因子和肿瘤密度(罗et al ., 2006)。根据这些发现,更多的研究,和口服微基因疫苗开发。whole-DNA疫苗不同,这些都是更稳定,抗突变。刘et al。(2013)疫苗开发基于海藻酸和壳聚糖更容易和更有效的交付;这些疫苗显示承诺在动物肿瘤模型。由于这个突破,创建一个nanoparticle-based突变DNA疫苗改进DNA疫苗的可靠性和有效性。DNA疫苗,最近经历了显著的发展,被证明是有效地减少肿瘤负荷和关注LGMN。这些研究结果尚未进行人体临床试验,只有在动物模型中观察到。因为疫苗的明显功效在动物模型,研究人员现在有理由相信可以开发更有效的候选疫苗针对LGMN供人类使用。
图3。LGMN DNA疫苗的概述。研究表明,在DNA疫苗在2006年开始认真工作。DNA疫苗已经在各种各样的设计形式,从整个DNA改变DNA纳米封闭。后来!DNA疫苗经历了巨大的发展,被证明是成功的在LGMN降低肿瘤负荷和集中。
7的适用性LGMN成像
为目的的成像LGMN-expressing细胞在活的有机体内,李和Bogyo (2010)创建基于活动的探针标记和近红外荧光团(NIRF)。根据研究,azapeptidyl ASN环氧化物,可以转换成一个cancer-detecting近红外荧光团,特别是LGMN标签。多孔硅(PSi)纳米粒子是独立开发的,和y形单专门针对LGMN封装在他们的新肽(Kanathasan et al ., 2017)。需要更多的研究来了解PSi-based纳米技术和乳腺癌细胞之间的关系。
7.1 Legumain nanobubbles癌症的超声波成像
超声(美国)成像,频繁的诊断成像方法,有很多优势,包括低成本、生物安全、颞、和空间分辨率,和简单的使用。一个由于气体之间的声阻抗差异和组织,超声造影剂(UCAs),主要是充气回波的微气泡(MBs),可以显著提高超声(美国)成像的质量(Sboros 2008)。分子的基础上我们成像、分子靶向超声造影剂(UCAs)最近开发肿瘤鉴别。这些UCAs组成的微气泡的配体改变了目标分子中大量表达肿瘤技术近年来(高丝et al ., 2020)。静脉注射后,特定的绑定标记分子的配体在肿瘤血管,使MBs积累优先识别肿瘤站点。
Legumain,半胱氨酸蛋白酶,被发现在多种实体瘤高架类型,如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、前列腺癌、淋巴瘤,卵巢癌,等等。(刘et al ., 2014;达尔和Brandstetter, 2016)。肿瘤相关巨噬细胞(tam),它被认为是主要是礼物,非常的活跃,以及在肿瘤细胞中,调节肿瘤微环境。小(49海里)nanobubbles合成连续使用声波降解法生成肿瘤和新生血管性双重靶向分子UCAs,和NB表面改性与感染或v3整合素针对三肽arginine-glycine-aspartic酸(RGD) (王et al ., 2012;沈et al ., 2020)。RGD-modified国家统计局可以优先与v3整合素在肿瘤neovasculature使用这种集成的方法,而AAN-modified国家统计局可以促进NB吸附在肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞。创建了dual-targeted国家统计局,应该很擅长发现癌症(达尔和Brandstetter, 2016;Mi et al ., 2022)。
7.2 Legumain nanobubbles癌症的核磁共振成像
它有利于预见自然基质筛选legumain特异性的主要地区。然而,分析需要更长的时间,需要更多的工作,当label-free肽被录用,因为他们不提供直接读出。内部猝灭荧光(制品)基质是另一种方法的肽序列是夹在捐赠(荧光团)和受体(饮料)。荧光团不再淬火和增加荧光产生一次肽链水解。然后后,荧光团和冷却器是分裂。2016年,研究人员描述了两个水产制品的开发和生物分析基质与赖氨酸(Dnp)受体和MCA或ACC荧光团(Poreba et al ., 2017;李et al ., 2019)。这项研究强调了梭子蟹基质的重要性legumain特异性分析的主要地区,当传统peptideAMC / ACC基板不能工作。两个荧光团可以组合成一个单一的基质分子的荧光团作为一个冷却器,创建内部猝灭荧光底物。随着这单冻探测器,作者还创建了一个核磁共振对比剂使用肽分解了legumain和复杂形式的金属钆(Gd3 +)。这substrate-like探测器的Gd-containing部分有能力与人血清白蛋白(HSA)结合,形成大分子,这将增强MRI信号(陈et al ., 2014)。因为这个探测器能够探测legumain动物活动轴承CT26异种移植,研究人员认为这可能是用于图像其他蛋白酶在不同的肿瘤在活的有机体内。
8的结论
LGMN被描述为一个有前途的治疗和预测目标,而且有越来越多的证据指向其关键参与肿瘤进展和入侵。鉴于这一点,研究人员目前专注于创造治疗专门针对LGMN或创建新的化疗药物,利用LGMN底物特异性。由于低pH值存在于肿瘤微环境,豆类蛋白酶能有效地促进他们的目标。然而,正如豆类蛋白酶可以驱动矩阵修改和转移性传播,缺乏本地豆类抑制剂最终导致癌症恶化。LGMN是半胱氨酸蛋白酶产生作为一个特定的细胞内应激反应的一部分。在恶性肿瘤的发展也发挥着关键作用通过调节肿瘤微环境。一些关键的机制包括外来体贩运、蛋白酶活动的监管,监管的整合素相互作用,干扰信号通路,等等。但在很多方面,这个过程不是特别明显。问题依然存在,然而,关于如何LGMN影响液,如何沟通PI3K / AKT通路的激活导致LGMN的生物效应,以及LGMN信号调节通路如何影响某些恶性肿瘤。基因疫苗或抑制剂的开发专门针对LGMN抑制癌细胞的扩张在活的有机体内铺平了道路,在癌症基因治疗新策略。虽然转移到临床治疗应用程序处于初期阶段,但彻底的人口调查和机制技术研究需要支持和验证其可靠性。
总之,LGMN规定的路线有很大的不同肿瘤类型、微环境,和组织。范式转变的钥匙和挑战这一主题躺在一个更全面的理解和可靠性测试的多样性,以及调查的调节机制。在未来,应该向生产效率不仅legumain抑制剂,还向legumain的使用在活的有机体内肿瘤成像和治疗,这两个可以有针对性的结合legumain获得优越的治疗结果。
作者的贡献
概念化、SK、本土知识,黄;软件、SK、可;验证、YL型;调查,μ;资源,黄;数据管理,可;写草稿准备,SK和本土知识;写评论和编辑,翼和可;可视化、NK和μ;监督、YL型; project administration, YL; funding acquisition, YL. All authors have read and agreed to the published version of the manuscript.
资金
阜阳师范大学Industry-University-Research项目(HX2021027000和HX2022048000)资助的这项工作。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:legumain,天冬酰胺肽链内切酶,肿瘤微环境、生物机制,胶质母细胞瘤,胃癌
引用:汗汗汗SU, IM,μ,Ud喧嚣,汗汗MZ,纳米和刘Y (2023) LGMN在肿瘤发展中的作用及其与肿瘤微环境的恶化和连接。前面。摩尔。Biosci。10:1121964。doi: 10.3389 / fmolb.2023.1121964
收到:2022年12月12日;接受:2023年1月27日;
发表:07年2023年2月。
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