淀粉样蛋白寡聚物作为on-pathway前体或纤维off-pathway竞争对手
马丁Muschol
沃尔夫冈•霍耶- 1南佛罗里达大学物理系,美国佛罗里达州坦帕市
- 2毛皮物理研究所生物,Heinrich-Heine-Universitat,德国的杜塞尔多夫
- 3研究所的生物信息处理(IBI-7)和JuStruct j结构生物学中心Forschungszentrum j,德国j
淀粉样疾病涉及疾病的增长特定蛋白质淀粉样原纤维和蛋白质斑块的沉积。淀粉样原纤维形成之前通常是低聚物的中间体。尽管重大努力,纤维或寡聚物的具体作用在任何给定的淀粉样疾病的病因仍然是有争议的。然而在神经退行性疾病,淀粉样蛋白寡聚物被广泛认为是关键贡献者疾病症状。除了寡聚物是不可避免的on-pathway原纤维形成的前体,是重要的证据来证明off-pathway低聚物的形成与原纤维的增长。低聚物形成的不同的机制和途径直接影响我们的理解在哪些条件下寡聚物出现体内,和他们的形成是否直接耦合,或不同,淀粉样原纤维形成。在本文中,我们将讨论基本的能源景观的底层on-pathway的形成vs。off-pathway寡聚物,他们的关系相关的淀粉样蛋白聚合动力学,对疾病病因及其产生的影响。我们将审查证据对当地环境的差异淀粉样蛋白组装可以显著转变寡聚物的相对优势vs。原纤维。最后,我们将评论我们在知识方面的低聚物的大会上,他们的结构,如何评估他们的相关性疾病的病因。
介绍
淀粉样疾病涉及多种结构和功能不同的蛋白质(丁质和多布森,2017年;Iadanza et al ., 2018),组装成刚性,unbranching cross-β单纤维和存款作为流感传染重要蛋白质的斑块组织(Sunde et al ., 1997;Luhrs et al ., 2005;莎瓦亚et al ., 2007;Paravastu et al ., 2008;艾森伯格和张超,2012;Iadanza et al ., 2018)。组织的破坏由于原纤维斑块的累积是长期以来被认为是主要的致病事件。在过去的20年里,越来越多的证据从神经退行性疾病和二型糖尿病特定涉及小淀粉样蛋白寡聚物,而不是突出的须根存款,主要病原体(达利et al ., 2002;哈斯和阿兹,2007年;Koffie et al ., 2009;凯et al ., 2010;他et al ., 2012年;Upadhaya et al ., 2012;氧化钾et al ., 2013;Abedini et al ., 2016;高斯et al ., 2016;森古普塔et al ., 2017;克莱恩et al ., 2018;罗德里格斯Camargo et al ., 2018;Uhlmann et al ., 2020;Schutzmann et al ., 2021;艾敏et al ., 2022)。这种“低聚物假说”(克莱恩et al ., 2018)提供了一种可能的解决已知的事后斑块负荷之间缺乏相关性和神经赤字在阿尔茨海默病(Braak Braak, 1991)。收到极大的鼓舞FDA批准的抗体药物lecanemab对阿尔茨海默病,优先目标Aβ寡聚物单体和原纤维(Swanson et al ., 2021;索德伯格et al ., 2022)。然而,这个假设仍有争议(Benilova et al ., 2012;马金,2018)。在某种程度上,这是由于大量的概念和实践研究淀粉样蛋白的寡聚物固有的挑战。
在这里我们将淀粉样蛋白寡聚物的一些基本特征。反过来,这些突出的一些困难定义什么是一个淀粉样低聚物,以及为什么它们是具有挑战性的研究,在体外或体内,或者确定其中哪些是最disease-relevant。我们将讨论不同的寡聚物的起源on-pathway前体或off-pathway原纤维增长的竞争对手。我们将考虑三种不同的能源景观基础上的三个主要模型——或者off-pathway低聚物的形成。这些不同低聚物形成的通路,反过来,意味着不同的淀粉样蛋白寡聚物出现的时间和地点在活的有机体内并提出不同的方法需要针对这些寡聚物最相关疾病的病因。我们将总结通过强调一些我们在知识方面的低聚物和确定的实验挑战也许淀粉样蛋白寡聚物的不同角色在不同淀粉样疾病。
淀粉样蛋白寡聚物的特征是什么?
调查寡聚物的基本问题之一是缺乏普遍公认的标准的淀粉样蛋白低聚物。这里我们提出三大标准涵盖范围广泛的报道低聚物类型(哈珀et al ., 1999;斯坦et al ., 2003;Gosal et al ., 2005;希尔et al ., 2009;Lorenzen et al ., 2014)。一般来说,淀粉样蛋白寡聚物。
•比较小,球状蛋白质总量或组件。
•早期,亚稳态瞬态淀粉样生长条件下观察到的在体外
•从纤维形态和结构不同。
第一个标准包括多分子的assemblies固有的有限大小由于特定(n-mers)或非特异性(胶束)绑定。我们做的还包括“串珠”曲线纤维(通常是指定的“原纤丝”)被认为是低聚物的组成的字符串(Kodali和吉姆,2007;希尔et al ., 2009;Schutzmann et al ., 2021)。然而,我们排除液滴的形成通过液-液分离阶段,τ报道(Ambadipudi et al ., 2017;Wegmann et al ., 2018;Kanaan et al ., 2020),IAPP (Brender et al ., 2015),付家(帕特尔et al ., 2015)和α-synuclein (雷et al ., 2020)。虽然明显相关,液-液分离阶段代表了不同的聚合机制导致液体液滴形成扩展的均匀阶段(Kodali和吉姆,2007;希尔et al ., 2009;Schutzmann et al ., 2021)。亚稳定性表明低聚物积累的一个能源(成核)障碍和/或占据了全球最低的地方自由能最低的须根。我们避免了“前兆”一词表明低聚物可以成为真正的on-pathway前体或off-pathway原纤维形成的竞争对手。在这里,“on-pathway”是指低聚物的数量有一个有限的概率直接增长/转换成原纤维状态。“Off-pathway”分类概率为0寡聚物进行直接转换成纤维,即在没有完全分离成单体。因此,后者将内在阻碍耗尽单体池原纤维形成的原纤维的成核和增长。最后,我们没有指定以外的任何寡聚物的结构特点不同于纤维。我们避开任何先天的有毒和无毒低聚物之间的区别。这允许的可能性,依赖于蛋白质,其解决环境和细胞辅助因子,不同低聚物物种可能会出现截然不同的生物活动。这是小(几海里)的大小和固有的亚稳定性对原纤维形成,使得检测寡聚物在体外和在活的有机体内具有挑战性的。因此,只有有限的例子高分辨率的淀粉样蛋白低聚物的结构,产生各种各样的有序和无序结构(Laganowsky et al ., 2012;Stroud et al ., 2012;很有et al ., 2013;科特勒et al ., 2015;褐et al ., 2017)。同样,低分辨率数据中间体已经发现不同的结构,包括反平行β褶板(瑟夫et al ., 2009;钱德拉et al ., 2017;Hasecke et al ., 2018),阿尔法螺旋(Kirkitadze et al ., 2001;Serra-Batiste et al ., 2016)或无序和胶束结构(勇et al ., 2002;Brender et al ., 2015;褐et al ., 2017;莫雷尔et al ., 2018)。
综述,我们将讨论不同的机制提出了早期低聚物形成on-pathway或off-pathway从原纤维形成,相应的自由能景观和这些属性如何影响他们在体外在原纤维组装组装动力学和相对普遍。我们还将讨论为什么这些不同低聚物形成的机制通知潜在方法针对他们通过药理干预措施。
On-pathway与off-pathway低聚物形成的自由能景观淀粉样蛋白组装
有三个主要模型,提出了早期期间寡聚物的形成在体外原纤维的增长。这些都是有核聚合,有核构象转换和off-pathway低聚物的形成。其中,前两个是on-pathway模型的原纤维形成的寡聚物是必要的前兆,而最后一个认为寡聚物作为不同的骨料物种无法转换/成长为纤维。是很重要的国家前期on-pathway寡聚物也存在真正的前体原纤维形成。此外,低聚物形成的任何特定的蛋白质可能会涉及到这些不同通路的混合物。问题是哪种模式最能代表低聚物物种实验中观察到体外实验,此外,其中哪些生产disease-relevant物种?
我们将讨论这些不同模式的上下文基础示意图自由能景观(图1)。在所有情况下,原纤维增长包括(主要)与自由能量势垒(ΔG成核过程1日)。而不包括在这些图表,原纤维成核进一步暗示的高度s形动力学(ΔG fibril-mediated二次成核机制的存在2日),降低成核势垒为新种子的形成(Ferrone et al ., 1985;诺尔斯et al ., 2009)。
图1。低聚物的形成示意图fee-energy风景(一)On-pathway有核聚合或NP,(B)On-pathway有核或NCC构象转换(C)Off-pathway低聚物的形成。寡聚物被表示为橙色(on-pathway)或蓝色(off-pathway)恒星和纤维橙色的堆栈。N *表示关键原纤维的峰值能量势垒ΔG核f对原纤维形成。不同状态之间的能量障碍不规模和强烈依赖条件的解决方案。各种低聚物和须根能量最小值本身可能是“崎岖”,允许多个积极相似的低聚物和须根多晶型物。
有核聚合(NP)
在有核聚合(图1一个),由成核单体与纤维分离障碍。在这种情况下,淀粉样蛋白寡聚物是pre-nucleation集群形成成核前的障碍。之前这些pre-nucleation集群,达到临界核的大小N *,可能是结构多样,不同于纤维。临界核N *,根据定义,有一半的机会衰减回到单体状态或者成长为一个成熟的原纤维。类似于经典成核理论(烤焦,2007)这种pre-nucleation集群的数量和寿命都不宜严重地制约了玻耳兹曼因子与前面的能量势垒N *。因此,这些瞬态pre-nucleation寡聚物本质上是很难检测实验。这似乎有别于长寿的寡聚物观察两种在体外(达利et al ., 2002;斯坦et al ., 2003;希尔et al ., 2009;佩雷斯et al ., 2019),在活的有机体内(Dettmer et al ., 2013;指控埃et al ., 2016;罗尔et al ., 2020)。另一边小post-nucleation骨料新兴N *在这个模型的瞬态和可能有生物活动不同于成熟同行(雪et al ., 2009)。然而,他们已经分享成熟纤维的结构和形态,不是亚稳态。因此他们不匹配的定义“寡聚物。“如果他们是亚稳结构和形态不同于原纤维,他们将被归入有核构象转换模型下讨论。
有核构象转换(NCC)
On-pathway NCC最初解释提出了相当数量的定义良好的和相当长寿的球状寡聚物在体外酵母蛋白sup35 (Serio et al ., 2000)。这个模型也被应用于解释实验数据在低聚物形成Aβ40和Aβ42使用荧光动力学和高分辨率成像方法(艾哈迈德et al ., 2010;李et al ., 2011;傅et al ., 2015;李和Terentjev, 2017年;尼克et al ., 2018)。自由能景观模型的有核构象转换(NCC)所示图1 b(Serio et al ., 2000;李et al ., 2011;傅et al ., 2015)。NP景观相比,低聚物的形式在当地自由能最低的须根装配路径。这种能量最低允许寡聚物积累大量和长期存在的形式,亚稳的人口。原纤维成核的障碍现在代表的结构转换这些on-pathway oligomer-specific的寡聚物结构和形态cross-β表结构的成熟的纤维。
Off-pathway寡聚物(os)和有核聚合(NP)
图1 c代表了自由能原理对有核聚合的低聚物积累在当地自由能最低off-pathway从原纤维成核(权力和权力,2008)。乍一看,NCC,只可能出现在模型表面的不同。类似于表面活性剂胶束,这些寡聚物的球状形态和有限的大小可能是他们的尺度依赖的自由能最小化的直接结果。即使这些限制他们的内部结构可以很多样,允许重要的多态性。低聚物的观察和原纤维形成相似的环境条件下进行暗示,就像纤维一样,os需要非淀粉样蛋白的构象和足够的灵活性假设低聚物的结构。实验,它是具有挑战性的区分NCC和os。两种模型允许寡聚物的重要数量的积累在当地自由能最小和他们预测类似的进展可观察到的低聚物vs。原纤维数量。
On-pathway与off-pathway寡聚物作为治疗靶点
尽管上面的相似之处,有重要的区别,off-pathway寡聚物。On-pathway寡聚物,根据定义,是先决条件的前身原纤维形成。因此,增加on-pathway寡聚物应该增加净的概率转换成纤维,因此,加速纤维的增长。相比之下,os天生抑制原纤维形成,因为他们争夺和消耗的单体用于原纤维成核和伸长。即使在原纤维成核之后,os的亚稳定性和off-pathway特点勾结增加固有的一生。原纤维一旦耗尽可用池自由单体的生长,他们可以继续增长的唯一途径是通过单体逃避现有的os。然而,低聚物的亚稳定性使这本质上一个缓慢的过程。
由于在和原纤维形成的解偶联,os可以出现并蓬勃发展的有利条件下,原纤维形成。相比之下,on-pathway低聚物形成和须根人口是严格相关。因此,水平的os出现在患者可以不相关的广告牌匾负担事后剖析。disease-relevant淀粉样蛋白寡聚物是否on-pathway off-pathway从原纤维形成也有根本性的影响如何目标治疗干预措施。为on-pathway寡聚物,针对低聚物的形成直接的干预措施必然会抑制原纤维形成在同一时间。抑制on-pathway寡聚物和纤维,反过来,会增加自由单体的池用于off-pathway寡聚物出现。相反地,有选择地针对os会增强on-pathway寡聚物和纤维的形成。此外,减少淀粉样斑块负荷,如PET扫描观察,可以表明低聚物的减少或增加人口。
实验数据对淀粉样蛋白低聚物形成的动力学机制
Pre-nucleation寡聚物积累成核前的屏障,NP所显示的那样,必须存在。然而,就像pre-nucleation集群在结晶(Gebauer et al ., 2014),他们是出了名的难以探测实验。他们预计会有很短的寿命,高营业额(协会和离解率),及其人民不利的玻耳兹曼因子本质上是有限的自由能势垒。在动态实验中,这没有足够的灵敏度(或甚至可能不绑定)pre-nucleation集群在原纤维形成的停滞阶段。此外,人必须能够区分信号从pre-nucleation集群原纤维形成通过初级成核在滞后阶段。由于上述原因,似乎淀粉样蛋白寡聚物中观察到很多在体外动力学实验是在当地形成自由能最低,如假定NCC或off-pathway低聚物的形成。但是有一些动力学实验,使用替代方法监控pre-nucleation动力学的寡聚物,及其随后的衰变后原纤维的成核和增长(Karamanos et al ., 2019)。
用原子力显微镜、李等人明显的球状年中停滞阶段的低聚物的数量描述Aβ40组装。用担心调查他们能够检测这些“停滞阶段的寡聚物的动力学(李et al ., 2011)。当用作种子,这些迟滞期总数量并加速形成原纤维,这表明他们on-pathway。同时,有充分的迹象来自多个淀粉样蛋白的亚稳NCC寡聚物的设想,在NP导致低聚物累积人口足够重要导致ThT-monitored过渡淀粉样蛋白组装从s形到两相的动力学(图2一个),由光散射(甚至捡起希尔et al ., 2011;李et al ., 2011;福利et al ., 2013)。阻氢动力学的变化范围从微妙的无延迟的年中飘到快速上涨和中间高原(Hortschansky et al ., 2005;Cloe et al ., 2011;傅et al ., 2015;通商et al ., 2015;Hasecke et al ., 2018;尼克et al ., 2018;陈et al ., 2019;de Oliveira和席尔瓦,2019年;谢伊et al ., 2019;Hasecke et al ., 2021;Schutzmann et al ., 2021)。这种两相的阻氢动力学出现在Aβ40和Aβ42浓度升高,并被解读为支持原纤维形成的NCC模型(傅et al ., 2015;尼克et al ., 2018)。溶菌酶和Aβ40两相的浓度依赖性的低聚物动力学遵循nth反应动力学(通商et al ., 2015;Hasecke et al ., 2018)。这表明“双向性”的合作micelle-like特点低聚物的形成。本身,两相的动力学,观察到的时间的进程,从纤维寡聚物,或关联结构特性的变化源自光谱方法之间不允许歧视或off-pathway寡聚物。
图2。寡聚物的原纤维组装动力学的影响(一)从纯粹的s形(橙色)动能转变为两相的(蓝色)阻氢动力学Aβ42装配在pH值为7.4(50毫米磷酸钠)和27°C。这荧光绘制对数,强调在平坦s形的政权在滞后阶段。如前所述,这种动能转变符合NCC和在形成(B)动能的相图两相的低聚物的形成(蓝线)溶菌酶原纤维增长pH值2。而纤维(橙色和蓝色圆点)最终会形成蛋白质/盐组合在这个图中,两相的寡聚物只出现了固体蓝线以外的条件。为原纤维和低聚物的解偶联有利条件是另一个指标off-pathway寡聚物。(C)情节停滞阶段的原纤维形成的Aβ40 pH值7.4蛋白质浓度的函数。在s形政权(橙色圆点)滞后阶段减少作为蛋白质浓度的幂律(黑线),作为有核聚合的预期。两相的低聚物的形成(蓝点)逆转这一趋势。这种抑制作用原纤维off-pathway寡聚物的成核是一个强烈的信号。图2 a, C改编自参考(Hasecke et al ., 2021),图2 b改编自(Hasecke et al ., 2018)。
如上所示,方案条件宽松的原纤维,在没有形成一致。对两相的寡聚物的溶菌酶和Aβ确实显示蛋白质含量有一个阈值,称为“临界低聚物浓度”或COC,低聚物的形成。这COC显然不同于原纤维形成的发作(Hasecke et al ., 2018;Hasecke et al ., 2021)和解决方案的变化高度敏感环境(图2 b)(通商et al ., 2015;Hasecke et al ., 2021)。β2-microglobulin, Gosal等人映射出pH-dependent动力学相图不同的聚合形态出现在不同地区的带三个参数的pH-salt-protein相空间。他们分类为“蠕虫”、“棒状”和“长的直道”总量(Gosal et al ., 2005)。其中,只有蠕虫和棒状聚合物反应anti-oligomer抗体。他们还表明,上述两种类型(“原纤丝”)的前身原纤维形成。
os的另一个指标是他们预期浓度抑制原纤维的成核和增长。的内在自然抑制os是单体的消耗的结果池用于纤维的成核和增长(权力和权力,2008;佩雷斯et al ., 2019),其固有的亚稳定性,阻碍他们fibril-induced分离单体,和他们的报道与纤维结合能力,抑制二次成核事件(Hasecke et al ., 2018;Hasecke et al ., 2021)。有趣的是,原来的论文NCC寡聚物已经指出,sup35低聚物数量的增加引起的延迟,而不是加速形成原纤维(Serio et al ., 2000)。类似的证据off-pathway低聚物的形成提供了各种淀粉样蛋白(Souillac et al ., 2002;Gosal et al ., 2005;扬和雷德福,2008;希尔et al ., 2011;福利et al ., 2013;通商et al ., 2015;Hasecke et al ., 2018;Hasecke et al ., 2021)。Souillac等人指出,原纤维形成的滞后期的免疫球蛋白轻链大幅增加而提高单体浓度(Souillac et al ., 2002)。爆发类似的,两相的动力学对溶菌酶淀粉样蛋白组装在pH值2以及Aβ42 Aβ40和二聚的变体Aβ40所有导致显著增加原纤维形成的滞后期随着蛋白浓度(图2 c)。
结论和展望
上述的讨论不同的途径在体外淀粉样蛋白低聚物形成突出为什么分歧可能会转化为不同的方法针对淀粉样蛋白寡聚物的药物。蛋白质的强烈依赖阈值低聚物形成局限性淀粉样蛋白浓度和溶液条件下,在特定的pH值,配以直接观察条件优惠低聚物的形成在活的有机体内包括酸性细胞隔间(胡锦涛等人。,2009年;Schutzmann et al ., 2021)。同样,离子成分的变化,pH值和Aβ表达会出现暂时性的在细胞外空间在广告的常见危险因素,包括缺血性中风、创伤性脑损伤和偏头痛(Blasko透露et al ., 2004;Pluta et al ., 2013;莫顿et al ., 2019)。因此,努力解开淀粉样低聚物形成的机制在体外对阐明低聚物形成的复杂机制很重要吗在活的有机体内。
仍有很多问题,关于低聚物形成疾病的作用。,证实了低聚物的致病性相关性可能会需要化验和探针检测寡聚物的发展在活的有机体内。一些荧光指标显示承诺的不同淀粉样总数量(拉斯穆森et al ., 2017;巴顿et al ., 2019)。这就提出了一个额外的并发症低聚物的多态性。On-vs。off-pathway寡聚物不可能共享一个通用的结构。即使在这两类有适应症不同低聚物多晶型物(褐et al ., 2017;康尼锡et al ., 2021;Niyangoda et al ., 2021)。除了conformation-specific抗体(凯和格拉比,2006),光谱方法的最新进展在体外(最近et al ., 2015),事后剖析(罗尔et al ., 2020为结构多态性)可能会提供新的见解及其相关性低聚物的形成在活的有机体内。最后,所有这些领域的进展需要确定哪些低聚物类别最disease-relevant,而淀粉样疾病。
作者的贡献
和WH概念化,毫米。写作,毫米。编辑,毫米,WH。两位作者批准了最终版本。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
Abedini,。Plesner,。曹,P。、Ridgway Z。张,J。、你L.-H。,et al。(2016)。时间分辨研究定义的本质有毒IAPP中间体,为anti-amyloidosis疗法提供洞察力。eLife5,e12977。doi: 10.7554 / eLife.12977
艾哈迈德,M。戴维斯分校J。Aucoin D。佐藤,T。、Ahuja年代。、Aimoto年代。,et al。(2010)。结构转换的毒害神经的淀粉样蛋白-(β)1-42寡聚物纤维。Nat。结构。摩尔。杂志。17 (5),561 - 567。doi: 10.1038 / nsmb.1799
Ambadipudi, S。Biernat, J。里德尔,D。Mandelkow E。,Zweckstetter m (2017)。液-液分离阶段的蛋白质τmicrotubule-binding重复痴呆混乱的情况也增多。Commun Nat。8 (1),275。doi: 10.1038 / s41467 - 017 - 00480 - 0
我很,m。佩里,K。Surewicz, w . k . (2013)。人类朊蛋白的晶体结构片段揭示了一个主题为低聚物的形成。j。化学。Soc。135 (28),10202 - 10205。doi: 10.1021 / ja403001q
巴顿,J。阿里亚斯,d。Niyangoda C。周岁以下,G。勒,N。默罕默德·S。,et al。(2019)。动能转换在淀粉样蛋白组装作为oligomer-selective染料的筛选试验。生物分子9(10),539年。doi: 10.3390 / biom9100539
Benilova,我。Karran E。德斯特鲁,b (2012)。有毒Aβ低聚物和阿尔茨海默氏症:皇帝需要的衣服。Nat。>。15 (3),349 - 357。doi: 10.1038 / nn.3028
Blasko透露,我。、啤酒、R。Bigl, M。Apelt, J。弗朗茨,G。Rudzki D。,et al。(2004)。实验在大鼠创伤性脑损伤刺激表达式,阿尔茨海默病β分泌酶的产生和活动(BACE-1)。j .神经Transm。(维也纳)111 (4),523 - 536。doi: 10.1007 / s00702 - 003 - 0095 - 6
Braak, H。,Braak大肠(1991)。神经病理阶段痴呆混乱的情况也增多的变化。Acta Neuropathol。82 (4),239 - 259。doi: 10.1007 / bf00308809
完美,j . R。Krishnamoorthy, J。Sciacca, M·f·M。、Vivekanandan年代。'Urso, D, L。陈,J。,et al。(2015)。探索淀粉样蛋白形成的明显的非再生性的来源:剧烈的变化动力学和一个开关机制由于micellelike低聚物形成IAPP的临界浓度。期刊。化学。B119 (7),2886 - 2896。doi: 10.1021 / jp511758w
瑟夫,E。Sarroukh, R。、Tamamizu-Kato年代。Breydo, L。、Derclaye年代。、Dufrene y F。,et al。(2009)。反平行的β褶板:签名寡聚淀粉样贝塔-肽的结构。物化学。J。421年,415 - 423。doi: 10.1042 / BJ20090379
钱德拉,B。Bhowmik D。、Maity b K。Mote, k . R。Dhara D。Venkatramani, R。,et al。(2017)。主要反应坐标连接瞬态amyloid-β寡聚物纤维以原子水平。生物物理J。113年,805 - 816。doi: 10.1016 / j.bpj.2017.06.068
陈,D。、Drombosky k W。侯,Z。纱丽,L。Kashmer, o . M。赖德,b D。,et al。(2019)。τ局部结构盾牌一个amyloid-forming主题和控制聚合的倾向。Commun Nat。10 (1),2493。doi: 10.1038 / s41467 - 019 - 10355 - 1
丁,F。多布森,c . m (2017)。蛋白质错误折叠、淀粉样蛋白的形成和人类疾病:总结过去十年的进展。为基础。学生物化学启。86 (1),27 - 68。doi: 10.1146 / annurev -生物化学- 061516 - 045115
克莱恩,e . N。Bicca, m。中提琴,k . L。克莱恩,w . l . (2018)。amyloid-β低聚物假说:第三个十年的开始。j·阿尔茨海默说。64 (1),S567-S610。doi: 10.3233 / jad - 179941
Cloe, a . L。命名,j . p . r . O。Sachleben, j . R。Tycko, R。梅雷迪思,s . c (2011)。日本突变Aβ(ΔE22-Aβ1−39)形成原纤维瞬间,low-thioflavin T荧光:播种的野生型Aβ1−40到非典型纤维de22-aβ1−39。生物化学50 (12),2026 - 2039。doi: 10.1021 / bi1016217
达利,k . N。Manelli, a . M。斯坦,w . B。贝克,J。公司,K。、约翰·g。,et al。(2002)。寡聚和纤维种类的amyloid-b肽不同影响神经元生存能力。生物。化学。277年,36046 - 36053。
de Oliveira g·a·P。席尔瓦,j·l . (2019)。α-突触核蛋白逐步聚合显示特性的一个早发性帕金森病的突变。Commun。医学杂志。2 (1),374。doi: 10.1038 / s42003 - 019 - 0598 - 9
Dettmer U。纽曼,a·J。Luth,大肠。,巴特尔斯T。阿兹,d . (2013)。在活的有机体内交联主要揭示了低聚物的形式的α-synuclein和β-synuclein神经元和非神经细胞传播有关。生物。化学。288 (9),6371 - 6385。doi: 10.1074 / jbc.M112.403311
艾敏,D。张,y . P。Lobanova E。,米勒。李,X。夏,Z。,et al。(2022)。小可溶性α-synuclein聚集在帕金森病有毒物种。Commun Nat。13 (1),5512。doi: 10.1038 / s41467 - 022 - 33252 - 6
指控,t·J。,Wildburger: C。江,H。Gangolli, M。凯恩斯:J。贝特曼,r . J。,et al。(2016)。可溶性淀粉样β蛋白总量从人类阿尔茨海默氏症的大脑。科学。代表。6、38187。doi: 10.1038 / srep38187
Ferrone, f。Hofrichter, J。伊顿,w . a (1985)。镰状血红蛋白聚合动力学:II。双成核机制。j·摩尔,杂志。183 (4),611 - 631。0022 - 2836 . doi: 10.1016 / (85) 90175 - 5
福利,J。山,s . E。通商,T。Mulaj, M。Ciesla, M。Robeel, R。,et al。(2013)。结构的指纹和他们在低聚物的演化与Oligomer-free淀粉样原纤维的增长。j .化学。理论物理。139年,121901 - 121912。doi: 10.1063/1.4811343
傅,Z。Aucoin D。戴维斯分校J。Van Nostrand, w·E。史密斯,s . o . (2015)。有核构象Aβ42转换机制。生物化学54 (27),4197 - 4207。doi: 10.1021 / acs.biochem.5b00467
褐,G。陈,s W。威廉姆森,p t F。Cascella, R。Perni, M。贾维斯,j . A。,et al。(2017)。膜的破坏和细胞毒性的结构性基础α-synuclein寡聚物。科学358 (6369),1440 - 1443。doi: 10.1126 / science.aan6160
Gebauer D。Kellermeier, M。盖尔,j . D。Bergstrom, L。,Colfen h (2014)。Pre-nucleation集群作为溶质结晶的前兆。化学。Soc。牧师。43 (7),2348 - 2371。doi: 10.1039 / C3CS60451A
Gosal, w·S。、Morten。J。休伊特,e·W。史密斯,d。,汤普森,n . H。雷德福,s e (2005)。竞争途径确定原纤维形态在b的自组装2微球蛋白为淀粉样蛋白。j·摩尔,杂志。351年,850 - 864。doi: 10.1016 / j.jmb.2005.06.040
哈斯,C。阿兹,d . j . (2007)。可溶性蛋白寡聚物在神经退化:阿尔茨海默病淀粉样贝塔-肽的教训。Nat。启摩尔。细胞杂志。8,101 - 112。doi: 10.1038 / nrm2101
哈珀,j . D。黄,S。利,c . M。·兰斯伯里,p . t . j . (1999)。组装的β淀粉样蛋白原纤丝:一个在体外模型可能阿尔茨海默病的早期事件。生物化学38岁,8972 - 8980。doi: 10.1021 / bi9904149
Hasecke F。通商,T。佩雷斯,C。巴顿,J。Scholzel D。Gremer, L。,et al。(2018)。亚稳寡聚物的起源及其对淀粉样原纤维自组装的影响。化学。科学。9日,5937 - 5948。doi: 10.1039 / c8sc01479e
Hasecke F。Niyangoda C。周岁以下,G。锅,J。马修斯,G。Muschol, M。,et al。(2021)。Protofibril-fibril交互抑制淀粉样原纤维大会阻碍二次成核。Angew。化学。Int。。3016 - 3021。doi: 10.1002 / anie.202010098
他,Y。郑,m m。,妈,Y。,汉族,X.-J。、马、X.-Q。、瞿C.-Q。,et al。(2012)。可溶性低聚物和纤维种类的淀粉样蛋白β-peptide不同影响认知功能和海马炎症反应。物化学。生物物理Commun >,429 (3),125 - 130。doi: 10.1016 / j.bbrc.2012.10.129
山,s E。通商,T。里士满,T。,Muschol m (2011)。空间电荷排斥的程度调节组装途径对溶菌酶淀粉样纤维。《公共科学图书馆•综合》6 (4),e18171。doi: 10.1371 / journal.pone.0018171
山,s E。罗宾逊,J。马修斯,G。,Muschol m (2009)。淀粉样原纤丝的溶菌酶通过低聚物融合成核和生长。生物物理J。96年,3781 - 3790。doi: 10.1016 / j.bpj.2009.01.044
Hortschansky, P。Schroeckh, V。Christopeit, T。Zandomeneghi, G。,Fandrich m (2005)。阿尔茨海默氏症的聚合动力学β-amyloid肽是由随机成核控制的。蛋白质科学。一个出版。蛋白质Soc。14 (7),1753 - 1759。doi: 10.1110 / ps.041266605
胡,X。克里克,s . L。,但是,G。弗里登,C。帕普,r . V。李,人类。(2009)。淀粉样蛋白形成的种子细胞吸收,淀粉样β蛋白肽的浓度和聚合。Proc。国家的。学会科学。106 (48),20324 - 20329。doi: 10.1073 / pnas.0911281106
Iadanza, m·G。杰克逊,m . P。休伊特,e·W。Ranson, n。雷德福,s e (2018)。新时代对于理解淀粉样蛋白结构和疾病。Nat。启摩尔。细胞杂志。19 (12),755 - 773。doi: 10.1038 / s41580 - 018 - 0060 - 8
氧化钾,l . V。、氧化钾、美国K。麦克莱恩,p . J。Lozano, a . M。朗,a . e . (2013)。α-Synuclein寡聚物对帕金森病和临床意义。安。神经学73 (2),155 - 169。doi: 10.1002 / ana.23746
Kanaan: M。哈默尔,C。Grabinski, T。梳子,b (2020)。液-液分离阶段诱发致病性τ构象在体外。Commun Nat。11 (1),2809。doi: 10.1038 / s41467 - 020 - 16580 - 3
Karamanos, t·K。杰克逊,m . P。花茎甘蓝,a . N。Goodchild, s . C。Cawood, E·E。,汤普森,g S。,et al。(2019)。低聚物的中间体的结构映射淀粉样蛋白组装途径。eLife8,e46574。doi: 10.7554 / eLife.46574
凯,R。章,我。Breydo, L。、Rasool年代。Lukacsovich, T。吴,J。,et al。(2010)。构象相关的单克隆抗体区分不同的复制菌株或矫形器的prefibrillar Aβ寡聚物。摩尔。Neurodegener。5 (1),57。doi: 10.1186 / 1750-1326-5-57
Kirkitadze, m D。Condron, M . M。特波洛,d . b . (2001)。识别和描述的关键动力中间体淀粉样β蛋白fibrillogenesis。j·摩尔,杂志。312 (5),1103 - 1119。doi: 10.1006 / jmbi.2001.4970
诺尔斯,t . p . J。Waudby如此,c。Devlin, g . L。科恩,s i。阿古兹,。Vendruscolo, M。,et al。(2009)。易碎的灯丝动力学的解析解组装。科学326年,1533 - 1537。doi: 10.1126 / science.1178250
Kodali, R。吉姆,r (2007)。多态中间体和产品的淀粉样蛋白组装。咕咕叫。当今。结构体。医学杂志。17 (1),48-57。doi: 10.1016 / j.sbi.2007.01.007
Koffie, r . M。Meyer-Luehmann, M。桥本,T。,亚当斯,k W。Mielke, m . L。Garcia-Alloza, M。,et al。(2009)。低聚物的淀粉样βassociates和突触后密度与兴奋性突触损失接近老年斑。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。106 (10)4012 - 4017。doi: 10.1073 / pnas.0811698106
康尼锡,a S。Rosener: S。Gremer, L。黑墨,M。德国弗兰德集团,D。Reinartz E。,et al。(2021)。β淀粉样蛋白的结构细节和人类朊蛋白寡聚物在复杂固态MAS NMR光谱。生物。化学。296年,100499年。doi: 10.1016 / j.jbc.2021.100499
高斯,d J。琼斯,G。克兰斯顿,。加德纳,H。,Kanaan: M。普拉特,b (2016)。可溶性pre-fibrillarτ和β-amyloid物种出现在早期人类阿尔茨海默病和跟踪疾病进展和认知能力下降。Acta Neuropathol。132 (6),875 - 895。doi: 10.1007 / s00401 - 016 - 1632 - 3
科特勒,s。完美,j . R。、Vivekanandan年代。铃木,Y。山本,K。Monette, M。,et al。(2015)。高分辨率核磁共振表征低丰度的寡聚物的amyloid-β没有净化。科学。代表。5 (1),11811。doi: 10.1038 / srep11811
Laganowsky,。刘,C。莎瓦亚,m R。、Whitelegge j . P。、公园、J。赵,M。,et al。(2012)。原子的一种有毒的淀粉样小低聚物。科学335 (6073),1228 - 1231。doi: 10.1126 / science.1213151
李,J。、Culyba e·K。权力,e . T。凯利,j . w . (2011)。Amyloid-β形成原纤维有核构象转换的低聚物。Nat,化学。医学杂志。7 (9),602 - 609。doi: 10.1038 / nchembio.624
Lorenzen, N。尼尔森,s . B。过活,a K。Kaspersen, j . D。Arosio, P。Vad, b。,et al。(2014)。稳定的角色α-synuclein寡聚物的分子事件潜在的淀粉样蛋白的形成。j。化学。Soc。136 (10)3859 - 3868。doi: 10.1021 / ja411577t
Luhrs, T。里特,C。艾德里安,M。Riek-Loher D。,Bohrmann B。Dobeli, H。,et al。(2005)。阿尔茨海默病淀粉样β蛋白的三维结构(1-42)纤维。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。102年,17342 - 17347。doi: 10.1073 / pnas.0506723102
通商T。Mulaj, M。Schmit, j . D。,Muschol m (2015)。稳定,亚稳活动困淀粉样蛋白聚合阶段。《生物高分子16,326 - 335。doi: 10.1021 / bm501521r
莫雷尔,B。卡拉斯科m P。、Jurado年代。马可,C。,Conejero-Lara f (2018)。动态胶束寡聚物的β淀粉样蛋白肽在聚合机制发挥着至关重要的作用。理论物理。化学。化学。理论物理。20 (31),20597 - 20614。doi: 10.1039 / C8CP02685H
莫顿,r E。圣约翰,p D。Tyas, s . l . (2019)。偏头痛和全因痴呆的风险,老年痴呆症,和血管性痴呆:社区老年人的前瞻性队列研究。Int。j . Geriatr。精神病学34 (11),1667 - 1676。doi: 10.1002 / gps.5180
尼克,M。吴,Y。斯密特:W。Prusiner, s . B。Stohr, J。DeGrado, w . f . (2018)。一个长寿Aβfibrillization耐低聚物。生物聚合物109年,e23096。doi: 10.1002 / bip.23096
Niyangoda C。巴顿,J。Bushra, N。Karunarathne, K。施特劳斯,G。Fakhre F。,et al。(2021)。的来源、毒性和特征两个淀粉样蛋白低聚物多晶型物。RSC化学。医学杂志。2,1631 - 1642。doi: 10.1039 / D1CB00081K
Paravastu, a K。Leapman, r D。瑶族,w . M。,Tycko r (2008)。分子多态性在阿尔茨海默氏症贝塔淀粉样原纤维结构依据。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。105年,18349 - 18354。doi: 10.1073 / pnas.0806270105
帕特尔。李,Hyun O。Jawerth, L。旅程,S。Jahnel, M。嗯,马可·Y。,et al。(2015)。ALS蛋白质的液体到固体相变付加速了疾病的突变。细胞162 (5),1066 - 1077。doi: 10.1016 / j.cell.2015.07.047
佩雷斯,C。通商,T。Hasecke F。Meisl, G。霍耶,W。Muschol, M。,et al。(2019)。原纤维和可溶性低聚物的形成机理母鸡在β淀粉样蛋白和蛋清溶菌酶蛋白质。期刊。化学。B123 (27),5678 - 5689。doi: 10.1021 / acs.jpcb.9b02338
Pluta, R。Jabłoński, M。Ułamek-Kozioł,M。Kocki, J。Brzozowska, J。、Januszewski年代。,et al。(2013)。零星的阿尔茨海默病开始发作的脑缺血和ischemically阿尔茨海默病特异表达基因。摩尔。一般人。48 (3),500 - 515。doi: 10.1007 / s12035 - 013 - 8439 - 1
权力,e . T。权力,d . l . (2008)。蛋白原纤维形成的机制:有核聚合与竞争off-pathway聚合。生物物理J。94 (2),379 - 391。doi: 10.1529 / biophysj.107.117168
拉斯穆森,J。马勒,J。Beschorner, N。Kaeser, s。Hasler) l . M。鲍曼,F。,et al。(2017)。淀粉样蛋白多态性构成不同的构象云变异在不同亚型阿尔茨海默病的病因。Proc。国家的。学会科学。49岁,13018 - 13023。doi: 10.1073 / pnas.1713215114
雷,S。辛格,N。库马尔,R。帕特尔,K。Pandey, S。达塔,D。,et al。(2020)。通过液-液分离阶段α-Synuclein聚合成核。Nat,化学。12 (8),705 - 716。doi: 10.1038 / s41557 - 020 - 0465 - 9
罗德里格斯Camargo, d . C。,加戈,D。Buday, K。Franko,。罗德里格斯Camargo,。施密特,F。,et al。(2018)。hIAPP有毒寡聚物等离子体形式。化学。Commununication54 (43),5426 - 5429。doi: 10.1039 / c8cc03097a
罗尔,D。,恩,b . d . C。舒勒,M。克雷默,K。Hoozemans, j·j·M。、Bouwman f . H。,et al。(2020)。Label-free振动成像不同Aβ斑块类型的老年痴呆症斑块显示顺序事件发展。Acta Neuropathol。Commun。8 (1),222。doi: 10.1186 / s40478 - 020 - 01091 - 5
最近,f·S。隆戈,G。、Faggiano年代。Lipiec E。帕斯托雷,。,达艾韬g (2015)。红外nanospectroscopy低聚物的特性和纤维聚集在淀粉样蛋白的形成。Nat。通讯6、7831。doi: 10.1038 / ncomms8831
R·萨瓦亚,m。、Sambashivan年代。纳尔逊,R。伊万诺娃,m . I。西弗斯,美国。,我很,m。,et al。(2007)。原子结构的淀粉样蛋白cross-β刺揭示不同的立体拉链。自然447年,453年。doi: 10.1038 / nature05695
Schutzmann, m . P。Hasecke F。巴赫曼,S。Zielinski, M。、Hansch年代。施罗德,g F。,et al。(2021)。Endo-lysosomal Aβ浓度和pH值触发Aβ形成低聚物,强有力地诱导τ串户。Nat。通讯12日,4634年。doi: 10.1038 / s41467 - 021 - 24900 - 4
森古普塔,U。Portelius E。汉森,O。、农民、K。Castillo-Carranza D。Woltjer, R。,et al。(2017)。τ寡聚物在阿尔茨海默病脑脊液。安。中国。Transl。神经学4 (4),226 - 235。doi: 10.1002 / acn3.382
Serio, t·R。Cashikar, a G。Kowal, a。、Sawicki g J。Moslehi, J·J。Serpell, L。,et al。(2000)。有核构象转换和构象信息由朊病毒复制的行列式。科学289 (5483),1317 - 1321。doi: 10.1126 / science.289.5483.1317
Serra-Batiste, M。Ninot-Pedrosa, M。Bayoumi, M。Gairi, M。Maglia, G。Carulla, n (2016)。Aβ42组装成特定β-barrel造孔membrane-mimicking环境中的低聚物。Proc。国家的。学会科学。113 (39),10866 - 10871。doi: 10.1073 / pnas.1605104113
谢伊,D。许,c c。Bi, t . M。Paranjapye, N。所在,m . C。科克伦,J。,et al。(2019)。α-Sheet二级结构在淀粉样β-peptide驱动器聚合和毒性在阿尔茨海默氏症。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。116 (18),8895 - 8900。doi: 10.1073 / pnas.1820585116
索德伯格,L。Johannesson, M。尼葛伦,P。Laudon, H。埃里克森,F。Osswald进行,G。,et al。(2022)。Lecanemab、aducanumab gantenerumab——概要文件绑定到不同形式的β-淀粉样蛋白可能解释疗效和副作用为阿尔茨海默氏症在临床试验中。神经病治疗。doi: 10.1007 / s13311 - 022 - 01308 - 6
Souillac, p . O。、Uversky v . N。米勒特,i S。Khurana认为,R。、Doniach年代。芬克,a . l . (2002)。说明事件早期分子机制的免疫球蛋白轻链淀粉样纤维性颤动:证据的off-pathway低聚物在酸性pH值。生物。化学。277 (15),12666 - 12679。doi: 10.1074 / jbc.M109229200
斯坦,w . B。达利,k . N。、约翰·g。,LaDu m . j . (2003)。在体外淀粉样β蛋白肽寡聚化和fibrillogenesis描述的条件。生物。化学。278 (13),11612 - 11622。doi: 10.1074 / jbc.M210207200
斯特劳,j . C。刘,C。腾,p K。艾森伯格,d . (2012)。有毒的纤维寡聚物的amyloid-βcross-β结构。Proc。国家的。学会科学。美国的一个。109 (20)7717 - 7722。doi: 10.1073 / pnas.1203193109
顺德,M。、Serpell l . C。Bartlam, M。弗雷泽,p E。佩皮斯,m . B。布莱克,c . c . f . (1997)。共同核心结构同步x射线衍射的淀粉样原纤维。j·摩尔,杂志。273 (3),729 - 739。doi: 10.1006 / jmbi.1997.1348
Swanson, c·J。张,Y。、Dhadda年代。王,J。Kaplow, J。赖,r . y . K。,et al。(2021)。一个随机、双盲、2 b概念验证期临床试验与lecanemab早期阿尔茨海默病,一个anti-Aβ原纤丝抗体。阿尔茨海默氏症研究》。13 (1),80。doi: 10.1186 / s13195 - 021 - 00813 - 8
Uhlmann r E。洛特,C。拉斯穆森,J。Schelle, J。伯格曼,C。乌尔里希加维兰、e . M。,et al。(2020)。在转基因小鼠减少类似于急性针对pre-amyloid种子病理学。Nat。>。23日(12),1580 - 1588。doi: 10.1038 / s41593 - 020 - 00737 - w
Upadhaya, a。R。Lungrin,我。山口,H。Fandrich, M。需要,d . r . (2012)。高分子重量Aβ寡聚物和原纤丝在本机主要Aβ物种大脑可溶性蛋白比例的广告。j .细胞。摩尔。地中海。16 (2),287 - 295。doi: 10.1111 / j.1582-4934.2011.01306.x
Wegmann, S。,Eftekharzadeh B。珀,K。Zoltowska, k . M。班尼特,r E。雅S。,et al。(2018)。τ蛋白液-液分离阶段可以启动τ聚合。EMBO J。37 (7),e98049。doi: 10.15252 / embj.201798049
雪,W.-F。Hellewell, a . L。、Gosal w·S。、Homans s W。休伊特,e·W。雷德福,s e (2009)。原纤维碎片提高淀粉样细胞毒性。生物。化学。284 (49),34272 - 34282。doi: 10.1074 / jbc.M109.049809
关键词:淀粉样蛋白、寡聚物、能源景观、蛋白质聚合,off-pathway寡聚物
引用:Muschol M和霍耶W(2023)淀粉样蛋白寡聚物作为on-pathway前体或纤维off-pathway竞争对手。前面。摩尔。Biosci。10:1120416。doi: 10.3389 / fmolb.2023.1120416
收到:09年12月2022;接受:2023年1月27日;
发表:2023年2月09年。
编辑:
内维尔他马耳他大学马耳他版权©2023 Muschol和霍耶。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:马丁•Muscholmmuschol@usf.edu;沃尔夫冈•霍耶wolfgang.hoyer@hhu.de