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前面。Immunol。,10February 2023
秒。B细胞生物学
卷14 - 2023 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1126421

B细胞耗竭治疗自身免疫性疾病:单克隆抗体或嵌合抗原receptor-based治疗呢?

郑张 ^{1 __},

钱徐 ^{2 __}和

梁黄 ^{2 *}

¹矫形手术、同济医院、同济医科大学、华中科技大学,武汉,中国
²血液学、同济医院、同济医科大学、华中科技大学、湖北的血液疾病的免疫治疗研究中心,武汉,中国

免疫系统检测入侵的病原体,它们有别于自体抗原并响应保护人体。这种自我耐受性中断时,过于活跃的免疫系统攻击健康组织或器官和自身免疫性疾病发展。B细胞和浆细胞贡献许多自身免疫性疾病的发病机理和毅力autoantibody-dependent和autoantibody-independent方式。积累的数据表明,治疗旨在消除antibody-secreting细胞(B细胞或浆细胞)是有效的在一个广泛的自身免疫性疾病。单克隆抗体(mab)耗尽B细胞谱系或浆细胞信号中断,补体依赖细胞毒性(CDC) (ADCC)和依赖抗体的细胞毒性。Engineered-T细胞配备嵌合抗原受体(汽车)从血液恶性肿瘤领域采取了一个方法来消除B细胞和浆细胞。在本文中,我们更新我们的理解的B细胞耗竭治疗自身免疫性疾病,审查机制、有效性、安全性和应用单克隆抗体和轿车型免疫疗法,并讨论的优点和缺点这些治疗手段。

1介绍

人体免疫系统保护的严格控制网络检测到外国病原体,它们有别于自体抗原和响应(1)。这种自我耐受性中断时,免疫系统意外攻击我们的身体,而不是保护它们,导致自身免疫性疾病的发展(2)。有超过100种已知的自身免疫性疾病,其中红斑狼疮、类风湿性关节炎(RA)和多发性硬化症(MS)是常见的。多种免疫细胞的数量参与自身免疫性疾病的发病机制。自适应免疫细胞,尤其是B细胞和T细胞被证实是主要贡献者过度的免疫反应(3)。近几十年来,越来越多的证据表明,B细胞导致自身免疫性疾病的发病机理和毅力autoantibody-dependent autoantibody-independent方式。

激活B细胞分化成抗体分泌细胞在淋巴结和脾脏(对asc),然后是暂时性的血液中循环或迁移到骨髓。对asc的自身抗体分泌导致自身免疫性疾病通过调节重要途径,启动immune-complex-mediated炎症和消耗特定类型的细胞(4- - - - - -8)。除了抗体分泌,B细胞参与多个生物过程,包括抗原表达、细胞因子的生产、监管B细胞(Bregs)功能障碍,T细胞激活和极化和其他组织炎症细胞。他们可以内化选择肽CD4免疫复合物和礼物⁺T细胞的主要组织相容性复合体II (MHCII) (9)。Bregs功能缺陷被发现在系统性红斑狼疮患者CD40响应和受损的il - 10生产(有缺陷10)。此外,B细胞可以产生大量细胞因子影响自身免疫性病理包括il - 6、TNF、il - 10, IFN-γ等等。11),导致细胞因子环境导致原发性T细胞极化。这种T细胞和B细胞同源交互对自身免疫性疾病的发病机制很重要。

因此,消耗的B细胞自1990年以来一直作为治疗自身免疫性疾病和许多疗法旨在消除B细胞被利用和应用。单克隆抗体(mab)和嵌合抗原受体(车)T细胞疗法显示出令人鼓舞的结果在范围广泛的B细胞恶性肿瘤。美罗华是第一个马伯批准于1997年由美国食品和药物管理局(FDA)治疗复发或难治性cd20阳性,b细胞、低级或滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL) (12)。令人满意的疗效和安全性,利妥昔单抗包含immunochemotherapies广泛应用于b细胞NHL和成为标准治疗。车电池,最成功的免疫疗法已被FDA批准2017年作为耐火材料前B细胞急性淋巴细胞白血病的治疗和弥漫性大B细胞淋巴瘤(13)。车的高功效细胞疗法固化过继细胞疗法的“第三支柱”药物小分子药物和生物制剂(14)。许多研究小组的目标是这两种免疫疗法的应用扩展到尽可能许多自身免疫性疾病类型。本文将审查机制、有效性、安全性和应用马伯和购物车免疫疗法在使用和讨论的优点和缺点这些治疗手段。

2单克隆抗体治疗自身免疫性疾病的机制

抗体与抗原结合,配体和受体B细胞表面表达,并破坏下游信号通路与细胞生长,增殖或凋亡机制(15)。根据不同的抗原,相应的马伯诱导靶细胞的细胞凋亡机制不同。例如,CD20的一部分细胞表面复杂的调节钙运输负责。当抗体结合CD20, Ca的变化^{2 +}浓度是诱导和能够控制细胞生长和细胞凋亡在B细胞(16)。除了直接诱导靶细胞的细胞凋亡信号抑制,mab也可以间接地消除它们通过锁定细胞介导细胞毒性(ADCC), mab招募免疫效应细胞具有细胞毒性特性自然杀伤(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、多形核白细胞杀死antigen-expressing细胞(17,18)。一些马伯如利妥昔单抗和ofatumumab,诱发补体依赖细胞毒性(CDC) (19,20.)。级联补充蛋白被激活,形成复杂的攻击时目标细胞的膜C1复杂结合抗原抗体复合物。马伯应用于自身免疫性疾病通常使用一个以上的药理作用机制。

3单克隆抗体在自身免疫性疾病的目标

自身免疫性疾病领域中使用的马伯主要目标CD20, CD19, CD22、CD38、b细胞激活因子(金属)。他们表达不同的开发过程中B细胞谱系(图1)。一些马伯被FDA批准用于治疗自身免疫性疾病(表1)。

图1

图1CD19的示意图表示,CD20、CD38 CD22, BAFF-R BCMA和TACI表达式,根据B细胞成熟的步骤。

表1

表1FDA批准马伯的自身免疫性疾病。

3.1 CD20

抗体针对CD20表达的B细胞在几乎所有的发展阶段除了pro-B细胞,plasmablasts和浆细胞是目前使用最广泛的马伯。虽然这些抗体都有相同的目标,他们的结构和适应症非常不同。第一代anti-CD20马伯包括小鼠和嵌合马伯用利妥昔单抗。美罗华是嵌合马伯变量地区34%小鼠蛋白质,导致较低的发病率的人类比小鼠马伯anti-mouse抗体反应(哈)。他们在天疱疮显示效率高,类风湿性关节炎,肉芽肿病polyangiitis和微观polyangiitis (21- - - - - -23)。该患者临床反应持续减少anti-dsDNA抗体和anti-CCP自身抗体(24- - - - - -27)。高频率的记忆B细胞与不良临床应对利妥昔单抗(28)。然而,两个随机对照试验测试利妥昔单抗在狼疮肾炎和肾狼疮未能实现他们的主要的端点。没有显著差异的比例患者达到完全或部分治疗组和安慰剂组之间的反应。失败的原因可能与使用高剂量的糖皮质激素和免疫抑制治疗,患者的异质性,研究大小等。29日,30.)。与此同时,利妥昔单抗治疗降低患者的体液免疫反应回忆抗原会增加感染的风险和长期的扩张不受控制的肿瘤细胞(31日,32)。

最近,2^nd代anti-CD20代理包括人性化马伯和完整的人马伯开发降低免疫原性,延长半衰期在注入到患者。Ocrelizumab, ofatumumab veltuzumab属于这一代是一个接一个地投入使用。他们确认绑定到Fc受体B细胞紧(33)。Ocrelizumab,人性化马伯,被证明是有效和FDA批准在复发和初级进步女士(女士34,35)以来进步女士几乎没有患者的治疗方案。与利妥昔单抗,引发更大范围的ADCC和较小程度上疾控中心(36,37)。复发缓和多发性硬化症患者(名RRMS) ocrelizumab了46 -复发年率下降47%和94 - 95%减少活动病变(38)。此外,ocrelizumab开始显示效果更佳在年轻患者累进形式的女士(39)。Ofatumumab完全人类马伯与完全切除小鼠组件。这是FDA批准用于治疗复发形式的女士在2020年。在试验与teriflunomide相比,患者ofatumumab治疗显示低复发年率(40)。此外,它是第一个自行女士B细胞耗竭选项可以交付通过自我注射器笔,避免病人的访问输液中心(41)。

3^{理查德·道金斯}代anti-CD20马伯包含glycoengineered Fc第三部分,增加亲和力Fc受体等先天免疫效应细胞NK细胞,巨噬细胞和中性粒细胞可以移除antibody-coated细胞。这类由obinutuzumab表示,一个人性化anti-CD20马伯更有效地消除器官居民B细胞诱导signaling-dependent B细胞死亡(42)。Obinutuzumab绑定到不同的抗原决定基从利妥昔单抗和不引起CD20集群或抗体内化。因此,更有效和更少的阻力是观察(43)。

3.2 CD22

CD22表达发展除了plasmablasts B细胞和浆细胞(44)。epratuzumab的第三阶段的数据是一个人性化的马伯针对CD22表示没有区别与标准治疗系统性红斑狼疮患者(45,46)。Epratuzumab激活B细胞受体的减少和枯竭的B细胞的一部分。低CD22表达和低绑定epratuzumab CD27⁺记忆B细胞导致治疗的失败。

3.3高飞球的一击

高飞球的一击是一个B细胞的生存因素,导致扩大B细胞室和放松在GC -选择(47- - - - - -49)。自身免疫性疾病可以引起过度的高飞球的一击鼠标模型和升高的血清水平系统性硬化患者中发现金属47,50)。特异表达的表达有助于金属通过其影响激活自身免疫疾病,B细胞的增殖、生存和免疫球蛋白分泌(51)。Belimumab,唯一一个批准生物目标系统性红斑狼疮的B细胞,是一个完整的人anti-BAFF马伯,Belimumab阻止高飞球的一击信号通过受体(,TACI受体,金属和BCMA) B细胞的绑定。高飞球的一击受体(BAFF-R)是人类外围B细胞表面表达子集在黑暗中除了电脑和centroblasts GCs区(52)。BCMA是长寿的浆细胞上表达虽然TACI表达的浆细胞,激活B细胞边缘区B细胞和交换记忆B细胞(53)。因为BAFF-R BAFF-dependent反应的主要受体外周血,belimumab减少天真的B细胞和B细胞在早期发展阶段快速而后期的B细胞,如电脑和记忆B细胞表现出电阻由于缺少BAFF-R (54)。

3.4 CD19

抗体是由短暂的浆细胞和浆细胞健康长寿。与短暂的浆细胞:长寿的浆细胞总是保存传统的免疫抑制药物或治疗后的马伯B细胞的损耗(55)。

因为CD19表示整个B细胞发展阶段以及最后一群分化阶段,浆细胞(56),使用CD19作为目标,消除B细胞比CD20理论上更有效。FDA批准Inebilizumab是人性化anti-CD19马伯neuromyelitis视谱系障碍(NMOSD),一种罕见的复发的中枢神经系统自身免疫性疾病会导致瘫痪和失明(57)。此前Inebilizumab仍然是有效的病人接受利妥昔单抗(58)。然而,治疗Obexelimab这是一个完整的人anti-CD19抗体在系统性红斑狼疮患者并没有达到定义的端点和停在二期临床试验。因此,anti-CD19马伯没有获得类似的效果在自身免疫性疾病车针对CD19细胞。

3.5 CD38

CD38是糖蛋白plasmablasts ectoenzymatic函数表示,短期和长期在其他淋巴细胞浆细胞和弱表示。长寿的浆细胞上的表达CD38使它有利目标两种浆细胞的损耗。然而,它的表达在其他免疫细胞如巨噬细胞、T细胞和NK细胞免疫系统可能导致的副作用。CD38的功能包括细胞粘附和迁移以及酶活性。作为一个ADP-ribosyl-cyclase,它可以转换细胞NAD循环ADP ribosyl (cADPR)和烟酰胺(南)和转换cADPR ADP-ribose作为水解酶(59,60)。没有anti-CD38马伯目前FDA批准在自身免疫性疾病。Daratumumab,一个完整的人anti-CD38马伯批准用于治疗多发性骨髓瘤是用来治疗难治性系统性红斑狼疮患者(61年,62年)。长寿的重要消耗浆细胞观察,减少自身抗体水平相当血液病中的作用观察治疗后,没有毒性作用。尽管如此,这些发现还有待确认更多的病人。有趣的是,减少表达CD38发现daratumumab-treatment后剩下的浆细胞(63年)。这瞬态和一般的现象也观察到在多发性骨髓瘤患者恢复到基线水平的最后几个月后注入daratumumab (64年)。

然而,治疗耗尽所有长寿的浆细胞是不安全的,因为他们会耗尽浆细胞分泌保护性抗体以及浆细胞分泌致病性抗体。教授等人贴上共轭的浆细胞与抗原抗体识别浆细胞,卵在小鼠模型中。本原理研究可以根据他们的隔离并耗尽OVA-specific浆细胞分泌分子相关的血清抗体水平下降(65年)。它给了一个可能的解决方案消耗在未来特定的浆细胞。

4汽车自身免疫性疾病的治疗

汽车是由连接细胞内和细胞外信号endo-domain antigen-recognition域可以来源于马伯的形式单链Ab片段(scFv)包括变量重(V_H),光(V_l)链。抗原识别域融合T细胞信号传导机械可以根据特定的细胞类型改变我们想要的目标,并允许T细胞与靶细胞表达的抗原MHC-independent方式。订婚后,车细胞和靶细胞形成非经典的免疫效应功能所需的突触。之后,汽车分子激活endo-domain信号和诱导的细胞溶解靶细胞通过穿孔素和granzyme轴,Fas和Fas配体轴和释放细胞因子(66年)。engineered-T细胞配备汽车显示领域的显著功效血液恶性肿瘤,他们一直采用消除B细胞或浆细胞产生自身抗体在自身免疫性疾病。除了车细胞,治疗修改基于汽车等理论,嵌合auto-antibody受体(CAAR) T细胞和CAR-Tregs也引入领域的自身免疫性疾病(表2)。

表2

表2目前采用轿车底盘治疗自身免疫性疾病。

4.1车电池

NZB / W和MRL-lpr lupus-like小鼠模型,车针对CD19细胞成功地消除了异常CD19⁺B细胞诱导缓解和减少总IgM抗体和免疫球蛋白以及anti-DNA IgG、IgM。此外,老鼠显示改善狼疮肾炎和延长寿命。Anti-CD19购物车可以积极消除CD19细胞⁺B细胞到11个月,CD19⁺在治疗B细胞发育不全存在(67年)。此外,这种技术已经显示出不错的效果和患者的自身免疫性疾病。5例难治性系统性红斑狼疮患者参加一个同情使用购物车程序。无毒缓解的疾病在所有患者3个月后实现anti-CD19购物车细胞B细胞即使在再现和管理。治疗耐受良好只有轻微的细胞因子释放综合征(CRS)的患者(68年)。然而,CD19针对车细胞不能完全消除长期存在的浆细胞不是全部表达CD19,导致抗体介入治疗自身免疫性疾病(不足69年)。

药物评价中心(CDE)中国的国家医疗产品管理局(NMPA)已批准的临床试验新药(印第安纳州)申请新的扩展指示的NMOSD完全人类BCMA购物车细胞注射(Equecabtagene Autoleucel, CT103A)。十二个复发/难治性NMOSD AQP4-IgG患者至少有一年的治疗至少一个免疫抑制剂包括研究者发起的临床研究。数据显示,Equecabtagene Autoleucel注射是安全的,因为没有免疫效应细胞相关神经毒性综合征(人们)事件。它可以减少残疾分数和提高感官的功能,紧张,和运动系统,提供一个概念车引起的细胞疗法治疗NMOSD AQP4由浆细胞(70年)。

4.2 CAAR T细胞

识别autoreactive B细胞等细胞分泌抗体,研究人员生成CAAR取代T细胞的细胞外antigen-recognition域与特定抗原可识别并结合autoreactive细胞上表达的目标自身抗体。这一修改购物车细胞消除表面免疫球蛋白记忆B细胞直接或间接短暂的浆细胞产生自身抗体。致病性B细胞在小鼠模型的寻常天疱疮(PV)产生抗体desmoglein (Dsg) 3。Ellebrecht等人设计的T细胞表达Dsg3可被致病与anti-Dsg3 B细胞B细胞表面受体,然后消灭致病性B细胞甚至专门的血清可溶性anti-Dsg3免疫球蛋白(71年)。光伏有限增长和减少Dsg3血清抗体水平观察的病人没有任何有毒的日常活动。最终,这项研究表明CAAR T细胞可以应用于抗体介入自身免疫性疾病是一个有前途的治疗选择。

4.3汽车Treg细胞

由于自身免疫性疾病是免疫耐受的损失,造成的亚群与免疫抑制特性转化为CAR-Tregs提供一种很有前途的选择恢复免疫系统(72年,73年)和对抗自身免疫性疾病。除了生产granzymes和穿孔破坏靶细胞,他们秘密抑制性细胞因子il - 10和TGFβ等。他们还可以使用使用CD25 - 2受体和防止效应T细胞的激活(74年- - - - - -76年)。然而,亚群的低外周血限制了他们的应用程序。为汽车转导增加亚群的数量,Tenspolde等人介绍了CD4 Foxp3基因⁺效应T细胞,阻止亚转换或分化成其他细胞(77年)。然而,insulin-specific CAR-Tregs没有阻止点头/ Ltj雌性小鼠糖尿病即使这些CAR-Tregs输液后仍然可以检测到四个月。无效可能归因于胰岛素结构的多样性。另一项研究CD4转换⁺T细胞髓少突细胞糖蛋白(MOG) CAR-Tregs转导MOG汽车基因和Foxp3基因在小鼠模型对待女士CAR-MOG受体使亚MOG的连接⁺少突胶质细胞密切防止免疫攻击他们。十天输液,结果显示,MOG CAR-Tregs可以抑制效应T细胞的增殖,减少il - 12和干扰素水平和保护小鼠炎症对实验性自身免疫性脑脊髓炎(78年)。然而,应该注意的是,亚群的不稳定性可能将他们的免疫抑制的方式转换成效应函数当他们进入不同的炎症区。

5讨论

5.1两种方法的优点和缺点

上述两种类型的免疫疗法都有其各自的优点和缺点从生产过程到临床应用(图2)。

图2

图2马伯的优缺点和轿车型疗法。

生产而言,车细胞是个性化药物需要生产扫描仪对每一个病人而马伯的试剂。个人生产车细胞导致更高的成本和T细胞的稳定性和持久性因人而异。车几个病人的细胞进行体外增殖不足、扩张和持久性,导致不稳定的临床疗效。

至于政府频率,mab需要多个政府,以达到期望的效果由于其半衰期短。相比之下,车细胞,作为一个“活药物”,可以增殖和扩张在活的有机体内输液后,持续很长时间。但车细胞需要lymphodepletion氟达拉滨和环磷酰胺之前虽然马伯不需要管理。此外,“装甲车”概念使细胞表达各种蛋白质(细胞因子抗体样蛋白质…),便于结合疗法。这个工程的一个例子是玛赛拉等人车和抗体结合在一个细胞通过引入车- Blinatumomab(咬)细胞有效EGFRvIII死亡⁺和EGFRvIII^{- - - - - -}神经胶质瘤细胞(79年)。咬,双特异性抗体可重定向CD19的T细胞⁺靶细胞已被证明是有效的在所有患者(80年)。旁观者咬不断和激活的T细胞分泌让车。咬细胞dual-targeted平台防止抗原逃跑。灵感来自这个车。咬针对B细胞抗原的自身免疫性疾病提供了一种新的解决方案。

当应用于临床,损耗马伯的B细胞治疗效果有限,因为他们无法访问autoreactive B细胞在淋巴器官和发炎组织(81年,82年)。然后,mab很难完全耗尽B细胞。甚至车细胞更好的在这方面,免疫抑制细胞或分子在活的有机体内包括Bregs分泌il - 10或PD-1等可能影响车的杀人效率细胞(83年)。细胞抗原损失出现时,车比马伯,因为较低的靶细胞抗原表达将逃脱马伯的认可。马伯需要大量的抗原分子有效地激活ADCC或疾病预防控制中心(84年,85年)。然而,这车的优点细胞有其警告更大的有效性通常带有毒性,不能一定预期从之前和安全使用相同的马伯特定目标,由于汽车的T细胞的内在机能活动分子订婚了。平衡车的安全性和有效性细胞同时,剂量策略是另一个问题。如果这种平衡不是很好控制,车细胞将导致致命的CRS而导致的毒性和神经毒性的病人。

近年来,B细胞耗竭疗法占据越来越重要的地位在治疗自身免疫性疾病。马伯的临床应用针对B细胞和浆细胞是有效的在一个广泛的疾病,强调B谱系细胞的重要性在自身免疫性疾病的发病机制。采用轿车底盘从血液恶性肿瘤治疗自身免疫性疾病的治疗带进了一个新的时代。然而,需要更大的群组研究中评价轿车治疗患者中广泛应用之前,甚至一些临床试验和案例已经证明其有效性的一个子集的疾病。目前的治疗方法都有自己的优点和缺点。新的治疗方法正在成为我们了解更深的机制和利用更多的目标,给临床医生更多的选择根据每个病人的愿望和地位。

作者的贡献

ZZ写和编辑审核。QX编辑的审查和安排数据和表。LH的构思和编辑的审查。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

中国国家自然科学基金82070211 (LH);中国国家自然科学基金82200253(季度)。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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引用

1。卓别林的弟弟。概述免疫反应。J过敏Immunol(2010)125:S3-23。doi: 10.1016 / j.jaci.2009.12.980