种族/ ethnicity-stratified MHC的精细定位轨迹揭示了基因变异与晚发性哮喘
尤妮斯y李1,Wonson崔2,亚当·b·霍尔德3,Lalith佩雷拉4,茉莉花a·麦克1、5,弗雷德里克·w·米勒6,迈克尔·b·费斯勒7,
唐纳德·n·库克
7、8,
同行w·f·Karmaus
7,秀树Nakano7,达沃Garantziotis9,詹妮弗·h·Madenspacher9,
John s .房子
1,Farida s Akhtari1、9,查尔斯·s·施密特10,大卫·c·法戈3,珍妮特·e·霍尔9和
艾莉森·a·Motsinger-Reif
1*- 1生物统计学和计算生物学的分支,国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 2基因组学和生物信息学实验室,首尔国立大学,首尔,韩国
- 3国家环境健康科学研究所、杜伦、数控、美国
- 4基因组的完整性和结构生物学实验室,国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 5剑桥大学妇产科学系,剑桥,英国
- 6环境自身免疫组织、临床研究部门、国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 7免疫、炎症和疾病实验室,国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 8免疫遗传学集团,国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 9临床研究部门,国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
- 10分工转化毒理学、国家环境健康科学研究所,达勒姆,数控、美国
作品简介:哮喘是一种气道的慢性疾病,影响正常的呼吸。哮喘的病因很复杂,涉及多个因素,包括环境和基因,特别是不同的遗传结构与血统有关。早发性哮喘相比,遗传素质是知之甚少,晚发性哮喘。我们调查了种族/ ethnicity-specific基因变异之间的关系在主要组织相容性复合体(MHC)在位于北卡罗莱纳州的多民族地区和晚发性哮喘的成年人。
方法:自我报告的比赛(即我们分层分析。,White and Black) and adjusted all regression models for age, sex, and ancestry. We conducted association tests within the MHC region and performed fine-mapping analyses conditioned on the race/ethnicity-specific lead variant using whole-genome sequencing (WGS) data. We applied computational methods to infer human leukocyte antigen (HLA) alleles and residues at amino acid positions. We replicated findings in the UK Biobank.
结果:铅信号,rs9265901 5 ' HLA-B年底,rs55888430 HLA-DOB, rs117953947 HCG17,明显与晚发性哮喘,白色的,和黑色的参与者,分别(或= 1.73,95%置信区间ci: 1.31 - 2.14,p= 3.62×10−5;或= 3.05,95%置信区间ci: 1.86 - 4.98,p= 8.85×10−6;或= 19.5,95%置信区间ci: 4.37 - 87.2,p= 9.97×10−5分别)。HLA分析,HLA-B * 40:02 HLA-DRB1 * 04:05, HLA-B * 40:02 HLA-C * 04:01 HLA-DRB1 * 04:05,和HLA-DRB1 * 03:01 HLA-DQB1明显与晚发性哮喘,白色的,和黑色的参与者。
结论:MHC区域内的多个基因变异与晚发性哮喘相关显著,与协会被种族/民族组明显不同。
1介绍
哮喘是一种气道的慢性疾病,其特征是炎症,粘液生产,可逆的气道阻塞,影响正常呼吸。根据疾病控制中心和美国胸科学会,2100万年美国成年人哮喘,和800亿美元每年花在医疗保健相关疾病(美国胸科学会,2018年;疾病控制中心,2022年)。哮喘的复杂病因涉及多个因素,包括遗传和环境危险因素。
最近的研究表明,哮喘不是一个单一的疾病,而是由多个表型(安德森,2008;Lotvall et al ., 2011)。这种表型异质性可能源于不同的生物机制的参与,一个概念被“哮喘endotypes。“一种改进的理解这些endotypes可能揭示小说的通路,可以选择性地针对特定形式的哮喘。我们对早发性的理解,或者童年,哮喘有所改善,遗传素质起着重要的作用。一般来说,早发性哮喘患者吸入糖皮质激素反应良好,这是哮喘治疗的黄金标准(Hirano Matsunaga, 2018)。相比之下,晚发性哮喘患者抗类固醇,反应往往和潜在的机制,导致晚发性哮喘仍知之甚少(Hirano Matsunaga, 2018)。特别是,对晚发性哮喘遗传倾向。提高知识的基因影响晚发性哮喘可能揭示小说生物靶向治疗途径。
全基因组关联研究(GWAS)是一个富有成效的方法来识别基因与多种疾病相关,包括哮喘。GWAS一直确定重要内的各种哮喘表型和基因之间的联系主要组织相容性复合体(MHC)和人类白细胞抗原(HLA)基因座(李et al ., 2010;格兰特et al ., 2014;粘土et al ., 2022)。人类MHC地区,位于6号染色体上的近似尺寸150 - 180 Mb,是最gene-dense区域的基因组和港口高度多态基因,包括HLA基因。HLA系统编码peptide-binding槽HLA分子抗原结合的关键和T细胞识别和随后激活免疫反应的抗原的挑战,因此在适应性免疫中起着至关重要的作用。然而,在MHC基因的病理作用区域和HLA等位基因在晚发性哮喘尚不清楚。
之前GWAS有时未能复制遗传协会哮喘,这阻碍了努力描绘出合理的机制。这种失败可能是由于人口的异质性,不同哮喘表型和endotypes,单核苷酸多态性(SNP)的限制程度的研究。此外,推理准确的高分辨率HLA等位基因和氨基酸残基仍然具有挑战性由于紧密连锁不平衡(LD)和疾病有关的MHC单体型高度多态的性质相关的变体。解决这些问题和识别假定的因果变异,我们进行了种族/ ethnicity-stratified精细定位的研究MHC地区晚发性哮喘利用WGS样本收集从一个位于北卡罗莱纳州的多民族成人群体。我们还应用适当的和高精度计算方法/工具来推断HLA等位基因和氨基酸位置和非洲和欧洲血统的残留物为个人使用WGS数据。结果显示异质性在解决三个层次,即单核苷酸变异(SNVs), HLA等位基因和氨基酸。
2材料和方法
2.1研究参与者:挂钩队列
目前位于北卡罗莱纳州的个性化环境和基因研究(挂钩)(N= 19672)在2002年开始招募参与者,收集exposome,摄取和医疗历史数据。挂钩的种族/民族参与者分为美洲印第安人/阿拉斯加本地人,亚洲人,黑人,西班牙人,本地夏威夷/太平洋岛民,白色,和其他多个人种/种族/。然而,由于小样本大小,我们集中分析在三个种族/民族:非西班牙裔黑人个人,非西班牙裔白人个体,和所有的人。挂钩是其他地方的详细描述(李et al ., 2022)。当地的机构审查委员会批准了这项研究,所有参与者提供书面知情同意。
2.2哮喘情况和控制的定义
晚发性哮喘的结果,我们分配参与者组如果他们回答“是”当被问及是否曾诊断为哮喘(哮喘标准所定义的全球倡议)(2022年哮喘、全球倡议)医生,目前哮喘,没有其他呼吸道疾病,包括特发性肺纤维化(IPF),慢性阻塞性肺疾病(COPD)和结核病(TB), 20年的岁时被诊断出患有哮喘或更多。我们分配参与者对照组如果他们回答说“不”当被问及如果他们曾经被诊断出患有哮喘,有其他呼吸道疾病,包括IPF、慢性阻塞性肺病,和结核病,并经常咳嗽和/或呼吸困难,喘息,或吹口哨的胸部。
2.3 MHC区域性等位基因关联测试
我们执行种族/ ethnicity-stratified MHC区域性协会测试3641年晚发性哮喘挂钩参与者,调整了年龄、性别、和四个祖先群体。MHC区域性协会测试的结果为每个祖先下面将描述和总结补充材料。
2.4精细定位:有条件的分析
我们建立了一个multi-SNP logistic回归模型,应用向前选拔程序,白色的,和黑色的参与者和调整了年龄,性别,和四个祖先群体,条件导致SNP (李et al ., 2020)。细节的精细定位条件分析中可以找到补充材料(补充部分S1.5;补充表S1)。
2.5验证
从协会测试来验证我们的结果,我们检查协会的领导snp对每个分析参与者(白色,黑色)GWAS Pan-UK生物库的结果(Pan-UK生物,2022),哮喘和哮喘相关的表型。英国生物库(RRID: SCR_012815)是一个大规模的生物医学数据库与遗传和表型数据几个常见疾病,特征为大约500000名参与者来自英国(Sudlow et al ., 2015)。的Pan-UK生物研究multi-ancestry GWAS 7228表型,包括哮喘和哮喘相关的表型,如过敏性鼻炎、肺功能和呼吸道感染。摘要统计信息可用于每个祖先组和一个荟萃分析在所有人群。
2.6功能注释的基因变异
我们进行了注释铅SNP和候选人的因果SNP确定使用公开可用的数据(从条件分析博伊尔et al ., 2012;Carithers et al ., 2015;马丁et al ., 2017;Carvalho-Silva et al ., 2019;罗et al ., 2020)。的补充材料提供更多的信息(补充部分S1.6)。
2.7装配的HLA等位基因:Kourami
我们使用Kourami (RRID: SCR_022280) graph-guided组装技术,生成4 - 6 HLA等位基因六个常见的HLA基因类型(抗原,b - c、-DQA DQB,和-DRB)和14个额外的HLA基因(HLA-DOA,强加于人,dma、dmb -DPA1, -DPB1, -DRQ, -DRB3, -DRB5, - f, g, h, - j,和- l) (李和沉重,2018年)。的补充材料提供更多信息Kourami (补充部分S1.7)。
2.8氨基酸位置推理
除了HLA等位基因,我们推断在氨基酸残基的位置。我们应用CookHLA和HLA分析工具包(HATK) enrichment-free计算HLA归罪/推理方法(崔et al ., 2021;库克et al ., 2021)。的补充材料提供细节(补充部分S1.8)。
2.9结构的影响
我们选择最高分辨率x射线晶体结构HLA-DRB (pdb ID: 4 x5w,分辨率1.34),HLA-B (pdb ID: 1 k5n分辨率1.09),和HLA-C (pdb ID: 6 jto,分辨率1.70)。结构使用嵌合体呈现(RRID: SCR_002959)。
我们进行了统计计算的R项目中所有统计分析(RRID: SCR_001905版本4.2.1)准备和叮铃声2.0 (RRID: SCR_001757) (珀塞尔et al ., 2007;毒蛇et al ., 2014)。
3的结果
3.1研究对象
哮喘病例平均年龄超过控件(54.3±11.1,50.3±14.8年,分别为:p= 4.1×10−4)(补充表S2)。病例组中男性的比例是低于对照组(15.5%比32.8%:p= 2.8×10−6)。小的基因血统的差异情况和控制之间的比例未达到统计上的显著水平除了黑人参与者(18.5%±32.8%和12.6%±28.4%,分别为:p= 7.3×10−3)。图1显示基因血统的变化比例为个体参与者,和补充图S2概述了人口结构挂钩参与者的自我报告的种族和民族。
图1。人口结构挂钩的参与者。我们应用统一的歧管近似和投影(UMAP)可视化的遗传变异性研究参与者使用前40全基因组测序数据的主成分。每个圆圈代表一项研究的参与者,颜色代表他们的自我报告的种族。
3.2 MHC区域性协会的研究
我们执行种族/ ethnicity-stratified MHC区域性协会测试3641年晚发性哮喘挂钩参与者,协变量调整。我们发现两个MHC区域性山峰为所有参与者和白色和黑色暗示峰参与者经过多次测试校正(图2)。最重要的协会所有参与者位于附近HLA-B。rs9265901,导致信号的5 '末端HLA-B(图3)。单位增加影响等位基因(小等位基因:G)与增加67%的几率被一个案例(或= 1.73,95%置信区间ci: 1.31 - 2.14,p= 3.62×10−5)。对白人参与者,SNP, rs55888430,HLA-DOB(或= 3.05,95%置信区间ci: 1.86 - 4.98,p= 8.85×10−6)。为黑人参与者,SNP, rs117953947,HCG17(或= 19.5,95%置信区间ci: 4.37 - 87.2,p= 9.97×10−5)。每个引用祖先的铅snp是弱至中等与cis-eQTLs多个基因在多个组织根据GTEx eQTL浏览器(RRID: SCR_001618) (表1;图4)(Carithers et al ., 2015)。MHC区域性协会测试的结果为每个祖先中进行了总结补充材料。
图2。LocusZoom (RRID: SCR_009257)块MHC区域性研究。(一)为所有参与者(n= 3641),rs9265901(重叠基因:HLA-B)与晚发性哮喘;(B)白人参与者,rs55888430,内含子HLA-DOB变体,是晚发性哮喘患者显著相关;(C)为黑人参与者,rs117953947 HCG17重叠,明显与晚发性哮喘有关。我们调整后的回归模型对年龄,性别,和四个祖先。红色和灰色虚线代表意义和暗示的阈值。
图3。LocusFocus块colocalization分析结果。铅SNP对所有参与者(rs9265901)没有与HLA-B的表达在肺组织或全血。然而,一个高度相关的SNP与铅SNP (rs9265892)与全血HLA-B的表达有关。铅SNP (rs55888430)白色参与者与HLA-DOB的表达无关。铅的LD SNP SNP (rs73410789)与全血HLA-DOB表达有关。rs117953947铅SNP对黑人参与者,并不与HCG17在肺组织的表达有关。
表1。氨基酸分析结果,白色的,和黑色的参与者。HLA氨基酸位置与特定残渣与晚发性哮喘有关。我们调整后的回归模型对年龄,性别,和四个祖先。
图4。情节显示cis-eQTLs LocusZoom (RRID: SCR_009257)。铅snp对所有参与者(rs9265901),白色的参与者(rs55888430),和黑色的参与者(rs117953947)弱与cis-eQTLs多个基因在多个组织(从上到下分别)。灰色虚线代表意义阈值。
3.3精细定位:有条件的分析
识别候选因果变异,我们有条件进行分析来确定晚发性哮喘之间的关联和影响/小SNP等位基因。因为不同的等位基因关联信号观察不同血统并非由于单个SNP,我们进一步研究了联合多个SNP对晚发性哮喘的影响。
使用multi-SNP逻辑回归模型的选择过程,我们发现了10个,9日和12重要,独立的单核苷酸多态性,白色的,和黑色的参与者,分别为(表2)。的影响估计表2代表一个SNP和晚发性哮喘之间的关系,铅SNP和协变量调整的条件和额外的SNP。表只包含snp仍然重大调整后额外的单核苷酸多态性和协变量。表3于显示关联和次要的等位基因频率在所有地层铅的snp。补充材料提供了一个完整列表所选的单核苷酸多态性(补充表S3)。
表2。精细定位的MHC地区窝藏种族/ ethnicity-specific信号使用测序数据。我们评估多个变量的联合影响晚发性哮喘与逐步回归模型。条件分析种族/ ethnicity-specific铅snp识别潜在的因果snp MHC地区,白色的,和黑色的参与者。
表3。协会和次要的等位基因频率(加)导致所有地层的snp。
识别候选的因果变异条件分析后,我们进行功能注释这些snp阐明其潜在生物角色在晚发性哮喘挂钩的参与者。补充表S4是候选人的完整列表因果变异。基于注释从公开数据,三个单核苷酸多态性确定所有的参与者表现出监管功能在白细胞和肺组织(补充表S5)。rs4569 3′UTR变体LY6G5B是与消极的表达密切相关LY6G5C在全血和肺组织(p= 1.3×10−119和p= 1.8×10−43分别)(补充表S4)。的5′UTR变体BRD2交叉rs62407970,强烈promoter-like签名,包括DNase我超敏感位点和组蛋白修饰(H3K4me3和H3K27ac ChIP-Seq)(加入cCRE ID: EH38E3701714)。多个实验数据表明rs62407970属于POLR2A转录因子结合位点,可能相互作用HLA-DPB2在人类肺成纤维细胞(IMR90)和间充质干细胞(MES) (博伊尔et al ., 2012)。
白色的参与者,非编码外显子的变体HCG24交叉rs7754362,低DNase-seq和H3K27ac ChIP-Seq山峰在肺组织和CD14+单核细胞和高CTCF信号在人类肺成纤维细胞(加入cCRE ID: EH38E3701814)。此外,ChIP-Seq实验表明rs7754362坐落在一个CTCF转录因子结合位点在血液和肺部组织。远程彩色交互数据表明rs7754362可能相互作用HLA-DMA和BRD2在IMR90和MES细胞系。基因组内的地区确定为黑人参与者,强的基因内区变异rs17198965重叠promoter-like签名,包括高DNase-seq和H3K4me3 ChIP-Seq峰值。实验数据表明,rs17198965驻留在转录因子的结合位点EZH2(加入cCRE ID: EH38E3700474)。
3.4验证铅snp
我们检查了协会领导snp的协会与哮喘和哮喘相关的表型分析英国生物库数据使用Pan-UK生物GWAS的结果(Pan-UK生物,2022)。我们发现铅SNP对所有参与者,rs9265901,与哮喘(或= 1.04,p= 3.36×10−4特应性皮炎),(或= 1.12,p= 4.33×10−5),降低肺功能(βeta =−0.01,p= 1.47×10−5),过敏性鼻炎(或= 1.04,p= 5.62×10−6英国生物库)(Raj et al ., 2014)。此外,rs9265901与增加淋巴细胞(βeta = 0.06,p= 2.35×10−135)、嗜酸性粒细胞(βeta = 0.03,p= 1.68×10−25)和中性粒细胞(βeta = 0.06,p= 1.33×10−103)(Raj et al ., 2014)。顶部SNP对白人参与者,rs55888430与增加的几率成为哮喘情况(或= 1.14,p= 1.78×10−4),有上呼吸道感染(或= 1.30,p= 1.95×10−3),嗜酸性粒细胞增加(βeta = 0.05,p= 9.82×10−16)(府绸et al ., 2018)。然而,这种变体的协会减少迟和早发性哮喘的几率已经报道其他地方(或= 0.39,p= 3.2×10−3;或= 0.41,p= 2.0×10−4分别)(府绸et al ., 2018)。最后,导致变异为黑人参与者,rs117953647与机会性呼吸道感染(或= 1.71,p= 1.82×10−4)、肺炎(或= 2.55,p= 2.02×10−3),增加淋巴细胞(βeta = 0.03,p= 2.15×10−4)(Manichaikul et al ., 2010),进一步验证我们的发现和提供证据支持建议的ancestry-specific通路。
3.5 HLA分析:HLA等位基因
为所有参与者,几个经典HLA等位基因明显与晚发性哮喘为协变量调整后(表4)。最强大的协会HLA-B * 40:02(或= 3.18,95%置信区间ci: 1.63 - 6.18),这是整合与MHC-wide协会测试结果表明铅SNP (rs9265901)附近HLA-B(补充图S3)。第二个最强协会HLA-DRB1 * 04:05(或= 6.94,95%置信区间ci: 2.15 - 22.44)。对白人参与者,两类MHC的等位基因,HLA-B * 40:02和HLA-C * 04:01,一个MHC II级等位基因,HLA-DRB1 * 04:05晚发性哮喘患者显著相关。HLA-C * 04:01保护作为晚发性哮喘情况(或= 0.25,95%置信区间ci: 0.09 - 0.70)而HLA-B * 40:02和HLA-DRB1 * 04:05增加的可能性是一个案例[(或= 3.77,95%置信区间ci: 1.91 - 7.44;或= 8.19,95%置信区间ci: 2.51 - 26.79),分别)。为黑人参与者,两个MHC II级的等位基因,HLA-DRB1 * 03:01和HLA-DQB1 * 02:01,明显与晚发性哮喘的风险增加相关案例[(或= 4.00,95%置信区间ci: 1.46 - 10.91;或= 2.25,95%置信区间ci: 1.09 - 4.65),分别)。
表4。HLA等位基因分析结果,白色的,和黑色的参与者。经典HLA等位基因类I和II基因在四位分辨率的增加和减少是晚发性哮喘的几率。我们调整后的回归模型对年龄,性别,和四个祖先。
3.6 HLA分析
按照HLA等位基因分析结果、内部HLA-DRB1的氨基酸变异位置37和38明显与晚发性哮喘有关。在三个等位变异位置38(白氨酸,缬氨酸,丙氨酸)和五个变异位置37(丝氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、亮氨酸),亮氨酸是最强的残留风险头寸(补充图S4E)。在HLA-C73和丙氨酸,苏氨酸残基位置残留在90位置增加几率的哮喘病例(或= 1.40,95%置信区间ci: 1.13 - 1.74;或= 1.44,95%置信区间ci:分别为1.16到1.79)。白色的参与者,亮氨酸等位基因在103内的氨基酸HLA-B与减少的可能性是晚发性哮喘情况(或= 0.48,95%置信区间ci: 0.30 - 0.74)。为黑人参与者,苏氨酸残基在73内的位置HLA-C与增加126%的可能性是一个哮喘的例子。
的晶体结构图5证明HLA-DRB1残留在37和38位于peptide-binding表面。剩余103内HLA-B似乎与肽,可以发挥重要的作用在维护结构支架表面和创建一个绑定。在HLA-C73年和90年,残留位于peptide-binding槽。
图5。氨基酸残基的分析显示其潜在抗原结合的能力。(一)原子残留37和38显示为球体。HLA-DRA(青色),HLA-DRB1(灰色),M141 TCR(小麦)和M141 TCRβ(黄色)显示为丝带。残留37和38位于peptide-binding表面。其中一个残留也在接触HLA-DRA,包括复杂的螺旋。我们创建这个数字使用PDB ID (4 x5w);(B)原子残留103显示为球体。HLA-B(灰色)和β-2-macroglobulin(小麦)显示为丝带。小peptide-binding口袋(线)是由三个螺旋,其中一个直接与残留在HLA-B 103。这年底残渣存在b-sheet在接触一些疏水残基从上面的螺旋和可能是重要的为了维护结构脚手架和创建绑定我们创建了这个图表面使用PDB ID (1 k5n);(C)原子在73年和90年残留显示为球体。HLA-C(灰色)和β-2-macroglobulin(小麦)显示为丝带。小绑定肽是在73年与残渣直接接触,和残留90位于后循环区域peptide-binding表面的螺旋礼物。我们创建这个数字使用PDB ID (6 jt0)。
4讨论
4.1调查结果
以前的流行病学研究和GWAS已经确定了潜在的生物机制哮喘,但很少有研究关注的是晚发性哮喘。之前GWAS已经确定变异在MHC地区各种哮喘表型显著相关(李et al ., 2010;格兰特et al ., 2014)。MHC轨迹是最gene-diverse和gene-dense地区的人类基因组,和该地区的遗传结构是由多个因素,包括基因洗牌和选择压力应对移民相关暴露在各种环境病原体(Prugnolle et al ., 2005;Traherne et al ., 2006)。我们建议,种族和民族的等位基因频率的差异MHC基因组可能贡献,至少在某种程度上,观察到的种族差异在哮喘。
我们利用multi-ancestry队列和WGS数据识别种族/ ethnicity-specific与晚发性哮喘相关的遗传变异。这是仅有的一些研究进行了种族/ ethnicity-specific精细定位的MHC地区在晚发性哮喘的背景下是一个基于美国本土的队列(亚都et al ., 2021)。我们发现几个候选基因变异与晚发性哮喘,过敏中扮演角色,atopy-mediated气道炎症和高反应性。此外,我们发现种族/ ethnicity-specific候选人变异参与免疫途径。
作为额外的验证我们的发现,导致变异我们发现也行之有效的表达数量性状位点(eQTL)。对于所有的参与者,我们发现变异与先天和适应性免疫有关,主要是过敏,特异反应性(湿疹)倾向通路(图6)。3′UTRLY6G5C变体rs4569与的表达呈负相关LY6G5C和LY6G5B淋巴细胞抗原家族的成员LY6 / uPAR(Loughner et al ., 2016),在肺组织(p= 1.8×10−43;p= 1.2×10−29分别)和全血(p= 1.3×10−119;p= 1.8×10−33分别)(补充表S4)。LY6蛋白质曾被描述为在炎症细胞调节中发挥重要作用,包括激活、增殖,迁移,细胞之间的相互作用,成熟的抗原递呈细胞(树突状细胞和巨噬细胞)和诱导细胞因子抗原挑战由于感染和各种环境刺激(李et al ., 2013;Loughner et al ., 2016)。此外,公开数据(高c)表明染色质构象rs4569是交互的远程远端地区吗NEU1基因间充质干细胞(MES) (补充表S5)。的酶活性NEU1增加了信号的辅助T 2 (TH2)细胞和被发现在航空公司和发炎地区渗透和积累在小鼠模型在病毒感染后急性哮喘和哮喘患儿(Katoh et al ., 2010;Pech et al ., 2018)。
图6。变异与免疫系统有关(一)所有的参与者,(B)白色的参与者,(C)黑色的参与者。我们重建每个通路基于文献的发现和来源,包括英国生物库和芬兰的生物。这些数据说明的潜在角色相关的变体。
对白人参与者,单核苷酸多态性和HLA等位基因精细定位的确定MHC地区也与基因调控有关先天和适应性免疫反应,尤其是涉及atopy-related通路和allergen-driven气道炎症和高反应性(图6)。SNP,rs55888430,已被证明与butyrophilin-like 2 (BTNL2)基因在IMR90和MES细胞系(补充表S5)(马丁et al ., 2017)。BTNL2也与儿童过敏性哮喘在韩国,尘螨特异性IgE响应日本人口和结节病在一个白色的德国人口(Rybicki et al ., 2005;Konno et al ., 2009;金正日et al ., 2021)。的监管作用BTNL2在T细胞的活化作用和体内平衡costimulatory在HLA分子类II抗原产生T细胞受体(Konno et al ., 2009)。此外,变异识别从白人参与者的条件分析,即rs116062523和rs7754362,eQTLs相关的表达云母/ MICB和BRD2,分别。云母/ MICB和BRD2影响自然杀伤(NK)细胞的激活和功能作为一个潜在的配体通过表观遗传标记的识别,分别为(史蒂芬斯2001;Kerscher et al ., 2019)。根据环境,NK细胞可以直接和间接地调节CD4细胞的激活和抑制+和CD8+T细胞(Vivier et al ., 2008;Pallmer Oxenius, 2016)。最近的研究表明,CD4细胞+辅助T 1 (TH1)和TH2细胞、CD8+子类型,包括细胞毒性1型和2型T细胞(TC1和TC2),也可以产生1型和2细胞因子(Lourenco et al ., 2016)。一些研究表明,TC2细胞更与皮质类固醇不敏感,持续气道嗜酸性粒细胞,比CD4严重的哮喘,过敏性哮喘+TH2细胞(盖尔芬德和劳务,2019)。白人参与者之间有显著的交互和/或转型涉及NK cell-dependent CD4的先天和适应性免疫+和CD8+T细胞反应。类似的变体(和/或)的相互作用研究中未见报道的早发性哮喘是一个基于美国本土的旨在通过种族/民族群体分层。
黑人参与者,HLA-DRB1 * 03:01和HLA-DQB1 * 02:01等位基因明显与晚发性哮喘。大多数HLA II-associated自身免疫性疾病由HLA-DR2DQ6占,HLA-DR4DQ8, HLA-DR3DQ2单体型,和二HLA等位基因都更加多样化和多态在非洲人口相比,白色的欧洲人(Mangalam et al ., 2013)。HLA的分析结果表明,黑人晚发性哮喘情况下,TH2和辅助T 17 (TH17)细胞介导途径可能发挥作用(图6)(Harb et al ., 2021)。炎症发生时由于HLA抗体的存在,表达HLA dq和HLA-DR激活CD4细胞+辅助T细胞,促进功能性T调节细胞(T)的转换注册)TH17 T细胞(Mangalam et al ., 2013;狮子et al ., 2016)。此外,T的可塑性H17允许转换人类T细胞H17 T细胞产生T细胞H2,TH分别17-related细胞因子,包括il - 4和IL-17A (科斯米et al ., 2011)。内含子的变种,rs17198965,大约36316个基点远离规范化HLA-C转录起始站点,有强烈promoter-like签名在肺组织中,支气管上皮细胞、CD8+T细胞CD4+和TH17 T细胞和B淋巴细胞(加入cCRE ID: EH38E3700474)。此外,rs17198965居住在转录因子的结合主题EZH2我,抑制主要类MHC分子表达和对启动CD4是至关重要的+在病毒感染T细胞相关的响应(Karantanos et al ., 2016)。
是成熟的TH2,TH17细胞调节气道炎症。我们的条件分析的结果是一致的,进一步显示选中的变体rs17422797与中性粒细胞和嗜酸性粒细胞增多(βeta = 0.04,p= 1.43×10−20;βeta = 0.03,p= 3.65×10−18分别)(Broad研究所,2021)。从力学上看,接触过敏原和颗粒物促进TH2,TH17 T细胞分化的方式依赖于相互作用新的高度受体T注册细胞的受体配体,锯齿状的1,抗原递呈细胞(夏et al ., 2018;Harb et al ., 2021)。之前的研究已经发现,在非洲裔美国人新的高度相关的变异与结节病,包括炎症细胞的形成(肉芽肿)在体内,主要在肺部(Adrianto et al ., 2012)。
非裔美国人患有哮喘症状的负担增加,增加发病率和死亡率比白人患者哮喘和显示阻力吸入激素治疗(巴恩斯et al ., 2019)。TH17也与难治性,steroid-insensitive哮喘表型(Chesne et al ., 2014)和抑制有关在市中心的非洲裔美国儿童哮喘和过敏性皮炎在非洲裔美国人(布朗et al ., 2017)。我们的研究结果建议候选人途径可能参与哮喘的病因在这个人口,与特定人群相关的等位基因频率和潜在的基因基因和基因-环境相互作用。
HLA-DRB、HLA-B HLA-C,我们检查了最高分辨率晶体结构决定功能后果与选择相关的个体的存在残留在某些等位基因。残留L37和L / V38 HLA-DRB位于peptide-binding表面接触绑定肽。其中一个残留也从HLA-DRA接触一个螺旋,由HLA复杂。HLA-B, L / V103锚残留的螺旋包括peptide-binding腔和有助于稳定的疏水性补丁由残留L109 V165 L168, L172。两残留物从HLA-C选择,T73 peptide-binding表面直接接触而残留前位于一个循环地区毗邻peptide-binding表面上的螺旋。
4.2的优点和局限性
目前的研究有几个优势。首先,下一代WGS数据的收集与全基因组芯片ChIP-chip数据使得获取全面的信息在一个等位基因的水平在不同MHC轨迹。第二,通过祖先挂钩群体多样性,我们利用基因组LD跨不同种群的自然差异进行transethnic基因映射,使候选基因的优先级,精细定位的功能变体,和潜在的单核苷酸多态性与疾病风险的识别在混血人口。
尽管有这些优点,结果必须解释的上下文中重要的局限性。首先,不同的社会文化背景的重要性黑白子组的结果是不可低估的。比赛是一种社会建构与健康,经济和曝光差异。而社会经济地位和其他方面的健康差异是许多疾病的重要危险因素,它们都是一个组件和“遗传协会和需要进一步调查Fiscella和威廉姆斯,2004年)。虽然基因及其变体参与哮喘的遗传病因,无论种族,变异的频率在不同地层,从而产生不同的结果显著关联。此外,环境的作用,包括结构性种族主义,是至关重要的,可能导致不同的关联基因基因和基因-环境相互作用。此外,小样本大小的分层分析可能影响统计力量,所以结果进行解释时应适当的谨慎。最后,我们定义的哮喘病例使用自我报告的医生诊断的信息。鉴于哮喘可以,和诊断(亚伦et al ., 2018),这是一个潜在的糊涂。
5的结论
在这项研究中,我们探索的病理作用的遗传变异在MHC地区晚发性哮喘由于其至关重要的免疫功能/响应和高度多态的性质。我们的结果显示有趣的相似之处和差异与哮喘相关的基因和通路依赖种族/民族。协会的HLA II-associated基因和TH两个相关基因与哮喘无论种族/民族可能支持一个基本的“最低要求”哮喘的免疫成分包括更易致敏和TH2激活。不同的多态性,根据血统,可能反映了随机基因事件(如不同的等位基因频率)人群中但机械化导致类似的效果。相反,在我们的群体中,我们发现一个强大的T之间的联系H17个通路和晚发性哮喘在黑色的参与者。我们的研究结果具有重要的临床意义,因为知识竞赛/ ethnicity-specific通路等复杂疾病的晚发性哮喘可以帮助进一步解剖的病原学特征,可最终协助精确的发展,有针对性的治疗。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:https://gtexportal.org/home/和https://www.ukbiobank.ac.uk/。
作者的贡献
EL, JH AM-R开发研究设计和概念。EL, AB、DF和JH收购中使用的数据分析。EL、WC、LP JM,调频,MF,直流,PK, HN, SG, JM, JH, FA, CS分析和解释数据。EL、WC和LP执行统计分析。EL起草了手稿。WC、AB、LP JM,调频,MF,直流,PK, HN, SG, JM, JH, FA, CS, DF, JH, AM-R批判性修订后的手稿。AM-R提供监督。AM-R负责手稿的内容,包括数据和分析。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项研究得到了校内研究项目,美国国立卫生研究院,国家环境健康科学研究所。
确认
我们想感谢挂钩参与者的贡献。我们想感谢汉娜柯林斯Cakar手稿准备的援助。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
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关键词:MHC、HLA等位基因、免疫功能、种族、种族、晚发性哮喘
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收到:2023年2月24日;接受:09年6月2023;
发表:2023年6月21日。
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