刺激甲状腺球蛋白的效用将低风险的甲状腺癌患者的甲状腺切除术后和放射性碘消融:7年前瞻性试验

介绍

甲状腺癌发病率显著增加,被认为是最快速增长的内分泌癌症年增长3% (1)。这增加的趋势,在甲状腺癌,在沙特阿拉伯也被报道。2012年年度沙特肿瘤登记报告放置甲状腺癌的患病率为9.9%,男女比例为0.3:1 (2- - - - - -4)。分化型甲状腺癌患者分化型甲状腺癌(DTC)通常被诊断为乳头状甲状腺癌(PTC)(85 - 90%),其次是滤泡性甲状腺癌(FTC)(15 - 10%),然后许特耳氏甲状腺癌(1 - 3%)和甲状腺髓样癌(MTC) (3 - 5%) (5)。尽管甲状腺肿瘤预后良好,复发的速度仍然高,间接在10 - 20% (6)。在一些情况下,这些复发中检测到的第一个6年甲状腺切除术后;然而,一些出现几十年后(6)。

目前,标准的初始治疗高危患者病理和一些中间美国甲状腺协会(ATA)是全甲状腺切除术,紧随其后的是放射性碘i - 131馀消融(RAI) (7)。

总甲状腺切除术和RAI消融后,血清Tg水平应该察觉病人保证,他们是优秀的反应和复发的风险非常低的观察到大部分人(8)。根据欧洲和美国甲状腺协会的指导方针,DTC患者可以考虑免费的疾病如果没有肿瘤的临床证据,没有证据表明肿瘤的成像,和消极的血清甲状腺球蛋白(Tg)水平。Tg水平应该察觉TSH抑制治疗期间,即non-stimulated Tg (nsTg)和/或后刺激(sTg)测量(9- - - - - -12)。因为它的细胞特异性高,任何改变Tg水平作为一个敏感的生物标志物检测剩余的存在,或复发性疾病患者的DTC (10)。sTg,这被认为是更敏感的肿瘤标记,可以测量甲状腺素撤军后或使用后重组人类TSH (rhTSH)注射。都是类似的测试(6,11)。sTg的值< 1 ng / ml,代表一个非常低的风险的复发/持久的疾病(13)。在一些研究中,特别是在低风险患者,sTg并没有起到了重要作用(14- - - - - -17)。相比之下,其他研究也得出结论,Tg分析,在甲状腺激素抑制(抑制Tg),可能无法检测甲状腺癌复发、残留肿瘤或转移(18)。sTg > 2µg / L发现所有患者转移(19)。然而,单个rhTSH-stimulated血清Tg < 0.5 ng / ml没有anti-Tg抗体识别的可能性有大约98.0 - -99.5%患者肿瘤完全免费的随访(20.)。

最近,Tg测量使用高灵敏度分析已被证明是有效地减少需要Tg刺激(11,15)。许多研究证实了使用不同的高灵敏度分析,很少有察觉抑制患者Tg病理Tg反应(> 1 ng / ml)刺激(21,22)。他们建议这些患者需要监视通过定期测量压制Tg水平和周期性颈部超声。增加抑制Tg水平应该进行进一步的调查研究(23)。进一步抑制Tg监视将防止依赖固定截止的使用标准,显示在另一项研究(24)。

在这项研究中我们假设一个察觉DTC患者Tg水平后总甲状腺切除术和RIA消融将确保没有复发,避免刺激Tg的使用。它也会使建立抑制Tg的截止值将被用来决定是否需要进一步刺激甲状腺球蛋白。

材料和方法

研究人群

在招聘之前,所有的程序和协议进行了综述和研究机构审查委员会批准的医学院,沙特国王大学。书面知情同意了所有的参与者。我们检查所有的确认DTC患者在甲状腺癌门诊追踪哈立德国王大学医院在沙特国王大学医学城,2011年2月至2015年2月之间在利雅得。他们的病史和体格检查记录,他们经历了完整的临床放射学评价和实验室调查。

入选标准是:1)年龄14 >和< 75年;2)根据最终病理报告证实诊断DTC与一个或多个以下的高风险特性表明RAI消融的治疗,根据当时可用的指南(17,25):适应症RAI消融在我们的研究中患者肿瘤大小> 2厘米,显著lymphovascular入侵(> 3),总值extra-thyroidal扩展,淋巴结受累(N1);3)全甲状腺切除术治疗,其次是RAI消融与碘131 (i - 131)。剂量的决定是由甲状腺癌顾问基于固定剂量的方法,根据多个变量包括病理报告,病人的年龄,延长手术和外科医生的经验,也没有治疗前进行扫描;和4)non-stimulated或基底血清Tg (nsTg)水平(< 0.1)< 2 ng / ml, 3 - 6个月后RAI消融。

排除标准:1)< 14岁或> 75岁怀孕;2)那些不需要一个完整的手术或RAI消融,因为低风险的疾病;3)Tg抗体阳性的患者;4)检测到持续疾病成像的基础上,积极吸收(甲状腺床外)消融后全身扫描(WBS)表明转移,和/或如果超声波或计算机断层扫描(CT)结果显示显著的残余或可疑淋巴结转移诊断的六个月内;和5)患者高度抑制Tg水平(> 2 ng / ml) 3 - 6个月后RAI消融,因为这些表明高肿瘤标记,不需要进一步确认与Tg刺激。

RAI消融后的3 - 6个月后,患者根据其nsTg分层或基底血清Tg (ng / ml)水平分成两组:第一和第二组Tg < 0.1和nsTg 0.1 - -2.0 ng / ml,分别。血清Tg水平测定TSH抑制时(0.1 - -0.5µIU /毫升)。sTg是衡量rhTSH刺激测试协议要求两个肌内注射rhTSH (thyrogen) 0.9毫克1和2天给药。sTg测量5天(72 h后第二个注入thyrogen)。sTg测试被认为是负水平时< 1 ng / ml和积极如果> 1 ng / ml。第一个sTg测量3到6个月后第一个RAI消融,而第二个是第一个5年之后,所有的病人。

后续执行,直到2020年2月每3到12个月的实验室调查,包括甲状腺功能测试、甲状腺球蛋白和抗甲状腺抗体,每年颈部超声表现在放射科。颈部、胸部和腹部CT扫描、WBS使用正电子发射断层扫描(PET)扫描,大脑的磁共振成像(MRI),骨骼MRI,骨扫描和/或细针的愿望进行一些疑似结构性疾病患者。

在研究结束的2020年2月(至少5年的随访对每个病人),我们分类总甲状腺切除术病人的反应,RAI消融同意ATA 2015分类成优秀的或不确定的反应,或生化结构不完整的反应组(7)。优秀的响应被定义为负成像,nsTg < 0.1或sTg < 1 ng / ml。indeterminant响应被定义为非特异性发现成像,微弱的吸收在甲状腺床RAI扫描,nsTg 0.2 - -1.0, sTg 1.1 -10.0,或稳定anti-Tg抗体水平下降,缺乏结构或功能性疾病。生化反应是不完整定义为负成像和nsTg≥1或sTg≥10或anti-Tg抗体水平上升。结构不完整的响应被定义为结构或功能性疾病的证据与任何Tg水平有或没有anti-Tg抗体。

实验室调查

实验室调查进行了测量血清Tg、TSH、FT4、anti-thyroglobulin抗体(ATg)水平。血清Tg浓度、TSH、FT4被电化学发光免疫分析法测定(ECLIA)系统分析(Cobas,罗氏诊断,德国)。血清Tg的检测极限是0.04 -500 ng / ml, TSH、FT4化验,这些都是0.005µIU /毫升和0.023毫微克/分升,分别。TSH的制造商的参考范围是0.27 - -4.20µIU pmol / L /毫升,FT4 12日至22日(0.93 - -1.7毫微克/分升)。根据制造商的协议,所有甲状腺参数测定的参考范围在2003/2004 Universitatsklinikum莱比锡,莱比锡,德国从870年献血者血清标本收集。ATg测定酶联免疫吸附试验(ELISA) (INOVA诊断、Ingbert、德国),正常范围从0.0到0.6单位。

统计分析

IBM SPSS统计为Windows版本20 (IBM公司,位于纽约州阿蒙克市美国)是用于数据分析。数据提出了平均值,标准偏差,比例分布。独立学习任务时使用的数据是连续的和正态分布。卡方检验分析用于分类数据。斯皮尔曼相关的测试是用于确定非参数连续变量之间的协会。

结果

筛选的314例患者,196遇到我们的入选标准。受试者基线人口统计学和临床变量进行了总结表1。大多数患者女性(n = 161)。均值(±SD)参与者的年龄是45岁(±12)年。病人的主要组织病理学发现乳头状甲状腺癌(n = 175),使用下面的亚型(古典n = 112 64%,滤泡变体n = 49 28%,高细胞n = 5细胞3%,其他变体n = 9 5%)其次是滤泡性甲状腺癌(n = 17),和许特耳氏细胞癌(n = 4)。适应症RAI主要是淋巴结(N1a或N1b) 109例(56%),T2在38例(19%)、T3 52例(26.6%),和T4在14个病人(7%)。的196名患者,13例(6.6%)有重大lymphovascular入侵而3总值extra-thyroidal扩展。超过一半的患者,131/196例(67%),治疗以3.7 GBq 100 (mCi) RAI消融;41名患者(21%)治疗1.11 GBq 30 (mCi),而24例收到5.55 GBq 150 (mCi)。

在3 - 6个月后RAI治疗,大多数病人(n = 122(62.2%))的基底抑制血清或nsTg值< 0.1 ng / ml,其中大部分(n = 120(98%))也有sTg水平< 1 ng / ml。七十四患者之间nsTg值0.1和2.0 ng / ml, 26 (35%) sTg > 1 ng / ml (图1)。很强的相关性被发现之间的初始水平nsTg和sTg在最初的抑制甲状腺球蛋白(nsTg) < 0.1 ng / ml, > 0.1 - -2.0 ng / ml (r = 0.275, r = 0.821, p < 0.01)。

所有患者随访从2011年2月到2020年2月;平均随访时间为84个月。

< 0.1 ng / ml患者nsTg水平

122年只有2例(1.6%)有积极的sTg (表2和图2一个)。第一个病人是一个32岁的女人在诊断。她最初的病理学是7厘米古典变体PTC与微观extra-thyroidal扩展,积极手术边缘> 4 lymphovascular入侵,和9 33个淋巴结中是积极的在不同级别的颈部,T4N1bM0。她收到了5.55 GBq 150 (mCi) RAI一开始消融。她测量nsTg水平上升缓慢8年随访期间达到3.6 ng / ml最后sTg级别是11.2 ng / ml;但是没有发现结构性疾病。第二个病人在诊断,是61岁的老人与封装囊性PTC 7厘米,滤泡和古典变体的混合物,没有额外的thyroidal或lymphovascular入侵。病人只有两个负面淋巴结切除(Nx)。100年他收到了3.7 GBq (mCi) RAI消融,在7年随访期间nsTg水平下降。最后sTg级别是1.4 ng / ml,和他的两个nsTg水平均< 0.1 ng / ml, 6个月。

患者的临床反应评估(表3,图3),我们发现所有的病人结构不完整的反应,当一个病人生化不完整的响应。

Tg值0.1 - -2.0 ng / ml发生在74年整体和26例(35%)患者有积极的sTg (> 1 ng / ml)。74名患者中,nsTg水平之间的0.1和0.4 ng / ml被发现在40例,和34(85%)的这些负面sTg. nsTg水平0.5至1 ng / ml 17个病人,其中11例(65%)患者负sTg。有17 nsTg 1 - 2 ng / ml,其中大多数[14(82%)]有积极的sTg > 1 ng / ml。

0.1 - -0.4 ng / ml患者nsTg水平

总的来说,34岁的40个病人sTg < 1 ng / ml (表2和图2 b),都有极好的响应在整个随访期间(表3和图3)。6个(15%)患者有积极的sTg两人被诊断为后续的结构不完整的响应在第一年有颈部淋巴结和需要手术。一个病人继续有生化不完整的响应。两个病人indeterminant响应。最后一个病人在随访期间重新分类的反应。

患者nsTg水平从0.5到1.0 ng / ml

17个病人中,有11例(65%)有负面sTg < 1 ng / ml,都有很好的应对后续的结束(表2和图2 c)。6个病人17例(35%)有积极的sTg,一个病人颈部淋巴结转移需要多个手术在6年随访(3)。一个病人的纵隔肿瘤需要多个RAI消融(两次)和总剂量为5.55 GBq 150 (mCi),一个病人有生化不完整的响应,一人一个indeterminant响应。两个病人重新分类有极好的响应。17岁患者,13例(76%)获得出色的响应的后续(表3和图3)。

1.1 - -2.0 ng / ml患者nsTg水平

17个病人,14 (82%)sTg > 1 ng / ml (表2,图2 d);患者8例仍有生化不完全反应,5例(29%)发展结构不完整的反应,1人在颈部淋巴结转移区域开发,1名患者出现颈和纵隔区域淋巴结转移,2例肺转移,1例在多个站点转移(肺、骨、肝)。前两个病人进行了手术治疗,而其他三个患者接受多个RAI消融;其中一个是管理的一种酪氨酸激酶抑制剂。三个患者sTg < 1 6 ng / ml,术后随访,8和9年;他们开发的结构或生化不完整的响应(表3和图3)。

讨论

DTC的初始治疗后复发。尽管复发的速度较低,但需要长期跟进(26)。本研究的重点是评估的效用sTg与抑制或nsTg < 0.1 -2.0 ng / ml DTC患者术后随访7±2年总甲状腺切除术和RAI消融后,检测疾病复发。

在我们的研究中,我们观察到一个较低的基底察觉nsTg 122年病人。sTg仍然察觉的水平(< 1 ng / ml) 121例(99%),几乎都有一个很好的响应随访结束时,只有一个拥有生化不完整的响应。这一发现表明,DTC患者nsTg < 0.1 ng / ml的风险非常低的复发;因此,这将是足够的监控这些患者每年nsTg连同一个周期颈部超声增加血清nsTg水平复发性疾病的早期和可靠指标(27)。这个发现也表明,sTg测试并不能改变整体管理的DTC和不需要这群病人。我们的研究结果与以前的研究,也提出了使用高度敏感的Tg测定低风险患者(23,28)。我们的研究结果是一致的与两个其他的研究,这表明DTC患者有血清nsTg含量< 0.1 ng / ml,复发风险低,既刺激测试更改管理,也需要在这组患者(12,23)。

罗萨里奥等。显示可比数据相同数量的病人,在一项回顾性研究(n = 194)。我们也得出了同样的结论,DCT的患者,以抑制血清Tg < 0.1 ng / ml很少有rhTSH-stimulated Tg > 1 ng / ml。之前的研究建议监测患者抑制Tg水平和周期性等颈部超声(23)。

sTg水平在我们的患者nsTg水平之间的0.1和2.0 ng / ml RAI消融足以3到6个月后重新分类的病人indeterminant响应和生化完整响应集团出色的一大群反应患者确诊7±2年随访期。这些研究结果是一致的与一些先前的研究;然而,sTg的分类和重新分类的方法和时间测量不同。在一些研究中,患者分类结束,RAI消融前,消融的时候,几个月后RAI消融在一些研究中,包括我们的。大多数研究使用新的和旧的ATA分类而很少使用其他分类像美国癌症联合委员会(与)和联盟国际癌症控制(UICC) (26,29日- - - - - -32)。在我们的研究中,我们使用了新的ATA分类分类和重新分类的病人3 - 6个月后RAI消融,我们继续重新分类他们在最低5年随访。

在过去的四十年里,Tg一直用三种不同的方法测量方法:放射免疫检定法(RIA), immunometric化验,液体chromatography-tandem质谱(质/ MS)是在2008年开发的。这些化验的主要区别在于其功能灵敏度的潜力和倾向哈马和Tg Ab干扰(20.,24,33)。第二代化验有功能的敏感性≤0.10μg / L。越来越多的实验室正在取代第一代与Tg 2 g IMA测试测量。这是因为他们的优越功能敏感性(34- - - - - -36)。这些方法的可用性与高功能的测量灵敏度允许Tg有良好的可靠性,使表面上是无病治疗患者的复发的监测可能的(23)。

结论

在低风险的甲状腺癌患者高度敏感nsTg测量< 0.1 ng / ml标识DTC患者复发的风险很低,不需要一个sTg测试。sTg能够重新分类一大群2 nsTg水平0.1 ng / ml患者,预测他们的答复在平均随访7年。这些发现提高sTg的使用在这群DTC患者以及动态的风险评估。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章。进一步调查可以直接到通讯作者/ s。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准健康科学学院研究人体沙特国王大学医学院IRB批准研究项目。e - 20 - 4877。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。

作者的贡献

所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

引用