系统的综述

前面。过敏,2023年5月22日
秒。鼻科学
卷4 - 2023 | https://doi.org/10.3389/falgy.2023.1165271

洞察的表观遗传学慢性鼻窦炎和鼻息肉:系统回顾

Tripti Brar ¹,

丽莎标志 ²和

Devyani拉尔 ^{1 *}

¹鼻科学分工,耳鼻喉科,梅奥诊所在亚利桑那州,凤凰城,亚利桑那州,美国
²教育部门,部门的图书馆服务,梅奥诊所,凤凰城,阿兹,美国

背景:表观遗传学促进见解创世纪的宿主环境的影响慢性鼻窦炎(CRS)通过调节宿主基因表达和活动。表观遗传机制如DNA甲基化导致可逆的但在一代又一代的后代遗传基因表达的变化,在不改变DNA碱基对序列。这些研究提供了一个关键的理解由环境导致的变化,导致主机对疾病的易感性和可能有助于开发新型生物标志物和治疗。这个系统综述的目的是总结目前CRS的表观遗传学证据与关注慢性鼻窦炎鼻息肉(CRSwNP)和突出差异,值得进一步的研究。

方法:系统回顾了英语语言文学,用以确定调查相关的表观遗传和CRS的研究主题。

结果:65个研究确定的审查。这些都集中在DNA甲基化和非编码rna,与只有几组蛋白脱乙酰作用,替代聚腺苷酸化,染色质可访问性。研究包括调查在活的有机体内和在体外改变或两者兼而有之。CRS的研究还包括动物模型。几乎所有在亚洲进行。全基因组DNA甲基化的研究发现全球甲基化差异CRSwNP和控制,而另一些人专门发现显著差异甲基化胸腺基质淋巴细胞生成素(中央人民政府网站的TSLP),引发,平台。此外,DNA甲基转移酶抑制剂和组蛋白脱乙酰酶抑制剂研究作为潜在的治疗药物。多数调查非编码rna的研究主要集中在微- RNAs (microrna的),发现全球microrna的表达水平的差异。这些研究还揭示了一些以前被称为新靶点和途径,如肿瘤坏死因子α,TGF beta 1, il - 10,EGR2、芳基碳氢化合物受体PI3K / AKT通路,黏液分泌和血管通透性。总的来说,研究发现在通路失调/基因涉及炎症、免疫调节、组织改造、结构蛋白、粘蛋白分泌,花生四烯酸代谢、转录。

结论:CRS学科表观遗传研究表明,有可能产生重大影响的环境。然而,这些关联研究,不直接意味着发病机理。纵向研究地理和种族多元化的人口群体是必要的量化CRSwNP遗传和环境风险和CRS没有鼻息肉和评估遗传风险,以及开发新颖的生物标志物和治疗药物。

介绍

表观遗传学是研究可逆的分子机制,修改基因活性和表达在不改变DNA碱基对核苷酸的结构。这些表观遗传变化是宿主环境的影响的结果。所涉及的一般机制通过表观遗传调节部署包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码rna,替代聚腺苷酸化(APA)。DNA甲基化基因表达降低通过阻断特定网站的DNA,从而防止DNA结合转录因子(1)。因此,甲基化可能抑制基因转录,hypomethylation可能增加基因转录。组蛋白修饰也控制转录调节绕组和解除的DNA。紧紧地盘绕DNA转录组蛋白无法接受。化学修改(在组蛋白乙酰化和脱乙酰作用)可以改变可用的DNA转录量(2)。一般来说,组蛋白乙酰化作用导致转录激活,脱乙酰作用导致转录镇压(3)。非编码RNA等微- RNAs (microrna)和长非编码RNA (lncRNA)可能控制post-transcription蛋白质合成,除了转录。microrna可以绑定到目标mrna导致退化。Epi-miRNAs驱动后生改造也可以抑制关键酶结合互补基因启动子序列,招聘的特定蛋白复合物调节染色质结构和基因表达。microrna本身也可以epigenetically由DNA甲基化和/或特定的组蛋白修饰(4)。反过来,也非编码rna调控表观遗传的角色。非编码rna lncRNAs和圆形等rna (circRNAs)会影响下游基因的甲基化模式(5),短干扰RNA (siRNAs)和microrna能导致转录基因沉默通过DNA甲基化和组蛋白修饰(6)。在APA (UTR)影响mRNA 3′端非翻译区稳定和蛋白质翻译(7)。因此,环境(微生物、过敏原、污染物、烟雾等)能引起“表观基因组”,通过各种机制的变化,最终影响基因表达而令人不安的“基因”。图1说明了一些常见的表观遗传机制研究慢性鼻窦炎(CRS)。

图1

图1。环境影响“表观基因组”进而影响基因表达通过各种表观遗传机制如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码rna的作用如microrna lncRNA,可变聚腺苷酸化,染色质可访问性。

而表观遗传变异发生在主机环境相互作用的结果,但他们可以传递给后代几代(8)。然而,由于这些变化是pharmacogenetically可逆的(9),在发展中存在一个巨大的潜在生物标志物和新颖的治疗方法和优化个性化的治疗。目前,七个后生代理是fda批准的用于治疗某些癌症,而其他几个研究药物对肿瘤和non-oncologic迹象(正在进行中10)。

CRS是一种常见的条件,要求手术治疗在美国和在世界范围内,许多亚型是特别顽固的标准治疗方法(11,12)。这种疾病在临床特征和底层异构etiopathogenic因素。属性疾病病理生理学的因素包括改变宿主上皮表面的反应,这可能导致上皮屏障完整性和通透性的变化和改变先天和适应性免疫反应(13)。上皮的作用怎么强调都不过分,因为它也是宿主环境交互的接口。

CRS与鼻息肉(CRSwNP)是一个亚型,已被证明是与家庭相关的集群(14,15)。这种集群是否反映了遗传易感性(16)或共享和共同环境尚未完全破译家族聚类也会影响配偶(14)。因此,理解的角色在CRS遗传易感性和环境是很重要的。在CRS表观遗传学的研究是有价值的,因为它可以帮助阐明遗传因素驱动的通过环境变化而不是实际的基因结构的变化(17)。最近的评论在CRS表观遗传学的作用强调这些研究的巨大潜力在小说的发展奠定了基础疗法在CRS (17,18)。因此,这些可逆的识别机制,可以改变基因表达可能导致在未来治疗方法的范式转变。

我们的系统综述的目的是搜索所有研究的文献研究表观遗传机制的作用CRS CRSwNP,因为更好的理解这些可能协助量化疾病风险预测,以及发展中生物标志物和个性化治疗这种情况的管理。

方法

回顾英语语言文学进行PubMed识别所有原始调查研究表观遗传机制在CRS从开始到2022年9月。这些文章的引用也进一步审查包括额外的原始报告在CRS表观遗传学。对于这个项目,一个医学图书馆员搜索以下数据库:奥维德MEDLINE,奥维德EMBASE,斯高帕斯和Web的科学。所有搜索进行了2023年1月,没有日期限制但有限的英语。医学主题词的搜索是一个组合(网)和关键词。网格术语包括以下:渐成基因;DNA甲基化;小分子核糖核酸;组蛋白;RNA,翻译; Polyadenylation; Sinusitis; and Nasal Polyps. The keywords used included the following: epigenetic*; methylation; micro-RNA*; MiR; histone; non coding rna; non-coding rna; noncoding rna; alternative polyadenylation; lncrna; sinusitis; nasal polyp*, and chronic rhinosinusitis. The epigenetic terms were combined using the Boolean operator “OR”, and the sinusitis terms were also combined using the Boolean operator of “OR”. The epigenetic terms and the sinusitis terms were then combined using the Boolean operator “AND” resulting in 790 references. Duplicate references were then removed leaving a total of 420 references for review to meet the inclusion or exclusion criteria. (* indicates truncation of word or phrase).

筛选后的标题和摘要,我们发表全文检索和提取数据。包含两个独立的评论者回顾了文章,有分歧的解决共识。

结果

共有420个研究进行了综述。排除non-CRS研究,non-epigenetic研究,研究没有全文,重复,评论文章、社论、囊性纤维化,我们确定了65个研究调查了表观遗传学在CRS的角色。请参阅棱镜图所示图2。多数的研究调查非编码rna的作用(45)研究DNA甲基化研究(13)紧随其后。四个研究调查了组蛋白修饰,在APA的两项研究,一项研究染色质可访问性。大多数研究集中在CRSwNP,而很少包括CRS不可知论者的息肉状态或CRS没有鼻息肉(CRSsNP)。大多数研究都报道了来自中国的人口(44)其次是韩国(12)、日本(1),西班牙(2)、比利时(1)、巴西(2)、波兰(1)和美国(2),下面的细节研究,由中列出的表观遗传机制研究和分类表1- - - - - -4和补充表S1。图3说明了CRS的表观遗传机制研究和总结了基因,蛋白质,或通路被识别的研究。

图2

图2。首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)图。

图3

图3。说明主要的表观遗传机制研究在CRS和总结的主要基因,蛋白质,或在每个通路被识别。

表1

表1。DNA甲基化研究在慢性鼻窦炎。

表2

表2。研究评估的角色组蛋白修饰在慢性鼻窦炎(脱乙酰作用)。

表3

表3。研究评估替代聚腺苷酸化的作用在慢性鼻窦炎。

表4

表4。研究调查全基因组染色质可访问性(ATAC-seq)。

DNA甲基化研究

CRS受试者的数量研究从3到187不等。十一13研究使用一个控制臂主体数量从3 - 57。大多数人(包括全基因组研究)用下鼻甲粘膜(ITM)作为控制组织;然而,一项研究使用后筛骨(30.),使用中鼻甲粘膜(20.)、一个钩状的使用过程和使用“正常鼻组织”(19)控制。看着八的13个研究在活的有机体内鼻息肉(NPs)的变化,两个看着在体外改变,和三个调查研究在活的有机体内和在体外。的在体外研究提取人类鼻腔上皮细胞(HNECs) NP组织准备气液界面细胞培养。在地理上,这些研究大多是亚洲人口(中国、朝鲜和日本),一个来自美国,另一个来自欧洲(比利时)。更多细节,请参阅表1。

六个全基因组DNA甲基化研究发现全球甲基化差异CRSwNP和控制(19- - - - - -22,26,28,31日),而其他专门调查TSLP(23)(一种细胞因子参与树突状细胞成熟和过敏性炎症),引发(24)(促炎细胞因子和强有力的趋化因子,迅速由细菌和病毒引起产品),和平台(27)(编码一种蛋白质,这种蛋白质转换酶原纤溶酶原血纤维蛋白溶酶,物纤溶酶)发现显著差异甲基化的CpG网站这些基因。

发布的第一个全基因组DNA甲基化研究是一宗在韩国人口和等人相比CRSwNP aspirin-intolerant哮喘患者(AIA)和CRSwNP aspirin-tolerant哮喘(ATA) (31日)。显著差异被发现在白介素(IL)基因的甲基化,IL受体基因,基因参与花生四烯酸代谢。IL5RA、IL20RA IL22RA,ptg在CRSwNP hypermethylated与友邦,IL2RAIL10和CD28、pgd ALOX5AP,和LTB42hypomethylated,相比之下,那些CRSwNP ATA (31日)。郑等人确认的COLI8A1基因在CRSwNP hypermethylated与控制(28)。然而,这并不与基因表达水平和免疫组织化学。金等人发现在10基因的启动子区域甲基化和hypomethylation在30个基因CRSwNP与控制。他们选择的四种基因进行验证(KRT19、NR2F2 ADAMTS1,ZNF222),发现只有一些与mRNA表达水平(26)。另一个全基因组研究调查差异甲基化在嗜酸性CRSwNP (eCRSwNP)与non-eosinophilic CRSwNP (neCRSwNP),也比较控制。与控制,比较每组显示超过500个不同的甲基化基因,但在相互比较,只有四个hypermethylated和19 hypomethylated eCRSwNP与neCRSwNP。FZD5(一种蛋白质,这种蛋白质是Wnt5A配体受体)明显hypomethylated eCRSwNP,和FZD5的mRNA水平更高的比neCRSwNP eCRSwNP组(22)。另一组研究人员,研究eCRSwNP neCRSwNP,控制发现hydroxymethylated DNA水平的差异。他们发现26 (DhMGs)之间的差异hydroxymethylated基因eCRSwNP neCRSwNP, 169 DhMGs eCRSwNP和控制,且只有一个DhMG neCRSwNP和控制之间的关系。他们也发现GNAL(编码刺激G蛋白α亚基产生的嗅上皮中有气味的信号),INPP4A(编码肌醇代谢途径中的酶),和IRF4[干扰素(IFN)调节因子和调节interferon-inducible基因表达水平明显不同eCRSwNP和其他两组。中鼻甲粘膜是控制组织,而不是ITM被他人使用(20.)。金等人也发现44不同甲基化探针在eCRSwNP包括(纯数字)使用IL13(21)。一些研究调查的作用DNA甲基转移酶(DNMT)和DNMT抑制剂。全球DNA甲基化和DNMT活动显著增加在CRSsNP CRSwNP与控制和与控制,连同DNMTs组织表达水平的增加。此外,鼻腔上皮细胞培养,TGF beta 1显示诱导DNMT活动,全球DNA甲基化和信使rna和蛋白质水平的DNMT1, DNMT3A,种能阻碍DNMT3B和小干扰rna转染这些被撞倒后使用。作者也表明5-azacytidine, DNMT抑制剂,抑制TGF beta 1 -诱导DNMT活动和epithelial-mesenchymal过渡(EMT)主要HNECs以及气液界面文化(19)。心等人还演示了DNMT抑制剂作为潜在的治疗药物的使用。他们证明表达的水平MeCP2转录监管机构,高NP与控制ITM和被5-azacytidine抑制,这对TGF beta 1鼻polyp-derived成纤维细胞有抑制作用(NPDFs)和细胞外基质(ECM)生产(25)。

平台被发现在NP hypermethylated组织CRSwNP而控制ITM从同一组病人。基因表达水平也降低了NP组织。作者指出,这可能会导致过多的纤维蛋白沉积和异常的凝血级联(27)。李等人发现CpG网站在近端启动子区域的甲基化水平引发明显下降的NP CRSwNP与筛骨组织CRSsNP和ITM对照组,这也与ELISA引发水平,更高的CRSwNP与CRSsNP和控制(24)。人们已经发现,尽管地理多样性的全球TH细胞因子资料,引发水平在所有人群显著调节(39)。TSLP显示在两个17 CRSwNP CpG甲基化单元,与CRSsNP和控制。然而,基因的表达或蛋白水平分析(23)。

只有两个DNA甲基化研究起源于亚洲以外的(29日,30.),其中一个是一个在体外研究(29日)。Seiberling等人来自美国的调查,发现高浓度的修改形式的胞嘧啶(5 brc和中投公司),副产品的激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,会导致一个异常甲基化的胞嘧啶。作者使用后筛骨的组织控制和NP CRSwNP (30.)。Perez-Novo等人从比利时试图调查pathogen-induced甲基化变化NPs培养葡萄球菌肠毒素B (SEB)。他们发现,经过24小时的孵化,43基因甲基化状态的变化,展出hypermethylated和10 hypomethylated 33。在他们强调的两条基因数据分析IKBKB(NF-kappa-B激活)STAT-5B(统计的转录因子家族的成员)。都扮演着重要的角色在t细胞成熟/激活和免疫反应(29日)。微生物和微生物生态失调一直涉及CRS发病机理,而且还需要进一步的研究来调查pathogen-induced表观遗传变化。同样的,吸烟会导致表观遗传变化作为发表的文献已经证明,但这样的CRS的研究缺乏。

验证结果,差异甲基化基因的mRNA水平进行调查在6 13通常研究和发现是一致的。一些研究也使用免疫印迹和免疫组织化学相关的蛋白表达。

非编码RNA的研究

44的研究调查非编码RNA的作用,大多数研究调查microrna,只有少数研究其他RNA类型如lncRNAs (40- - - - - -44),siRNAs (45)和circRNAs (46,47)。六项研究使用预先存在的地理数据集来确定transcriptome-wide microrna或CRSwNP lncRNA概要文件与控制,单独或结合在活的有机体内CRS的研究对象(40- - - - - -42,44,46,48)。大多数研究对照组。CRSwNP受试者的数量研究范围从4到164,和数量的控制范围从3 - 50。一些研究调查了外周血树突状细胞(dc) (49- - - - - -51鼻腔鼻窦组织细菌),但是大多数研究CRSwNP(多数用NP),和一个研究(只有儿科表观遗传研究)使用NPs,血清和嗜酸性粒细胞(52)。鼻腔鼻窦组织,细菌控制最常用的ITM。只有五个研究起源于亚洲以外的。指补充表S1额外的细节。

研究要么transcriptome-wide microrna的概要文件(其中一些另外看着特定microrna及其目标基因),或者只看特定的miRNA级别(如miR-19a (50),mir - 150 - 5 - p (51),mir - 124 (53),mir - 663 (52),mir - 142 - 3 - p (54),miR-21 (42)和miR-21-5p (55)和他们的潜在的靶基因。共44项研究观察了18个在活的有机体内变化,4只在体外、19都和3只进行了生物信息学分析已有的地理数据集。一项研究是专门在CRS的小鼠模型(56),而五个研究观察小鼠模型除了人类受试者(42,57- - - - - -60)。总的来说,microrna的差异及lncRNA CRSwNP和控制之间的配置文件被发现(40- - - - - -44,46,47,49,61年,62年,63年- - - - - -66年)。的特定microrna目标基因和通路的研究发现了一些如下:il - 10 (67年,68年),IL-5 (64年)、il - 6 (69年)、芳基碳氢化合物受体(AHR)(转录因子调节免疫反应)(53),EGR2(51)、TGF beta 1 (52,62年,70年- - - - - -73年)和肿瘤坏死因子(TNF)α(54,60),glucagon-like peptide-1和IL-33 (55)、表皮生长因子(74年),IRF4 (42),PI3K / AKT通路(40,56,58,65年,75年)、黏液分泌(76年)、MMP的(77年)、EMT VE-cadherin (78年)和RORα(61年)。

张等人相比全球eCRSwNP之间microrna的表达水平,neCRSwNP, CRSsNP和控制。被认为在eCRSwNP和CRSsNP microrna的表达谱。mir - 125 b在CRSwNP调节,和作者表明,mir - 125 b抑制剂降低α干扰素在体外和IFN-beta在活的有机体内。此外,嗜酸性CRSwNP IFN-β表达增加,IFN-βmRNA水平呈正相关,IL-5 mRNA水平鼻腔鼻窦粘膜细菌和嗜酸性粒细胞浸润。他们得出的结论是,调节mir - 125 b可以提高I型干扰素的表达在气道上皮细胞(63年)。但在另一项研究中,与neCRSwNP eCRSwNP相比,CRSsNP,和控制,没有发现microrna的表达差异(79年)。罗等人研究了从外周血树突细胞CRSwNP与控制,发现降低il - 10表达和高miR-19a表达主题和得出结论,miR-19a扮演了一个角色在外围树突细胞的抑制il - 10。他们还发现,击倒miR-19a基因可以废除的影响重组IL-4-induced抑制il - 10的表达(50)。马等人也从外周血树突细胞研究,发现调节mir - 150 - 5的表达在CRS - p。他们还发现,它的目标基因EGR2在DCs(早期生长反应2)(80年)。这些作者先前相比,发现不同的microrna的表达模式从外周血树突状细胞在过敏性CRSwNP non-atopic CRSwNP,一般以31和CRSsNP与控制相比,改变microrna在所有CRS主题(49)。

刘等人发现AHR,这对调节免疫反应是至关重要的,明显高于NPs与有逆相关的表达变化miR124 (53)。清等人2021年提出的角色mir - 142 - 3 - p在体内的炎症反应肿瘤坏死因子α在CRSwNP信号通路。他们研究了ITM科目以及控件(54)。刘等人发现miR-21较高的NPs CRSwNP CRSsNP和控制与控制,但没有区别。MiR-21也呈正相关,il - 10和消极的il - 1β,il - 6,引发,IL-33, TSLP,隆德麦凯和隆德肯尼迪的分数。他们得出的结论是,miR-21可能是一个突出的负面反馈调节器在炎症过程中(67年)。李等人发现了6个差异表达之间的microrna CRSwNP CRSsNP, CRSwNP之间(mir - 4492)和控制,也没有CRSsNP和控制之间的关系。他们表明,mir - 4492表达下调,il - 10在NPs调节。通过生物信息学分析,预测其目标il - 10和肿瘤坏死因子α基因。他们发现高浓度的il - 10在CRSwNP和mir - 4492的负相关,il - 10与肿瘤坏死因子α(但没有相关性68年)。罗等人找到了降低il - 10表达CRSwNP外周血树突状细胞(50)。

玄等人发现25个差异表达microrna CRSwNP和控制之间的关系。通路分析,他们发现调节microrna参与粘蛋白类型O-glycan生物合成,并下调microrna参与了TGF beta 1信号通路(62年)。另一项研究发现相关的microrna的转录组ciliogenesis和纤毛功能障碍在CRSwNP鼻上皮的分化与控制(81年)。其他非编码RNA的研究也涉及ciliogenesis失调(81年)、黏液分泌(76年),或粘蛋白type-O-glycan生物合成(44,65年,66年)。

玉等人进行唯一的儿童相比,CRSwNP和表观遗传研究35 CRSwNP 46控制。除了NP (CRSwNP)和ITM(控制),他们还研究了两组血清和外围嗜酸性粒细胞。他们发现TGF beta 1信使rna和蛋白质高在所有类型的样本主题和mir - 663表达NPs和嗜酸性粒细胞减少。他们得出的结论是,mir - 663可能是一个负面调节器TGF beta 1儿童NPs (52)。其他几个microrna的研究已经涉及或调查EMT的角色和/或TGF beta 1 (48,65年,70年- - - - - -73年,75年,82年)。

其他途径调查或确认这些研究包括那些与T细胞和细胞因子(40,43,48,55,60,66年)、嗜酸性粒细胞贩卖(59),PI3K / AKT信号(40,56,58,65年,75年),Ras-MAPK信号(47,66年,69年,75年),Wnt信号(47,57),ECM (83年,84年),(粘合连接处并且65年,83年,84年)、焦粘连(47,65年,84年)、基质金属蛋白酶(77年),血管通透性(45,78年)、细胞周期和细胞凋亡(64年,85年)、表皮生长因子(74年),RORα(暴露于污染)(61年)和IRF4 (42)。

组蛋白修饰的研究

只有四个组蛋白修饰的作用,研究和所有看了组蛋白脱乙酰作用。所有执行在体外实验使用NPDFs或HNEC文化。请参考表2额外的细节。

两项研究曹等人在NPDFs照亮trichostatin的潜在作用(TSA),组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,扭转TGF beta-1-induced ECM积聚。在第一个研究中,他们证明了TSA治疗逆转的形态变化,ECM积聚,myofibroblast分化的NPDFs刺激TGF beta 1。他们将他们的发现与mRNA表达和发现TSA alpha-SMA减少,胶原蛋白在信使rna和蛋白质水平。他们还证明HDAC2水平升高在NP和ITM组织而且TSA HDAC抑制水平。使用组蛋白的水平,他们也证明了TSA导致hyperacetylation (32)。在随后的研究中,作者也表明,TSA抑制TGF beta-1-induced NPDFs的变化,这是通过抑制蛋白质的表达HDAC2和HDAC4 (33)。段的其他研究et al。34和公园等。35)也调查HDAC抑制剂的使用。段等人同样发现HDAC1表达的增加和HDAC9鼻活检标本eCRSwNP neCRSwNP(相比34)。所有这些研究发现这些药物治疗CRSwNP的潜在作用。HDAC抑制剂的可用性作为其他疾病治疗药物,新的可能性CRS使用HDAC抑制剂的治疗可能在未来了。

APA研究

只有两个研究APA的角色在CRS被发现,由同一作者来自中国。都看了在活的有机体内改变从钩状的过程和使用匹配控制组织粘膜(芬欧蓝)。样本量很小,有两个CRSwNP受试者在第一项研究中,13 non-eosinophilic CRSwNP病人在他们的第二个研究。他们表现出显著差异在3′UTR长度NPs与控制组织。丰富的途径在这些基因转录调节有关,高分子分解代谢的本地化和mRNA处理(36,37)。指表3额外的细节。

染色质可访问性

Ordovas-Montanes研究染色质的转录组研究CRS的可访问性。他们发现息肉基底细胞的转录因子主题与未分化状态有关,染色质开放和肿瘤形成。本研究主要是一个RNA-sequencing研究但此外执行transposase-accessible染色质的表观遗传分析使用试验用测序(ATAC-seq)分析(38)。指表4获取详细信息。

讨论

系统综述的研究发现在样本大小、异构类型的组织分析,控制组织,表观遗传机制的研究。有趣的是,一个共同的主题的主要生物学途径参与炎症、细胞因子信号,2型反应,组织重构,结构完整性,花生四烯酸代谢,纤毛功能,凝血,转录指出这些研究。在最近的一次全面审查在CRS的遗传学和表观遗传学的角色,Lal等人还发现了几个基因和通路的CRS常见的遗传和表观遗传研究17)。因此,CRS的家族倾向已经指出(14,86年)可能是由于遗传因素,表观遗传因素,或两者兼而有之。表观遗传学CRS的研究通过不同的表观遗传机制,但最常见的调查microrna的角色是紧随其后的是DNA甲基化,就像李等人也注意到了在最近的一个评论(18)。

TGF beta 1的作用是确定或通过几乎所有的表观遗传机制研究。它扮演着一个重要的角色在组织重构(强有力的刺激成骨细胞的骨形成),也可以诱发EMT。此外,它可以调节细胞增殖、分化、和增长;免疫功能;和其他表达和激活生长因子包括干扰素γ和肿瘤坏死因子α。它促进辅助17细胞(Th17)或调节性T细胞(Treg)浓度的方式谱系分化(87年)。TGF beta 1的作用已被广泛研究哮喘(87年- - - - - -90年)。此外,它作为生物标志物诊断严重哮喘的角色也被调查(91年)。转化生长因子β配体中发现调节一些肺部疾病包括哮喘、肺纤维化、肺气肿和肺癌(92年)。公园等人证明了TGF beta 1诱导DNMT表达和DNA甲基化。然而,5-azacytidine (DNMT抑制剂)能够抑制TGF beta-1-induced DNMT EMT,因此在CRS(有潜在的治疗作用19,25)。此外,microrna的研究能够识别TGF beta 1的目标在儿科NPs mir - 663 (52)。其他几个成人microrna的研究涉及或调查EMT的角色和/或TGF beta 1 (48,65年,70年- - - - - -73年,75年,82年)。组蛋白脱乙酰作用研究表明,像trichostatin HDAC抑制剂可以阻止扩散的TGF beta-1-induced NPDFs (32,33,35)。除了表观遗传研究,已经复制的基因研究也发现多态性TGF beta 1基因与CRS (93年,94年)即使排除哮喘(94年)。NPs在病理生理学的研究在动物模型(95年)。DNMT抑制剂和HDAC抑制剂都有一个有前途的作用,针对TGF beta-1-induced EMT NPs。

几个白细胞介素和细胞因子家族的成员也一直在调查和确定表观遗传研究。这些包括il - 10,引发,il - 1β,IL-5, il - 6, IL-33, IL2RA, IL5RA, IL20RA, IL22RA1, CD28、PIK3CG, TSLP, CCL18 IRF4, I型干扰素(23,24,31日,50)。il - 10(在免疫调节和炎症细胞因子与多效性的影响,会使Th1细胞因子的表达,增强b细胞生存和增殖,和抗体生产)已被证明是epigenetically监管通过DNA甲基化(31日),以及微- rnas (50)。证明是hypomethylated在友邦保险,这意味着高水平的il - 10 (31日)。有关microrna在其他的研究中,其表达报告为高NPs在两个研究中,这是监管bymir - 4492 (68年)和miR-21 (67年),在一项研究中,由miR-19a低(50)。启动子区域引发基因,促炎细胞因子、趋化因子和强有力的血管生成因子,显著hypomethylated并引发表达水平显著升高(24)。上面提到的其他促炎细胞因子包括那些主要作用对微生物(I型干扰素,il - 6)和Th2反应(CD28 IL5RA、CCL18 TSLP, IL22RA)。肿瘤坏死因子α,一个强有力的促炎细胞因子,也发现CRSwNP也伴随着高mir - 142 - 3 - p水平(54)。多态性在肿瘤坏死因子α基因也曾被确认在地理上不同人群在CRS (96年- - - - - -98年)。肿瘤坏死因子α抑制剂目前用于治疗多种炎症性疾病如风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病、强直性脊柱炎。他们一直在调查在活的有机体内治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD) (99年)。考虑到可用性目标的一些关键的药物分子隐含在CRS病理生理学,有巨大的潜力来开发新的疗法CRS瞄准这些蛋白质。路径识别的非编码RNA研究还与免疫功能有关,T细胞和细胞因子(40,43,48,55,60,66年)和嗜酸性粒细胞贩卖(59)。

失调ciliogenesis和纤毛功能也被确认。这些包括参与的黏液type-O-glycan生物合成途径(44,62年,65年,66年,81年)、黏液分泌(76年),并通过lncRNA GALNT7鉴定研究(44)。障碍的途径和基因结构完整性的含义包括COL18A1(28),整合素基因(ITGB2,ITGAL,ITGAM)(31日),KRT19(26),alpha-SMA,纤连蛋白,和胶原蛋白1型(32,33),microrna的研究发现途径涉及(粘合连接处并且65年,83年,84年)和焦粘连(47,65年,84年)。受损上皮屏障是一个普遍接受的病理生理机制在CRS,以及基因的表观遗传修饰是否鼻腔上皮结构的原因或结果炎症过程还没有被察觉。确定的其他途径包括那些参与凝血。平台丝氨酸蛋白酶基因编码,转换酶原纤溶酶原血纤维蛋白溶酶,物纤溶酶。它参与凝固、细胞迁移和组织重构。其启动子的甲基化水平显著高于及其表达水平较低,可能导致纤维蛋白沉积(27)。改变血管通透性(45,78年)也通过非编码RNA与CRS的研究有关。此外,ADAMST1(抗血管生成活性和活性metalloprotease) hypomethylated,意味着增加血管生成活动(26)。一个microrna的研究还发现,miR-29b-3p表达式的表达呈正相关,MMP-2和MMP-9 CRSwNP (77年)。

第一个CRS将友邦保险与ATA发现表观遗传研究畸变的花生四烯酸代谢途径。Hypomethylation在pgd(有效的血小板聚集抑制剂),ALOX5AP(花生四烯酸转化成ALOX5蛋白质),LTB4R(白三烯B4参与炎症反应和神经肽受体信号通路),和甲基化ptg(终端酶的环氧合酶(COX) 2-mediated前列腺素E2生物合成途径)被确定(31日)。

转录因子的基因编码,可以调节其他蛋白质的表达水平,也被确认。这些包括MeCP2(可以绑定到甲基化DNA、转录调控和基因表达)(25),NR2F2(ligand-inducible转录因子参与许多不同的基因)的规定(26),AHR(转录因子;在其相关通路beta 2 adrenergic-dependent雌性生殖道表达式和脂肪生成)(53),EGR2(转录因子,在周围神经髓鞘形成过程中发挥作用,可能会在脂肪生成中发挥作用)(51),FZD5(Wnt5A受体,其复杂和Wnt5A有助于激活炎症和组织修改)(22)。APA研究发现Wnt信号通路相关的差异(免疫细胞的重要途径维护和更新)转录,核仁,转录调控,信使rna剪接、细胞凋亡、蛋白质修饰(36,37)。非编码RNA研究也发现Wnt信号的差异(47,57)和细胞周期和细胞凋亡(64年,85年)。其他途径,如PI3K / AKT信号(40,56,58,65年,75年)和Ras-MAPK信号(47,66年,69年,75年),这是很重要的在细胞周期调控,也被确定在非编码RNA的研究。

限制

我们的研究有一定的局限性。由于异质性的样本大小、方法和控制组织利用,相互比较研究或画常见的结论是具有挑战性的。此外,表观遗传学可能不同基于种族,种族,和地理位置,因为大多数这些研究都是在亚洲,它可能很难推广结果在其他人群。正如种族之间的遗传差异可以影响基因研究的解释在CRS来自世界不同的地方,同样的地理和环境的差异会导致不同的表观遗传变化。2型endotype患者更常见NPs在西方世界和亚洲人,在混合endotype仍然占主导地位(39)。此外,大多数研究基于表型分类CRS (CRSwNP和CRSsNP);然而,有新兴的证据,包括转录组数据,表明息肉状态不可能揭示真正的致病的机制在起作用(One hundred.)。这使得它必须研究遗传和表观遗传机制在种族和地理多样化的人群。多种疾病如哮喘和过敏性鼻炎的存在可能会影响研究的结果,这可能会限制我们理解CRSwNP-specific表观遗传变化。生物信息学分析已有的地理数据集需要一致,包括研究使用相同的疾病和控制组织,这没有统一在这些研究(40- - - - - -42)。在最近的一个评论在CRS的表观遗传学,作者阐述了,几个microrna的研究显示有争议的结果是否一个特定的microrna的调节在CRS表达下调(18)。因为相互冲突的数据,表观遗传的解释在CRS的研究仍然是一个挑战。

进一步的研究领域

表观遗传研究种族和地理上不同的人群需要的小时。此外,研究不同环境刺激的表观遗传的影响,包括不同的微生物,吸烟和空气污染的影响(执行在体外通过一项研究)(61年)可能导致进一步的见解在疾病发病机理,为可能的纵向研究。进一步的研究还需要占混杂因素如哮喘和过敏性鼻炎,的存在可能使解释结果更复杂。研究小儿年龄还没有进行,禁止一个microrna的研究中国(52)。

从表观遗传修饰是可逆的,和更大的发展目标是使用HDAC抑制剂的治疗和研究DNMT抑制剂可能会导致一种范式转移治疗CRS的子集。

此外,现有的数据集的转录组研究CRS来自世界不同地区的可以用来识别和比较非编码RNA概要文件跨不同的人群;然而,谨慎匹配疾病和控制组织应该发挥。

结论

差异甲基化模式,非编码rna,组蛋白脱乙酰作用,APA,和染色质易访问性研究表明,CRS主题,有可能产生重大影响的环境。总的来说,主要涉及基因和生物通路参与炎症、细胞因子信号,2型反应,组织重构,花生四烯酸代谢,ciliogenesis和粘蛋白分泌,凝固,调节转录。自表观遗传变化的化合物是可逆的,有可能是未来的研究可用于在CRS开发有针对性的治疗。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。

作者的贡献

结核病:概念化,方法,数据管理,调查,和原创作品草稿准备。LM:数据管理、软件和资源。DL:概念、方法论、writing-review和编辑,和监督。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

DL收到葛兰素史克咨询费。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/falgy.2023.1165271/full补充材料。

缩写

APA,可变聚腺苷酸化;CRS,慢性鼻窦炎;eCRSwNP,嗜酸性慢性鼻窦炎鼻息肉;neCRSwNP, non-eosinophilic慢性鼻窦炎鼻息肉;CRSwNP,慢性鼻窦炎鼻息肉;DNMT, DNA甲基转移酶;ECM,细胞外基质;EMT epithelial-mesenchymal过渡;HDAC,组蛋白脱乙酰酶;HNEC,人类鼻腔上皮细胞; IFN, interferon; ITM, inferior turbinate mucosa; lncRNA, long non-coding RNA; miRNA, micro-RNA; NP, nasal polyps; TSA, trichostatin A; UTR, untranslated region.

引用

1。摩尔LD、T、风扇g . DNA甲基化及其基本功能。神经精神药理学。(2013)38(1):政府。doi: 10.1038 / npp.2012.112