低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)胶质血统调节神经元兴奋性
Andreas Faissner- 细胞形态学和分子神经生物学,鲁尔大学波鸿,德国波鸿
蛋白质相关的低密度脂蛋白受体1 (LRP1恰巧),也称为CD91或α-Macroglobulin-receptor,是一种跨膜受体与40多个配体。它扮演着一个重要的生物作用作为形态因子的受体,细胞外基质分子,细胞因子、蛋白酶、蛋白酶抑制剂和病原体。在中枢神经系统,它主要研究受体和清关代理的致病因素,如Aβ-peptide,最近,τ蛋白相关的组织内稳态和保护神经退行性过程。最近,人们发现LRP1恰巧表达了Lewis-X (Lex)碳水化合物主题和表达神经干细胞的隔间。移除Lrp1恰巧从皮质径向神经胶质间产生强烈的表型与严重的汽车赤字,癫痫发作和降低寿命。目前审查讨论的方法解决了神经发育的意义LRP1恰巧通过创建小说,lineage-specific本构或条件敲除老鼠。赤字的干细胞舱可能会严重的中枢神经系统疾病的根源。
1介绍
1.1在径向神经胶质Lewis-X携带糖蛋白的识别
径向神经胶质细胞代表主要的神经干细胞和神经胶质祖细胞(NSPC)舱在神经发育(Malatesta Gotz, 2013)。中枢神经系统的发展是一个仔细监管过程中神经发生之前少突胶质细胞和星形胶质细胞的形成(gliogenesis) (Gotz Huttner, 2005;克里斯坦和Alvarez-Buylla, 2009;酒馆et al ., 2014)。Gliogenesis开始约12.5天胚胎(E)在小鼠中枢神经系统的规范少突细胞前体细胞(信息公开化)(Bergles和理查德森,2016年)。星形胶质细胞代表丰富的胶质人口的哺乳动物的神经系统在后期出现,显示了一个相当大的异质性,迄今为止没有欣赏(艾伦和巴尔,2009年;张和巴尔,2010年;克拉克和巴尔,2013年;Molofsky et al ., 2014)。尽管他们的各种角色在中枢神经系统功能和体内平衡个体发展仍然知之甚少(Faissner et al ., 2010;Molofsky et al ., 2012)。越来越多的证据表明,细胞外基质(ECM)的干细胞微环境领域起着重要的作用对神经干细胞的分化和神经胶质祖细胞(Garcion et al ., 2004;Faissner和莱因哈德,2015年;可能et al ., 2018;谢尔•et al ., 2020;Schaberg et al ., 2022)。在这方面,我们有解决小说多糖标记神经干细胞间的建立在我们的实验室,特别是LewisX相关抗原表位(Hennen et al ., 2011;Hennen et al ., 2013)。LewisX (LeX),也称为CD15或特定阶段胚胎antigen-1 (SSEA-1),是一种碳水化合物主题相关的糖蛋白和糖脂。在神经发生,LeX径向上可检测神经胶质代表主要NSPC人口发展中胚胎中枢神经系统(Hennen Faissner, 2012)。使用新颖的单克隆抗体我们相当微观不均一性的LeX-related聚糖透露,显示胶质表面微分表达式模式(Hennen et al ., 2011)。识别的LeX-epitopes 487单克隆抗体LeX和5750年LeX我们共享特征在某种程度上由径向神经胶质的亚种和hiPSC-derived干细胞和部分敏感蛋白水解作用(Kandasamy et al ., 2017;辊et al ., 2022)。为了解决神经胶质表面表达的明显的异质性,我们在中枢神经系统LeX-expressing蛋白质核心特征,确定Phosphacan,分泌的拼接变体蛋白酪氨酸磷酸酶receptor-type泽塔(Ptprζ1)(盖伍德et al ., 1999),ECM糖蛋白tenascin-C (Faissner et al ., 2017),L1-cell粘附分子(L1-CAM),最后,脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)作为一种新型载体蛋白(Hennen et al ., 2013)。β1-integrin, lysosomal-associated膜蛋白(LAMP-1), CD24和Thy-1进一步LeX航空公司(Hennen Faissner, 2012)。
1.2 LRP1恰巧NSPCs所表达的是一种食腐动物和他们的后代
也称为CD91 LRP1恰巧是成员LDL-family受体和合成的1型跨膜受体与4525个氨基酸由furin-type蛋白酶裂解在高尔基体(赫兹et al ., 1988)。分裂产生的细胞外α-chain 515 kD和跨膜β-chain组成部分85 kD既保持联系通过非共价相互作用(鲍彻赫兹,2011)。LRP1恰巧的结构包括cysteine-rich egf-type重复,β-propeller域、跨膜域和胞内域包含NPxY主题(赫兹和斯特里克兰,2001年)(图1)。
图1。的示意图表示LRP1恰巧清除受体。单通道跨膜受体蛋白由515 kD细胞外α-chain和85 kD的跨膜β-chain通过非共价连接的交互。链都是来自一个单链前体蛋白furin-type蛋白酶在高尔基体。α-chain的特点是重复域包括egf-type egf-precursor-protein类型、β-propeller-type重复和cysteine-rich I-IV配体结合域。的胞内段β-subunit拥有两个NPxY图案和一个YxxL主题和两个di-leucine图案。β-subunit而且包含对接网站psd - 95, Dab-1和fe - 65。详细信息请参阅文本。
LRP1恰巧由配体结合位点为40多个绑定合作伙伴,包括ApoE,蛋白酶,蛋白酶抑制剂、细胞外基质成分,细胞因子、生长因子、细菌和病毒(Lillis et al ., 2008;鲍彻赫兹,2011;想和Faissner, 2019 b)。它的主要功能与流程配体的受体介导的内吞作用,于是LRP1恰巧就是回收到细胞膜表面(图2)。受体相关蛋白(RAP)被发现,结合配体结合区域,从而阻止任何receptor-cargo交互(Bu et al ., 1994)。受体及其成员的LDL-family LRP1恰巧经典一直与脂蛋白代谢的调制为例,研究了关于阿尔茨海默病(侯赛因et al ., 1999;Jaeger Pietrzik, 2008;艾格特et al ., 2018;苏萨et al ., 2023)。此外,多元函数这种受体被发现在细胞活动的各个方面,包括细胞增殖、迁移、分化、免疫反应和生存(赫兹和一杯啤酒,2002;Sizova et al ., 2023)。
图2。LRP1恰巧受体的细胞内途径。LRP1恰巧前体蛋白由furin-type蛋白酶裂解的高尔基体膜和运输。配体结合后,发起一个内吞作用过程导致交通endosomal LRP1恰巧的隔间里,从那里是回收后的膜释放货物。在协会与其他受体,例如,PDGFRβ,LRP1恰巧可以引出可能影响细胞的信号转导途径通过Erk-pathway基因调控等功能。
有趣的是,α-subunit可以释放到细胞外空间,它独立于β-subunit发挥功能。主要的交通工具是可溶性sLRP1蛋白质β淀粉状蛋白质,防止循环的重新从等离子体进入大脑蛋白质(Sagare et al ., 2012)。坚持的β-subunit膜由γ-secretase裂解,生成的片段可以运输到原子核和影响基因转录(可能et al ., 2002;Zurhove et al ., 2008)。在中枢神经系统,LRP1恰巧就是表达的神经元和神经胶质细胞的数量(Auderset et al ., 2016 a)。此外,LRP1恰巧受体是著名的血脑屏障(BBB)存在于endothelia,星形end-feet,周和平滑肌细胞(马et al ., 2018;知名et al ., 2021 b;我们的et al ., 2023)。有趣的是,LRP1恰巧也有表达神经干细胞舱,由NSPCs (Hennen et al ., 2013;Auderset et al ., 2016 b)。然而,其潜在的角色在神经发育到目前为止还没有解决。为了研究其在径向函数神经胶质细胞和神经胶质祖隔间,我们利用了Lrp1恰巧fl / fl鼠标线和删除通过Cre-loxP受体介导重组在体外使用重组膜透水Cre-recombinase (Nolden et al ., 2006)。LRP1-deficient细胞的功能状态,研究了使用增殖、分化和凋亡检测。LRP1-deficient NSPCs胚胎脊髓和大脑皮层演示了一个改变分化的潜能。对少突细胞前体细胞分化能力(信息公开化,成熟的少突胶质细胞和神经元减少。相比之下,astrogliogenesis被提拔。此外,Lrp1恰巧删除对NSPC增殖和生存有负面影响。我们的观察表明,LRP1恰巧促进NSPC分化与ApoE通过交互。在野生型NSPCs ApoE4刺激产生更少突胶质细胞,但LRP1恰巧淘汰赛细胞显示没有回应。ApoE4的影响似乎是独立的胆固醇吸收,而是由下游MAPK和PI3K / Akt激活。总之,根据我们的研究结果LRP1恰巧是膜受体的特点,通过控制重要的信号通路在发展中中枢神经系统的神经胶质干细胞和祖细胞室(Hennen et al ., 2013;萨芬娜et al ., 2016)。
1.3Emx1司机的条件Lrp1恰巧基因敲除
的功能角色的LRP1恰巧径向神经胶质干细胞和神经胶质祖细胞车厢,我们决定调查其在神经干细胞的角色在活的有机体内。为此,我们创建了一个鼠标线跨越Lrp1恰巧fl / fl动物与一个Emx1-Cre司机(表1)。鼠标空呼吸孔同源框基因家族的成员Emx1和空呼吸孔同源框2 (Emx2)。监管基因都局限于前脑。的Emx1基因表达在鼠标起价E9.5局限于背侧前脑,引起大脑皮层,嗅觉灯泡和海马。的Emx1基因存在于径向神经胶质,postmitotic投射神经元的背,外侧和内侧大脑皮层形成大脑皮层,梨状皮层和海马,分别在星形胶质细胞和少突胶质细胞的发展中大脑胼胝体外套和伞(这套Boncinelli, 2000;Gorski et al ., 2002)。的Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl线驱动器的表达的Cre-recombinase端脑的径向神经胶质室,从而允许感兴趣的基因的选择性消除径向前脑的神经胶质细胞(Iwasato et al ., 2000)。我们获得可行的后代的地方Lrp1恰巧基因有选择性的皮质径向神经胶质血统被删除(表1)。Emx1谱系细胞不会产生gaba ergic抑制性中间神经元和subpallial少突胶质细胞。考虑到Emx1Cre分布,认为小说中突变的老鼠Lrp1恰巧基因只会缺席背前脑径向神经胶质和他们的后代。然而,Emx1表达细胞位于底端脑可以形成两种截然不同的人群。第一个产生pyramidal-like, burst-firing杏仁核的兴奋性细胞,而第二个人口迁移从大脑皮层subpallium最后分化成中等棘神经元(古柯et al ., 2009)。
表1。条件和本构鼠标Lrp1恰巧淘汰赛。
1.4取消Lrp1恰巧从径向神经胶质原因和癫痫发作
癫痫是一种神经紊乱,会影响到人口的1%,导致严重的限制私人和职业生涯的影响(粘结剂和steinhaus指出,2006年)。大范围的条件和病理生理发展可能导致的疾病的特点是兴奋和抑制的平衡的转变(Devinsky et al ., 2013;帕特尔et al ., 2019)。这种不平衡最终会导致超兴奋性在不同的大脑区域(Stafstrom 2006;Fritschy 2008;steinhaus指出,塞弗特,2012年;Devinsky et al ., 2018;他近Marafiga et al ., 2021)。追求分子机制可能识别小说,潜在的有趣的基因作为治疗的新靶点干预(Goldberg和库尔特,2013年)。在Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl基因敲除小鼠明显,广义癫痫发作发生自发早在一天产后P19 (想et al ., 2020)。进行分析与c-fos标记显示活跃的神经元位于海马,深陷在丘脑皮质层。,这是合理的癫痫活动开始在背端脑可以传播到基底神经节和高阶脑区,类似c-fos表达式模式(2013年君士坦丁堡和布鲁诺)。我们无法本地化发作的原产地不同的地区活动,这需要更高分辨率的复杂的脑电图记录技术。的易感基因敲除小鼠癫痫复发日报,伴随着健康包括体重下降和恶化,最后,减少寿命。事实上,超过70%的受影响的动物不超过3个月(想et al ., 2020)。表型的严重性是意料之外和对比调查有关LRP1恰巧在神经元血统的角色。事实上,消融Lrp1恰巧在神经元中使用CaMKII-Cre鼠标线产生了完全不兴奋过度的症状,然而,进步seizure-like症状(可能et al ., 2004;刘et al ., 2010;麦尔et al ., 2013)。
除了出现癫痫发作,Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠表现出搂抱反射时持有的尾巴。正如前面发现了运动协调的财政赤字Lrp1恰巧小鼠神经元淘汰赛(刘et al ., 2010)行为进行了测试。一组电机测试的结果包括rotarod测试,hangwire测试和足迹分析证实Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl淘汰赛皮质诱导小鼠遭受共济失调(想et al ., 2020)。皮质电路造成的共济失调Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl线没有详细阐明。的Emx1血统中带刺的神经元都有助于运动促进和抑制作用,但大多数是参与运动抑制(古柯et al ., 2009)。在这方面,Emx1表达中带刺的神经元接收从并提供输出到黑质多巴胺能输入可能导致的影响。前额叶皮层和黑系统参与运动起始和电动机的控制活动(Laruelle et al ., 2003)。
在Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠突变体神经元密度和皮质分层没有影响。在这方面,模型是相似的synapsin-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体前面描述(可能et al ., 2004)。神经元的成熟和活力也不妥协Nestin-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标,但观察神经突生长和减少分支(只是et al ., 2013)。此观察对应神经突的长度从增长Lrp1恰巧有缺陷的神经干细胞在体外(萨芬娜et al ., 2016)。沿着这些线路,封锁LRP1恰巧的说唱也受损神经突产物(邱et al ., 2004)。在一个神经元的淘汰赛Lrp1恰巧由CaMKII-Cre减少刺已经被报道在大脑皮层和海马神经元(刘et al ., 2010)。
观察癫痫发作的Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl小鼠模型提出了一个问题是否LRP1恰巧突变是一个可能导致癫痫发作的人。到目前为止,没有可用的报告支持LRP1恰巧在人类癫痫的参与。然而,基因研究表明LRP1恰巧截断变异和自闭症之间的联系和多效性的影响在精神病表型(Torrico et al ., 2019)。关于癫痫,LRP1恰巧被发现的一个增强表达的疫源地kainate小鼠模型的癫痫耐药(DRE)。在此基础上,一个micellar-based LRP1-targeted顺Gd3 +lp探针开发可视化癫痫灶在活的有机体内。这种方法是有效的和翔实的小鼠模型和人类DRE患者(王et al ., 2021)。这个观察允许应用核磁共振探头限制癫痫灶的治疗手术(李et al ., 2023)。这代表了应用程序的upregulation LRP1恰巧在夺取的领土。
1.5心室扩大Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标
P28中发现显著的表型特征Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠是侧脑室的体积增大。使用磁共振成像(MRI)技术,它是确定小鼠显示显著增大侧心室体积和背侧海马的压缩。值得注意的是,心室容量的扩张只是轻微可见好,但显然明显经过4周的年龄,与癫痫发作的出现密切相关和减肥。增加心室大小可能转化为海马压缩在少年Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠。几个途径可能导致这个复杂的表型。一个合理的原因可能是增强脑脊液(CBF)的生产。可能不平衡液生产和删除在心室空间地址神经血管单元(NVU)。这种结构由endothelia这条线毛细血管腔,endothelia加盖公章的基底膜,覆盖表面的血管和周围的周病患过程邻接到外部的血管(卡普兰et al ., 2020)。血管的直径部分由血管平滑肌细胞(VSMC) (Sweeney et al ., 2016)。这些细胞组件配合形成血脑屏障(BBB)保护中枢神经系统的内部环境和调节血液的交换(卡普兰et al ., 2020)。因此,星形函数可能被打扰,也被讨论了癫痫的病理生理学作为一个潜在的原因和BBB完整性(Bedner et al ., 2015;罗宾逊和杰克逊,2016年;刘et al ., 2017 a)。
病患LRP1恰巧和tPA调节血脑屏障(BBB)通透性和tPA-LRP1不足,tPA-neuroserpin或tPA-Mac-1-LRP1-PDGFRβ交互领域的神经血管单元的BBB影响渗透率的发作(Polavarapu et al ., 2007;Niego et al ., 2012;只是et al ., 2014;弗雷德里克松et al ., 2015;苏et al ., 2017)。增加心室空间能反映故障的星形膜和血管周的星形脚结束。水通道蛋白4 (AQP4)跨膜水通道蛋白是高度表达的星形胶质细胞和细胞外空间体积中起着举足轻重的作用调节和废物清除glymphatic系统(Haj-Yasein et al ., 2011;Eidsvaag et al ., 2017)。AQP4已经涉及到修改的BBB在阿尔茨海默病和颞叶癫痫(Alvestad et al ., 2013;哈伯德et al ., 2016;局域网et al ., 2017)。同意AQP4的作用,小鼠缺乏通道患有脑积水,伴随着扩大心室和颅内压升高(Verkman et al ., 2006)。AQP4是否显著改变在我们的模型中尚未解决,是一个有趣的问题进一步的研究(想et al ., 2020)。
有趣的是,LRP1恰巧被归因于一个角色在预防血管平滑肌细胞过度增殖的重要血管完整性(鲍彻et al ., 2003;鲍彻et al ., 2007;鲍彻赫兹,2011)。沿着这些线路,PDGFRβ信号干涉的招聘过程中对血管生成(Zhang et al ., 2009在血管形成和赤字与颞叶癫痫(Rigau et al ., 2007)。在这方面的兴趣,互动的tPA PDGFRαBBB的完整性是很重要的(弗雷德里克松et al ., 2015)。因为删除的影响LRP1恰巧tPA的水平在中枢神经系统血管系统的潜在的修改Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体(值得进一步调查Stefanitsch et al ., 2015)。利用基因技术,LRP1恰巧表达式的角色在细胞组成部分更详细地研究了NVU (表1)。使用一个Tie2-Cre: Lrp1恰巧fl / flLRP1恰巧被淘汰在所有endothelia BBB的逐步退化导致神经元丧失和认知障碍(Nikolakopoulou et al ., 2021)。在一个方法关注endothelia的中枢神经系统Slco1c1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl同样显示BBB的退化可以追溯到endothelia紧密连接的退化和减少22 (知名et al ., 2021 b)。这些观察结果高度相关在阿尔茨海默病的背景下,随着LRP1恰巧是一个重要的角色在β淀粉状蛋白质的间隙从中枢神经系统(知名et al ., 2016;知名Pietrzik, 2017;Petrushanko et al ., 2023)。
也超出了endothelia周BBB中扮演重要角色。因此,对导致BBB的完整性,参与血管生成的规定,对CBF吞噬活动,监管和神经炎症反应(Sweeney et al ., 2016)。LRP1恰巧从周的消融Cspg4-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标线记录,周可以明确β淀粉状蛋白质肽LRP1恰巧/ ApoE-dependent机制(马et al ., 2018)。进一步组件,LRP1恰巧在VSMC的表达基因测试方法,其中程控限制进行了删除sm22α-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标线。的功能LRP1恰巧是评估一个APOE3或APOE4背景。在后者中,删除LRP1恰巧导致空间记忆受损,伴随着BBB的中断(我们的et al ., 2023)。显然这些研究强调LRP1恰巧扮演重要的角色在BBB和分担的间隙β淀粉状蛋白质(Cai et al ., 2018;艾格特et al ., 2018;知名et al ., 2021 a;Petrushanko et al ., 2023)。在一些情况下,特异性删除LRP1恰巧导致BBB功能和妥协,因此,BBB的渗透性增加。BBB是否受损Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl模型还有待观察想et al ., 2020)。在这种背景下,感兴趣的是,阿尔茨海默病与癫痫发作和癫痫(Purushotham et al ., 2022;van Vliet马奇,2022;杨et al ., 2022)。BBB赤字之间的潜在关联,阿尔茨海默病和癫痫发作的小鼠模型需要进一步探索。
1.6 LRP1恰巧和谷氨酸信号
psd - 95是一种脚手架蛋白膜相关的鸟苷激酶(MAGUK)突触后密度高纯度。等结构特点,它由三个守恒的PDZ域和一个Src-homology 3-guanylate激酶模块(程et al ., 2006)。发现了psd - 95表达阶段P28和P56都在减少Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl和CaMKII-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体(刘et al ., 2010;只是et al ., 2013;想et al ., 2020)。psd - 95与各种受体的相互作用和蛋白质在兴奋性突触和突触强度的调优涉及通过调节的数量alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸AMPA受体(可能et al ., 2004;蝙蝠et al ., 2007;只是et al ., 2013)。psd - 95相当稳定,用于锚AMPA受体的突触(陈et al ., 2011)。psd - 95的减少会导致减少的AMPA受体(伊莱亚斯et al ., 2006)。令人惊讶的是,消除psd - 95不严重影响突触传递,可能是因为其他MAGUK-family成员(的损失补偿伊莱亚斯et al ., 2006;陈et al ., 2011)。
癫痫的发作Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体与电路成熟时期和最大NMDAR表达式(Szczurowska Mareš,2013)。LRP1恰巧与psd - 95和NMDAR,从而可能影响NMDAR-dependent钙电流(戈塔山口et al ., 2000;邱et al ., 2002;马丁et al ., 2008)。它提出了多动症和发生在肌张力障碍Synapsin-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体是失踪的后果造成ligand-dependent离子电流的调制的缺席LRP1恰巧(可能et al ., 2004)。依照这样的假设,神经元的刺激与n -甲基- d (NMDA)导致减少psd - 95 LRP1恰巧复合物,这表明LRP1恰巧与活跃的psd - 95中退化响应门冬氨酸治疗(科莱奇et al ., 2003;可能et al ., 2004)。
之间的联系癫痫psd - 95的差别,对这些已经怀疑(Wyneken et al ., 2003;太阳et al ., 2009)。NMDARs ionotropic谷氨酸通道和兴奋性突触传递中发挥关键作用。这些四聚物的受体是由两个义务GluN1子单元,监管GluN2A-D和NMDAR (GluN3) a - b亚基。NMDARs是显示Ca的高导磁率2 +,压敏电阻器毫克2 +块,需要同时绑定通道激活谷氨酸和d-serine或甘氨酸(Traynelis et al ., 2010;汉森et al ., 2018)。在开发过程中从GluN2B NMDARs开关单元组成优先GluN2A组成的组合(刘et al ., 2004)。GluN2A-containing受体大多出现在突触而GluN2B extrasynaptically位于(朋友,2018)。在Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl淘汰赛的老鼠,没有义务的发展变化NMDAR亚基GluN1已经指出在活的有机体内(想et al ., 2020)。然而,GluN1水平被发现增加NSPC-derived神经元的膜在体外使用一个细胞表面生物素酰化技术(萨芬娜et al ., 2016)。不同于这个结果,皮质神经元获得E15-16皮质的Nestin-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标培养12天没有显示修改NMDAR水平(可能et al ., 2004)。然而,GluN1表达报道皮质神经元的减少CaMKII-Cre: Lrp1恰巧fl / fl基因敲除鼠线(刘et al ., 2010;氮化镓et al ., 2014)。沿着这些线路减少GluN2B和AMPA受体亚基GluA1和观察GluA2 kainate癫痫大鼠模型(Egbenya et al ., 2018)。这些明显的差异可能导致不同的启动子驱动Cre-recombinase。
在这方面,它是考虑对方感兴趣的策略,也就是说,敲入介导过度的后果。那里,一个upregulation GluN1和GluN2B培养神经元是指出翻译成行为修改,如多动症和认知障碍(Roebroek et al ., 2006;Reekmans et al ., 2009;麦尔et al ., 2013)。NMDAR表达式是增强在癫痫患者和癫痫动物模型(Mathern et al ., 1998;·斯蒂芬斯et al ., 2005)。减少psd - 95支架蛋白应该是负责谷氨酸受体的高流动性和海拔extra-synaptic NMDARs,这可能与癫痫的病理生理学(相关Frasca et al ., 2011;很高兴和雷蒙德,2011;帕森斯和雷蒙德,2014)。NMDARs的位置是一个重要的功能差异(Hardingham坏,2010;坏,2017)。子单元GluN1高度移动和配体的相互作用强烈影响受体的构象(朱et al ., 2013)。整体而言,这些结果表明,LRP1恰巧干预的吸收和回收谷氨酸受体,从而曲调神经元反应的敏感性(坏,2017)。然而,由此产生的网络活动的变化不足以引起癫痫发作。因为消除Lrp1恰巧在径向神经胶质结果删除在这两种神经元和神经胶质,胶质血统也必须考虑关于严重的表型Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl敲除突变体。
1.7调制tPA-LRP1谷氨酸信号的交互
有趣的是,突出LRP1恰巧配体tPA与GluN1交互n端结构域,可以引起细胞毒性(妮可et al ., 2001;参孙et al ., 2008;Varangot et al ., 2023)。这个概念被进一步阐述了tPA与GluN1互动促进extra-synaptic NMDARs扩散不增加细胞膜受体位于池(Lesept et al ., 2016)。丝氨酸蛋白酶tPA属于胰凝乳蛋白酶家族,由一个重链和轻B-chain。链包含一个手指域传递绑定到纤维蛋白和膜受体膜联蛋白II和LRP1恰巧(Kagitani et al ., 1985;Bu et al ., 1992;座谈会et al ., 1994)。进一步的结构性主题包括EGF-like域与表皮生长因子受体和Kringle 1和2域,后者结合NMDAR (科雷亚et al ., 2011;Lesept et al ., 2016)。tPA释放单链和处理血纤维蛋白溶酶的活性形式或激肽释放酶(草地的et al ., 2016)。高浓度的tPA可以通过刺激NMDAR(起到毒害神经的作用伯特兰et al ., 2015;Chevilley et al ., 2015;吴et al ., 2017)。tPA已经涉及到一系列中枢神经系统疾病,包括阿尔茨海默病和精神病发作(Fabbro和种子,2009年;Hoirisch-Clapauch Nardi, 2015)和有助于BBB的完整性(Polavarapu et al ., 2007;弗雷德里克松et al ., 2015;史蒂文森et al ., 2022)。tPA表达在中枢神经系统兴奋性锥体glutamatergic神经元,海马生长抑素表达神经元,星形胶质细胞(弗雷德里克松et al ., 2015;赫伯特et al ., 2016;Louessard et al ., 2016;史蒂文森和劳伦斯,2018年)。tPA的释放影响突触活动和作为一个自我平衡的调节器的突触后反应,活动和Ca的依赖2 +浓度(吴et al ., 2015;Jeanneret et al ., 2016;耶佩斯,2016)。在Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠相比没有显著的偏差tPA浓度控制观察(想et al ., 2020)。确切的tPA对癫痫发作的生成和发展的影响,然而,歧管(谭et al ., 2012)。tPA拥有大量的函数,对中枢神经系统内稳态(至关重要赫伯特et al ., 2016;布里安et al ., 2017;史蒂文森et al ., 2022)。tPA是高度表达的脑区进行细胞迁移和老鼠缺乏tPA显示数量的增加颗粒小脑神经元迁移的分子层(种子et al ., 1999)。tPA影响皮质神经元分化(李et al ., 2014),与适当的径向神经胶细胞的成熟和神经元迁移通过与径向神经胶细胞表达的NMDAR互动(凯et al ., 2019)。关于信号,众所周知,tPA与LRP1恰巧就是重要的一代末在海马LTP (Madani et al ., 1999;卓et al ., 2000;Makarova et al ., 2003;Wiera Mozrzymas, 2015)。tPA还可以调节通过LRP1恰巧NMDAR相关信号,从而在神经保护和神经毒素的方式(妮可et al ., 2001;Jullienne et al ., 2011;Ng et al ., 2012;Parcq et al ., 2012;Mantuano et al ., 2013;伯特兰et al ., 2015;Hedou et al ., 2021)。在Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变,我们观察到膜片箝在海马锥体神经元的兴奋过度P28以降低动作电位阈值和动作电位放电率增加。这与减少psd - 95和表型相关表面的表达升高GluN1 NMDAR亚基(想et al ., 2020)。
1.8表达LRP1恰巧在星形胶质细胞谱系
LRP1恰巧就是表达的神经元,而且神经胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞(Auderset et al ., 2016 a)。星形胶质细胞的突触的形成起着重要的作用,突触信号和可塑性,导致三方突触的概念(Araque et al ., 1999;佩雷亚et al ., 2009;Faissner et al ., 2010;Farhy-Tselnicker和艾伦,2018年;Verkhratsky和奈德嘎德,2018)。在这个角度看,星形胶质细胞可以介入突触信号,调节突触活动和角色被归因于在癫痫的进展(Vezzani et al ., 2022)。例如,星形胶质细胞表达谷氨酸转运蛋白Eaat1 (GLT1)和Eaat2 (GLAST)服务活动的兴奋性突触谷氨酸间隙(Danbolt 2001)。这个函数可以改变在癫痫的情况下(塞弗特et al ., 2006;steinhaus指出,塞弗特,2012年)。因此,星形胶质细胞谱系的详细检查Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体。当从NSPCs Lrp1恰巧被删除在体外,增强生产GFAP-expressing星形胶质细胞在分化化验检测(萨芬娜et al ., 2016)。也Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / flGFAP的变异显示显著增加,但在P28,并联的出现严重的癫痫发作。这些也反映在强劲增长的c-fos-positive癫痫神经元中枢神经系统(想et al ., 2020)。这个交通系统提出了质疑,谷氨酸是改变,也根据事实GLT-1负责90%的谷氨酸突触地区吸收和牵连癫痫(香港et al ., 2012;汉森et al ., 2015;切赫et al ., 2015;哈伯德et al ., 2016;霍兹et al ., 2022)。小变化转运蛋白表达的检测在早期发展阶段,但不是在好或后,当癫痫活动进展。因此,破坏谷氨酸交通似乎没有发作的主要原因Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变体(想et al ., 2020)。众所周知,tPA是智库与谷氨酸glutamatergic突触和被邻近的星形胶质细胞(混浊et al ., 2012)。因此,删除Lrp1恰巧从星细胞膜应该减少突触间隙tPA的活跃。当Lrp1-deficient星形胶质细胞进行测试的能力发现tPA吸收强烈降低(想和Faissner, 2019;想et al ., 2020)。这导致了这一概念Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl突变的特点是海拔NMDARs,减少间隙tPA和瞬变破坏谷氨酸间隙,导致干扰tPA-NMDAR信号轴。这可能导致甚至导致癫痫表型,代表一个突变体的显著特点(想et al ., 2020)。
这个想法之后进一步的生成条件突变的地方Lrp1恰巧是专门从星形胶质细胞谱系中删除(罗密欧et al ., 2020)。为此,液氧记者鼠标线GLAST-CreERT2::Rosa26fl / fl交配的LRP1恰巧fl / fl老鼠来生成一个triple-transgenic线表达了Tamoxifen-inducible Cre-recombinase的控制下astroglial GLAST-promoter (Rohlmann et al ., 1996;Mori et al ., 2006;Madisen et al ., 2010;罗密欧et al ., 2020)。记者tdTomato允许跟踪的重组细胞(表1)。重组和删除Lrp1恰巧由添加它莫西芬可以成功诱导培养的星形胶质细胞。当星形胶质细胞突变体的获得co-cultivated与海马神经元在体外coculture模型(盖斯勒Faissner, 2012;Gottschling et al ., 2016),LRP1-deficient星形胶质细胞突触发生和减少的变化引起海马神经元突触活动网络。这是伴随着中星形胶质细胞释放的细胞因子的变化模式coculture设置(罗密欧et al ., 2020)。作进一步鉴定,重组和删除Lrp1恰巧诱导的星形胶质细胞在活的有机体内在产后早期阶段。在这些突变体,星形胶质细胞的成熟相比出现明显减速控制。这导致减少神经元的活动在活的有机体内监控,立即早期基因的检测P21在海马神经元c-Fos (罗密欧et al ., 2021)。按照这一观察,最近的调查指出,载脂蛋白e基因敲除的导致减少lipid-accumulating反应性星形胶质细胞和颞叶癫痫的发作在一个小鼠模型(框架)(陈et al ., 2023)。在星形胶质细胞脂质积累从而出现癫痫的危险因素和阿尔茨海默病(Tcw et al ., 2022;陈et al ., 2023)。成熟的星形胶质细胞的激活等取决于Ras /皇家空军/ MEK / Erk信号通路(Franzdottir et al ., 2009;李et al ., 2012)。这个途径可以激活一个复杂的LRP1恰巧PDGFβ-receptor (鲍彻et al ., 2002;Loukinova et al ., 2002)。有趣的是,大量的激活Erk在LRP1-deficient显著降低GLAST-CreERT2::Rosa26fl / fl::Lrp1恰巧fl / fl鼠标线P21,符合推迟星形胶质细胞成熟。认知能力和运动协调也检查了的GLAST-CreERT2::Rosa26fl / fl::Lrp1恰巧fl / fl基因敲除鼠线,发现没有改变。总之,条件消除Lrp1恰巧星形胶质细胞谱系显示链接的星形胶质细胞成熟。形成鲜明对比Emx1-Cre: Lrp1恰巧fl / fl鼠标线,然而,无论是超兴奋性还是发作观察在这个模型(罗密欧et al ., 2020;罗密欧et al ., 2021)。这可能表明,缺LRP1恰巧在星形胶质细胞和神经元起增效剂作用产生癫痫表型(想et al ., 2020)。
这里的利益考虑进一步阐明LRP1恰巧在星形胶质细胞功能的方法。LRP1恰巧和讨论LRP2受体的重要调节器在阿尔茨海默病,因为他们有助于淀粉样β蛋白的间隙(Aβ)肽(筱原et al ., 2017;Cai et al ., 2018;立花et al ., 2019;Knopman et al ., 2021)。的选择性淘汰赛Lrp1恰巧在星形胶质细胞导致的积累Aβ-peptide中枢神经系统和加剧疾病发展APP / PS1小鼠,建立模型的阿尔茨海默病(Kanekiyo et al ., 2013;刘et al ., 2017 b)。这突显出LRP1-based间隙系统病理学的重要性,一个方面,最近的报告强调LRP1恰巧也扮演一个关键的角色在致病蛋白的间隙(Fearon林奇,2020;劳赫et al ., 2020α-synuclein)和(陈et al ., 2022)。然而,这种方法的Lrp1恰巧星形胶质细胞的谱系不导致超兴奋性表型。
1.9意义LRP1恰巧少突细胞谱系和髓磷脂
的消融Lrp1恰巧从NSPCs在体外也导致了受损的成熟的少突胶质细胞(萨芬娜et al ., 2016)。这可能反映了一个事实,少突细胞成熟供应严重依赖于胆固醇(sah et al ., 2005)。髓鞘畸形可能导致电动机赤字和超兴奋性神经组织(中殿和维尔纳,2014年;中殿和维尔纳,2021年)。因此,潜在的角色LRP1恰巧髓鞘形成更详细地检查。众所周知,LRP1恰巧就是表达了年轻的少突胶质细胞和少突细胞前体和迅速失去分化(Zhang et al ., 2014;Auderset et al ., 2016 a)。LRP1恰巧参照髓磷脂的重要任务的上下文中是碎片的间隙病变(高提耶et al ., 2009;Fernandez-Castaneda et al ., 2013;2013年5月;锋利的et al ., 2023)。此外,LRP1恰巧可以绑定myelin-associated糖蛋白(MAG)和暴露探明的抑制剂(斯泰尔斯et al ., 2013)。少突胶质细胞生成在三个不同的海浪和殖民发展神经系统通过迁徙过程(Rowitch和克里斯坦,2010年)。因此,LRP1恰巧的意义可能是髓鞘形成期间少突细胞前体的早期发育阶段细胞(OPC)的形成。为了探索LRP1恰巧的角色信息公开化,小说三转基因小鼠行是阐述了(表1)。为此,三转基因小鼠模型,表达了诱导生成的控制下Cre-recombinase NG2-promoter (黄et al ., 2014)。由此产生的NG2-CreERT2::R26eGFP:: Lrp1恰巧fl / fl行启用LRP1恰巧从NG2-positive细胞的诱导重组和删除。重组细胞将此外表达eGFP记者,这样LRP1恰巧有缺陷的细胞可以有效地进行跟踪在活的有机体内和在体外(谢弗et al ., 2019)。的淘汰赛Lrp1恰巧出生后诱导3和4天,结果老鼠在第七页,检查好,P21, P56 P28,第42页。少突胶质细胞的发展和胼胝体髓磷脂是监控,强有髓鞘的中枢神经系统的结构。少突细胞谱系的重组和删除LRP1恰巧证明是成功的。然而,没有明显改变观察髓鞘的突变控制相比,没有明显的电动机赤字可能会被记录下来。相比之下,当eGFP荧光标记蛋白组与少突细胞谱系的Olig2标记似乎重组,荧光Olig2-positive细胞在产后期间显著下降。这是解释为表明LRP1-deficient,记者表达和Olig2-positive双荧光信息公开化从系统逐渐被淘汰,取而代之的可能non-recombined NG2-and LRP1-positive公开化(朱et al ., 2008;Dimou和盖洛,2015;谢弗et al ., 2019)。这个结果表明强脆弱性的LRP1-deleted信息公开化,同意前面的发现报告得到的少突胶质细胞的数量减少Lrp1恰巧缺乏重组NSPCs (萨芬娜et al ., 2016)。因此,在体外研究使用immuno-panned公开化只恢复了一小部分< 3%,LRP1-negative荧光重组细胞,比预期的要少得多,这可能是由于增加的脆弱性LRP1-deleted公开化(谢弗et al ., 2019)。在另一种方法从寡树突胶质细胞使用LRP1恰巧被删除Olig2-Cre: Lrp1恰巧fl / fl老鼠的突变体显示hypomyelination视神经和分化少突胶质细胞明显减少。此外,在这两个CAG-CreERTM::Lrp1恰巧fl / fl和PDGFRa-CreERTM::Lrp1恰巧fl / fl修复髓磷脂的能力限制比野生型(林et al ., 2017)。这种表型与减少过氧化物酶病生物起源因子2和减少数量少突细胞过氧化物酶体的过程。赤字可以纠正与胆固醇和吡格列酮联合治疗,促进过氧物酶体增殖的药物(林et al ., 2017)。最近,一项研究使用PDGFRa-CreERTM::Rosa26-YFP:: Lrp1恰巧flflf行解决LRP1恰巧在成年中枢神经系统髓鞘的相关性,与关注胼胝体(表1)。他莫昔芬治疗后,Lrp1恰巧成功可以从少突胶质细胞在成年中枢神经系统,消除,令人惊讶的是,导致增加了OPC核扩散和新少突胶质细胞的数量添加到成人的大脑。此外,信息公开化招募的数量在Cuprizone喂养也增强。这与一个高度比例信息公开化,有区别的在体外(Auderset et al ., 2020)。考虑到这些结果的对比研究LRP1恰巧消融的少突胶质细胞在产后时期,作者假设产后和成人少突胶质细胞可能有不同的属性和需求(Auderset et al ., 2020)。值得注意的是,既不报道的谱系限制性淘汰赛的LRP1恰巧少突胶质细胞和髓鞘汽车赤字,更不用说兴奋过度或癫痫发作可以被探测到。因此,消除LRP1恰巧从径向神经胶质干细胞有更强的影响比通过消除LRP1恰巧从单个神经血统表1)。
1.10结论和展望
受体蛋白LRP1恰巧与40多个不同的配体和扮演一个关键角色的吸收和清除各种各样的分子。迄今为止,它的上下文中被认为是疾病,尤其是阿尔茨海默病的作用Aβ-peptide的间隙(知名et al ., 2016;艾格特et al ., 2018;范干傻事et al ., 2019)。鉴于其重要性的本构淘汰赛也就不足为奇了Lrp1恰巧在早期胚胎阶段是致命的(赫兹et al ., 1992)。主要强调在学习LRP1恰巧一直面向其组织和体内平衡的作用在保护中枢神经系统对致病性代谢产物的积累,我们已经发现了一个重要角色在干细胞舱在早期开发(Hennen et al ., 2013;萨芬娜et al ., 2016)。几个动物模型构建破译LRP1恰巧的功能在不同的细胞谱系发展中中枢神经系统(表1)。似乎到目前为止最具戏剧性的表型时获得Lrp1恰巧被删除的皮质径向神经胶质舱使用吗Emx1启动子驱动的Cre重组酶(想et al ., 2020)。无论是在神经元淘汰赛(刘et al ., 2010;麦尔et al ., 2013少突胶质细胞),和淘汰赛(林et al ., 2017;谢弗et al ., 2019;Auderset et al ., 2020)或星形胶质细胞(刘et al ., 2017 b;罗密欧et al ., 2020;罗密欧et al ., 2021)产生的表型类似的强度。这将打开的角度来看,癫痫发作可能根源于神经发育赤字影响神经干细胞的隔间。所涉及的基因和通路的识别可能在未来受益于基因组和转录组策略的应用小鼠模型(Busch et al ., 2022;Lariviere et al ., 2022;Pai et al ., 2022;Assis-Mendonca et al ., 2023;钟et al ., 2023;黄et al ., 2023)。
语句的意义
蛋白质相关的低密度脂蛋白受体1 (LRP1恰巧,也称为CD91)是一个跨膜受体,与40多个配体。在中枢神经系统,它主要研究受体和清关代理的致病因素,如Abeta-peptide,最近,τ蛋白相关的组织内稳态和保护神经退行性过程。最近,我们发现LRP1恰巧就是表达神经干细胞舱和调节胶质血统的发展。当从皮质径向神经胶质LRP1恰巧被淘汰强大的表型与运动协调赤字和严重的癫痫发作了。在目前的审查讨论,尝试理解LRP1恰巧表达式的链接在癫痫的生成胶质血统,人类疾病加重。特别是,几个条件鼠标线lineage-specific消融LRP1恰巧被构建和描述。综上所述,这些研究表明,神经元和神经胶质之间的合作影响负责表型。这些观察强调LRP1恰巧组织内稳态的重要调节器和突出的神经干细胞的意义间神经发育障碍和中枢神经系统病理。
作者的贡献
房颤:概念的文章,写的草稿,修改。
资金
代的鼠标线生成所讨论的在我们实验室是由德国研究基金会(Fa 159/20-1脱硫,SPP 1757/1, 2日,2,格兰特号254968232,房颤)。作者承认DFG的支持开放获取的出版基金Ruhr-Universitat波鸿。
确认
的利益冲突
作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:星形胶质细胞,Emx1、癫痫、低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧),喜欢的《忍者外传2》(CSPG4)硫酸软骨素蛋白多糖,径向神经胶质组织纤溶酶原激活物(tPA), (GLAST)谷氨酸天冬氨酸转运体
引用:Faissner(2023)低密度脂蛋白受体相关蛋白1 (LRP1恰巧)胶质血统调节神经元兴奋性。前面。Netw。杂志。3:1190240。doi: 10.3389 / fnetp.2023.1190240
收到:2023年3月20日;接受:2023年5月25日;
发表:2023年6月13日。
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