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前面。性研究。,22December 2022
秒。病毒性疾病调查
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fviro.2022.1044652

不同角色的异构核核糖核蛋白在病毒生命周期

马丁Holcik ^*

健康科学部门,卡尔顿大学,渥太华,加拿大

理解宿主病毒相互作用有助于破解病毒复制策略和发病机理。病毒基因有限内容和显著依赖于宿主细胞建立一个成功的感染。病毒依靠广泛的宿主细胞rna结合蛋白(RBPs)在他们的生命周期。的一个主要RBP家庭异构核核糖核蛋白(hnRNPs)的家庭。hnRNPs通常是局部的原子核,形成复合物pre-mRNAs和核酸代谢的许多方面。hnRNPs含有RNA结合主题,经常作为RNA监护人参与pre-mRNA加工、RNA拼接和出口。许多hnRNPs航天飞机细胞核和细胞质之间和信使rna等影响胞质过程稳定,本地化和翻译。hnRNPs和病毒组件之间的交互是众所周知的。他们正在处理的关键病毒核酸和蛋白质,因此,影响成功的病毒感染。本文讨论hnRNPs相互作用的分子机制和调节病毒生命周期的每个阶段,如复制、拼接、翻译、和装配的病毒后代。 In addition, we expand on the role of hnRNPs in the antiviral response and as potential targets for antiviral drug research and development.

1介绍

在真核生物基因表达的调控是高度管制(1)和中央分子RNA转录后的调控基因表达的2)。RNA聚合酶II的主要记录在历史上被称为异构核RNA(末端),也称为pre-mRNAs (3)。这些末端与大的复合体,在结构上类似于蛋白质组蛋白在细胞核(4)。监管RNA结合蛋白(RBPs)与末端被称为异构核核糖核蛋白(hnRNPs) (2)。hnRNPs构成一个大家庭的RBPs结合新生pre-mRNAs / mRNA和参与RNA代谢和调节基因的表达(2)。除了调节转录,hnRNPs调节RNA拼接和成熟,RNA包装和运输、平移控制,RNA沉默,DNA修复和端粒生源论(5,6)。hnRNPs也参与转录组的完整性的维护,通过保护内源性pre-mRNA成绩单从mis-splicing intronic神秘剪接信号(7)。此外,hnRNPs函数作为动力学和不稳定的相互作用蛋白在核和胞质细胞过程。许多hnRNP蛋白质进行恒定nuclear-cytoplasmic穿梭通过核孔(5)。不足为奇的是,由于他们的RNA代谢和核质穿梭活动,许多hnRNPs与病毒生命周期有关。hnRNP确实,从最初的时候发现,hnRNPs协会与病毒核酸(主要是RNA)被观察到。尽管疱疹病毒和海拉细胞之间的联系的核糖核蛋白在1963年发表的一篇论文中所示(8),“hnRNP”一词正式使用近20年后,在1980年的一篇论文中展示了adenovirus-2 DNA和hnRNP之间的关系(的身份RBP当时不知道,只是它有一个相对分子质量在25000和200000年)(9)。的历史生化特性hnRNPs彻底审查之前(2,10)。在本文中,我们将描述和讨论的结构和功能多样性hnRNPs他们与病毒生命周期的监管作用,不同的步骤,包括病毒RNA转录,pre-mRNA拼接,病毒RNA和蛋白质易位,平移监管、病毒性mRNA和粒子包装,和释放。

1.1 hnRNPs的结构和功能

hnRNP家庭由20个主要hnRNPs,得名于U, hnRNP A1分子量从34 120 kDa (5,11,12)。大多数hnRNPs通常被指定hnRNP名字,但很少,也被他们另类的名字,作为总结表1。在这些hnRNPs中,蛋白质的hnRNP A / B sub-family(由A0、A1、A2 / B1,和A3)导致大多数细胞rna的规定(15)。除了主要hnRNPs之外,有很多小hnRNPs如户珥,PABP1, RNPS1, SRm160, SRp20[综述(12)]。与主要hnRNPs,这些小hnRNPs具有不稳定的约束力的末端,或仅与末端的一个子集(5,12,13,16)。

表1

表1主要hnRNP蛋白质的特征。

绑定的hnRNPs核酸是由多个蛋白质域(12)。大多数hnRNPs包含古典RNA结合域(rbd)比如RNA识别主题(RRM) glycine-arginine-rich(雀鳝)域或arginine-glycine-glycine丰富(RGG)盒、hnRNP K-homology (KH)领域,出局区解旋酶域,dsRNA主题(DSRM)和锌手指(ZF)域(17)。名RRMs起到至关重要的作用在绑定RNA序列(18)。RRM(第二RRM在某些蛋白质),外部β-strands,循环,和C - N-termini,可以有一个RNA结合亲和力和特异性高,以及极端结构通用性与RNA相互作用时(19)。这使得RRM-containing蛋白质能够执行许多生物功能(19)。除了RRM-containing hnRNPs 5 hnRNPs (hnRNP E 1 - 4, hnRNP K)包含KH域(5)。KH域合作绑定polypyrimidine或c的地区RNA,与高亲和力和特异性(ssDNA或dsDNA20.)。此外,还有许多蛋白质交互的合作伙伴与KH域蛋白质(特别是20.)。因此,hnRNPs可以影响许多事件在细胞转录,转录后和翻译水平(21)。hnRNP A / B, hnRNP P hnRNP D, hnRNP H, hnRNP U也包含低域(LCD)通常在糖基地区,它也被称为一个内在无序区域(IDR)或prion-like域(PrLD) (22,23)。PrLD鼓励液-液分离阶段以及颤动self-association (24)。这些交互的活动被认为是促进瞬态和不同的蛋白质和/或多价de-mixing RNA (25)。PrLDs /印尼盾也被证明RNA结合(26- - - - - -28)。因为hnRNPs包含rbd或rbd和印尼盾,他们可以在特定和非特异性RNA相互作用的方式。

hnRNPs已报告接受各种转录后修饰(天车),如磷酸化、糖基化、s-nitrosylation,甲基化、乙酰化、泛素化以及SUMOylation。这些多功能天车是必不可少的细胞定位、蛋白质相互作用,和核酸绑定hnRNPs,除了调节病毒RNA加工和病毒复制(29日- - - - - -31日)。有些hnRNPs严格核(如。,hnRNP C和U (32)],而其他人仍与mRNA的穿过核孔,因此进行持续的核质运动(例如,成员hnRNP A, B, E、D,我,和K集团)(12)。亚细胞定位在hnRNPs由离散序列信号控制。例如,hnRNP C和U包含核本地化信号(NLS)序列和局限于细胞核。hnRNP A1港口中的核质(NS)域称为M9之间来回穿梭,和hnRNP K既包含NLS(氨基)和NS(称为KNS K核穿梭)域(32- - - - - -34)。值得注意的是,hnRNP A1被认定为第一货物Transportin-1 (Trn-1),这是一个良好的核受体(进口35,36)。Trn-1还进口其他hnRNP家族的蛋白质如hnRNP A / B、hnRNP D, F hnRNP, hnRNP H, hnRNP米(37)。主要hnRNPs的结构示意图,连同他们的大小,主要RNA绑定域名,和本地化信号所示图1和表1。

图1

图1原理图的结构代表的亚型主要hnRNP蛋白质。PrLDs Prion-like域(即内在无序区域(idr))。创建图像BioRender.com。

1.2病毒和病毒生命周期的简要概述

致病性病毒不断出现和重复出现,已成为一个主要的公共卫生威胁。理解病毒生命周期的分子机制是重要的诊断测试的发展和有效的抗病毒治疗。病毒生命周期的过程可以分为六个主要阶段:依恋,渗透、脱壳,基因组复制和表达(包括vRNA转录和病毒蛋白合成),装配,从宿主细胞和病毒粒子释放(图2)(39)。产生新的病毒感染性粒子通过装配预制组件。进入主机后,必须迅速生成大量复制的基因组和病毒包装成病毒粒子(39)。为此,病毒必须尽可能早地表达他们的基因功能mrna在感染期间,随后指示细胞翻译机创建病毒蛋白(40)。

图2

图2生命周期的RNA病毒,DNA病毒和逆转录病毒。这个图表显示了病毒生命周期的步骤不同类型的病毒。此外,与RNA或逆转录病毒,DNA病毒有不同的复制细胞核或胞浆内舱,如(38)。+ ssRNA (CVB DENV、EMCV EV-A71, FMDV,甲型肝炎病毒、丙肝病毒、戊肝病毒,HRV, JEV, MHV, PEDV, PRRSV, PV, SARS-CoV-2, SINV, SVV, TGEV,西尼罗河病毒),-ssRNA(击穿电压、BEFV EBOV, IAV, JUNV, NDV、和合,RABV, VSV), dsRNA (ARV), ssDNA (PPV) dsDNA (EBV,,血巨细胞病毒HPV、HSV KSHV), ssRNA-RT(艾滋病毒,病毒有关,RSV)和dsDNA-RT (HBV)病毒是综述。raybet雷竞技下载地址有关详细信息,请参阅文本。RT,逆转录酶。创建图像BioRender.com。

基于病毒基因组和转录模式的类型,类别为RNA病毒,病毒DNA病毒和逆转录病毒。这些病毒进一步subcategorised成双链(ds)或单链(ss)和正链(+)或负链(-)病毒,如图所示图2(41)。在RNA病毒,(+)ssRNA充当信使RNA, RNA链之一dsRNA或(-)ssRNA充当信使RNA病毒或模板(+)ssRNA合成。信使rna或(+)ssRNA然后被宿主细胞翻译机械(42)。同样,在DNA病毒,dsDNA转录成病毒mRNA。然而,ssDNA首先转换为dsDNA中间,这是进一步的转录成信使rna。为有效的病毒复制,需要高度的监管从DNA转录复制病毒粒子包装发生时。与早期基因转录的开始,如聚合酶和调节蛋白,其次是病毒DNA复制的起始一旦这些基因转录。最后,晚期基因的转录终止代码的衣壳和信封(38)。在逆转录病毒逆转录步骤之前复制的基因组DNA的转录。在RNA逆转录病毒,病毒反转录酶(+)ssRNA dsDNA中间体在感染(43)。一旦病毒基因组整合到宿主基因组中,综合病毒基因组转录成信使rna,由主机机械合成(翻译44)。像在DNA病毒基因组的转录和复制也在逆转录病毒高度监管有效的病毒复制(45)。

2的角色hnRNPs病毒的生命周期

病毒依赖于宿主细胞的复制和完成他们的生命周期。为此,病毒劫持和利用宿主分子组件(46)。此外,病毒使用复杂的策略来提高他们的能力破坏宿主细胞的反应,如目标信使rna病毒因素和nucleoporins出口,并阻止核出口mRNA的主机编码抗病毒蛋白(47)。的核走私RBPs抑制了病毒,这可能使他们积累在细胞质中,影响细胞内稳态而促进病毒复制和发病机理(46)。此外,破坏的核质运输损害细胞的抗病毒反应影响转录的核进口信号传感器和催化剂,在生产过程中涉及的干扰素(IFN) (48)。Dicker et al。(49)相比,病毒蛋白质组十个不同的人类RNA病毒,发现一个细胞RBPs池,包括一些hnRNPs,重要功能在病毒粒子形成和传染性,并纳入病毒颗粒(49)。hnRNPs视为最重要的一个是RBPs家庭功能在病毒生命周期(50)。hnRNP家族的一些成员形成功能与病毒rna和蛋白质复合物(31日)。研究proteome-wide规模分析病毒RNA-host细胞相互作用确定了12 hnRNPs核心vRNA interactome,这使得这些蛋白质通常的嫌疑人在vRNA interactome分析(51)。病毒核酸或蛋白质在感染细胞改变hnRNPs反之亦然。对核酸和蛋白质的变化更改可能有不同功能的影响根据不同阶段的感染。的主要功能hnRNPs在病毒生命周期所示表1。

在本节中,我们审查的已知功能hnRNPs病毒生命周期的每一步。一般来说,尽管病毒篡夺hnRNPs完成生物目标,hnRNPs也消极控制许多病毒病毒生命周期的功能和步骤,因此作为细胞抗病毒策略的关键部分。正如本文所定义的,术语“病毒复制”或“病毒生命周期”包括整个过程,从病毒进入宿主细胞的释放子代病毒。

2.1 hnRNPs病毒基因组复制和转录

病毒取决于主机提供工具的DNA / RNA复制和转录。新病毒RNA合成互补的RNA模板是“vRNA合成”一词来描述的,而信使RNA合成的RNA或DNA模板所描述的术语“vRNA转录”。在本文中,术语“病毒基因组复制”既包括vRNA合成以及病毒DNA复制。在本节中,我们审查的角色在病毒基因组复制和转录vRNA hnRNPs RNA, DNA和逆转录病毒。

研究RNA病毒的RNA病毒:一个人的脊髓灰质炎病毒(PV)。在PV感染,hnRNP C结合的3′端PV(-)通过其RRM ssRNA域和与PV复制蛋白3 cd (52)。这个绑定进一步招募3 cd (-) ssRNA模板(52)。hnRNP C的女伴活动有助于褶皱(-)ssRNA replication-compatible构象,促进RNA合成(52)。此外,在5′末端复制起始复合物,PV编码依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)被激活的乳沟3 cd。hnRNP E2直接与与绑定到3 '保利(A)序列和携带激活RdRp 3 'end (53,54)。进一步,hnRNP C与PV的5 '和3 '端序列(-)ssRNA,使收敛的5 '和3 '端序列,这促进了(+)ssRNA合成(55)。另一方面,绑定病毒rna, hnRNP E2由PV-encoded裂解RdRp前体(3 cd)或蛋白酶(3 c)的蛋白质,因此,失去了它的一个三个rna结合网站(如下解释翻译部分)(56,57)。裂解hnRNP E2的形式,两个rna结合网站保留,使蛋白质绑定到蝶式(CL)结构位于(UTR) PV 5 '端非翻译区(+)ssRNA (56,57)。这使得光伏RNA复制成为可能,为保利(A)结合蛋白(与)统一的3’,5’端病毒RNA (图3 b)(56,57)。

图3

图3示意图的hnRNP E (PCBP)参与脊髓灰质炎病毒(PV)翻译和复制。病毒复制的蛋白质可能抑制翻译和切换到病毒RNA合成,在hnRNP E是参与光伏翻译和复制的两个角色。(一)光伏转换:全身hnRNP E2 (PCBP 2)茎环结构IV IRES的结合,这是cap-independent所需翻译的PV基因组。翻译产生病毒蛋白质,如3 c / CD蛋白酶,后续切换所需的翻译复制。(B)转换的翻译复制:3 c / CD蛋白酶乳沟hnRNP E2 (PCBP 2)和肺结核,导致翻译抑制核糖体和模板间隙。的裂解hnRNP E2 (PCBP 2)结合茎环结构和形式功能三元复杂3 cd病毒蛋白酶,它允许RNA复制的起始。创建图像BioRender.com。

对于其他RNA病毒,包括冠状病毒及其原型鼠肝炎病毒(MHV),专门hnRNP A1结合MHV的领袖和基因间序列(-)ssRNA (58,59)。MHV的RNA合成刺激过度的野生型hnRNP A1的表达而抑制其复制一个显性负突变hnRNP A1(携带75氨基酸删除从糖基)(60)。这是明显的在体外调整试验,hnRNP A1与领袖和基因间序列,形成交互RNP复杂可能参与MHV RNA转录(61年)。此外,hnRNP A1与MHV的核衣壳蛋白(N),这表明hnRNP A1可能招募病毒N蛋白MHV转录网站(62年)。此外,N蛋白招聘replication-transcription复合物(rtc),通过绑定到非结构蛋白3 (nsp3),是最佳的MHV病毒RNA合成的关键步骤(63年)。hnRNP我也密切相关(+)党卫军领袖序列和(-)的5 ' UTR ssRNA (64年)。RNA亲和纯化鉴定hnRNP Q和5之间的交互的NCR MHV基因组RNA和5 ' UTR antigenomic RNA (65年)。这种交互是不限于在体外,而且MHV-infected细胞过表达hnRNP Q (65年)。此外,缺乏C末端的hnRNP Q突变干扰病毒复制,但不影响病毒翻译这表明hnRNP问参与的合成RNA (65年)。在SARS感染浸,hnRNP A1的C末端区域具有高度的亲和力和直接绑定到非典的N蛋白,这表明交互促进病毒转录和复制(66年- - - - - -68年)。此外,hnRNP A2 / B1和ILF3 QKI, SFPQ SARS-CoV-2基因相互作用,促进RNA合成(69年)。还有其他的例子hnRNPs参与病毒RNA合成所使用的其他RNA病毒,他们进行了总结表2。

表2

表2hnRNPs参与vRNA合成和转录的RNA病毒不同。

DNA病毒:与RNA病毒有许多hnRNPs和病毒之间的相互作用,只有两个主要例子DNA病毒。乙型肝炎病毒(HBV), APOBEC3B (A3B)蛋白抑制乙肝病毒的绑定表达式通过抑制乙肝病毒hnRNP K的增强剂二世(84年)。A3B也直接抑制乙型肝炎病毒S基因启动子活动(84年)。乙肝病毒增强剂二世中发挥着重要作用的转录激活HBV基因(85年)。乙肝病毒表达可以抑制A3B在转录水平减少hnRNP K的交互与病毒的增强剂二世(84年)。根据这一模型,A3B hnRNP K可能形成一个超级复杂的可能影响hnRNP K的绑定的乙肝病毒通过改变其构象(增强剂二世84年)。在另一个DNA病毒,卡波济氏肉瘤相关疱疹病毒(KSHV), RNA聚合酶II的交互(RNAP II) hnRNP P消极地影响serine-2磷酸化RNAP二世的c端域的基因(RTA)的KSHV复制和转录激活,导致减少新生RNA合成(86年)。此外,击倒hnRNP P增加转录等,增强了表达的KSHV裂解基因(86年)。

hnRNPs也与病毒DNA复制。溶解性疱疹病毒的复制是一个主要的一步发病机理(87年)。免疫力低下的个人往往危及生命的疾病的风险分解阶段的人类巨细胞病毒()血巨细胞病毒感染(88年裂解阶段),同时有助于癌细胞KSHV的进化在慢性感染(87年)。几个hnRNPs与溶解性疱疹病毒DNA复制。疱疹病毒的溶解性DNA复制始于一个起源(oriLyt)和需要trans-acting元素(89年)。除了它的角色在促进溶菌性DNA合成,oriLyt也被认为扮演一个角色在调节裂解和潜伏阶段之间的过渡(89年)。血巨细胞病毒以防hnRNP K有效溶解性DNA复制需要通过互动oriLyt DNA和病毒编码UL84蛋白(89年)。RNAi击倒hnRNP K防止放大的oriLyt瞬态试验(89年)。同样,等hnRNPs hnRNP A1, hnRNP A1 / B1, hnRNP A3, hnRNP C, hnRNP D, hnRNP G, hnRNP K和hnRNP U被证明是与KSHV oriLyt DNA的质谱研究(90年)。

逆转录酶病毒:人类免疫缺陷病毒(HIV)是研究逆转录病毒与许多证明hnRNPs和病毒RNA合成之间的相互作用。艾滋病的病原性因素,Nef形成蛋白质复合体Lck激酶和nPKC亚科(PKCδθ)的蛋白质形成一个复杂的称为NAKC (Nef-associated激酶复杂),这需要增加病毒复制和传染性(91年)。hnRNP K与Nef和成核Nef-interacting激酶,包括Lck, PKCδ,PI-3激酶,导致激活Lck和Erk1/2 (92年)。因此,hnRNP K可能调节转录de-repression通过与Erk1/2协调膜信号,和艾滋病的目标使Tat-dependent转录(92年)。另一个hnRNP hnRNP G调节组蛋白H3的hiv - 1高压trimethylation赖氨酸9 (H3K9me3)绑定到病毒DNA的LTR下游区域(93年)。这导致堵塞的磷酸化RNA聚合酶II的招聘和转录的明显障碍,这有助于病毒保持其延迟(93年)。另一项研究显示hnRNP A2 / B1艾滋病毒的长末端重复(LTR) -G-quadruplex-interacting蛋白质功能作为转录激活(94年)。此外,沉默的hnRNP A2 / B1细胞减少LTR活动(94年)。

2.2 hnRNPs控制病毒RNA的转录后调控

hnRNP蛋白质控制病毒信使RNA拼接选址,促进病毒RNA聚腺苷酸化,稳定病毒RNA以多种方式。

RNA病毒:hnRNP K有助于拼接甲型流感病毒(IAV)的M信使rna片段通过绑定M mRNA下游5平方米的拼接和促进U1 snRNP招聘网站(95年)。突变的一种或两种hnRNP K和NS1-BP-binding网站导致mis-spliced M IAV的段和减少复制(95年)。此外,M1信使rna片段被NS1-BP正确拼接产生M2信使rna,而不影响M4或NS信使rna片段。hnRNP K在调解过程中发挥作用的交互NS1-BP和M RNA (96年)。另一项研究表明,核斑点hnRNP K IAV-infected细胞增加,这可能影响hnRNP K主机记录的可访问性,从而提高IAV的复制(97年)。

对于劳斯氏肉瘤病毒(RSV),拼接的负调节(NRS)的元素位于pre-mRNA gag基因,抑制RNA拼接(98年)。hnRNP H,丝氨酸/ arginine-rich (SR)和U1 / U11 snRNPs绑定关系,元素和抑制拼接造成假5′剪接选址,随后促进聚腺苷酸化(99年,One hundred.)。

hnRNPs也稳定光伏mRNA。PV mRNA并不拥有5 '端帽结构(101年),无上限的mrna迅速退化的5 '核酸外切酶(102年)。然而,PV mRNA非常稳定,尽管没有在海拉S10 translation-replication反应(5 '端帽103年)。光伏的基因组具有5 '蝶式结构,结合hnRNP E,和这个绑定稳定光伏(+)ssRNA (图3一)(103年,104年)。突变hnRNP E蛋白无法绑定到蝶式结构导致光伏(+)ssRNA迅速降低(103年)。自体外5 ' 7-methylguanosine封顶PV (+) ssRNA可以绕过要求hnRNP E稳定性分析,很可能绑定hnRNP E PV (+) ssRNA块XRN1 5 ' 3 ' exonuclease-mediated RNA衰变(103年,104年)。在另一个例子,狂犬病毒糖蛋白mRNA转录窃取主机hnRNP E2,导致增加转录丰度和稳定性(105年)。

DNA病毒:hnRNP A1显示调节人类乳头状瘤病毒(HPV)拼接和聚腺苷酸化(图4)。人乳头状瘤病毒生命周期发展发生在与宿主上皮细胞分化(106年)。核hnRNP A1的表达增加在hpv16感染上皮细胞分化,表明hnRNP A1是必要的适当的可变剪接的后期合成记录(107年)。此外,hnRNP A1还直接与hpv 16晚监管元素(LRE)分化HPV-16-infected细胞(107年)。几种转录后机制已确定的一部分LRE晚期基因表达的调节。hpv 16基因组含有四个5 '拼接捐赠站点(SDs)(例如,SD3632)和七3 '拼接受体(SAs)的网站(如SA409, SA742, SA2709, SA5639) (108年,109年)。拼接消音器元素(SSE)与hnRNP A1和A2 hnRNP交互抑制拼接在SA409调节E6、E7 mRNA转录(图4)(108年,109年)。另一个hnRNP hnRNP G与拼接增强器交互元素(见),这种相互作用促进拼接SA2709和提高E2 mRNA生产通过剪接因子U2AF65 (图4)(110年)。接头地点SD3632和SA5639负责平衡hpv16 L1和L2的生产记录。抑制SD3632拼接消音器元素,允许在早期聚腺苷酸化聚腺苷酸化信号(pAE)。特别是,SD3632和SA5639发现RBPs包括hnRNPs“热点”(图4)(111年)。hnRNP A2 / B1, hnRNP D, L hnRNP结合上交所的SD3632调节L1和L2成绩单(112年- - - - - -114年)。此外,过度的hnRNP C减少抑制SD3632剪切位点的hpv 16早期3′-UTR-dependent方式(115年)。同样,调节L1和L2 mRNA, hnRNPs如hnRNP A1、A2 / B1和hnRNP L绑定立即SSE的SA5639位于上游的8月序列末1 (L1) mRNA (114年,116年,117年)。此外,绑定hnRNP A1 SSE抑制SA5639的使用,和结果的抑制晚期信使rna剪接通过影响SSE,预防过早L1表达(118年,119年)。这hnRNP A1 hpv16 mrna的抑制使病毒感染宿主免疫监视和允许病毒检测不到的持久性(116年)。此外,hnRNP L结合SD3632和SA5639 Akt-dependent磷酸化(114年)。

图4

图4hpv 16基因组的示意图表示。这个数字显示拼接网站和hnRNP蛋白质的干扰和互动的hpv 16拼接网站。电感电容电阻测量,控制区域;p97,早期启动子;p670晚期启动子;早期基因(E1, E2和E4-7);晚期基因(L1和L2);pAE,早期聚腺苷酸化信号;朋友,晚聚腺苷酸化信号;上交所,拼接消音器元素; SEE, splicing enhancer element; EE, enhancer element. The image was created withBioRender.com。

除了上述机制,hnRNP D抑制hpv 16 E1、E2的拼接和E6 / E7-mRNAs造成E1和E6-mRNAs含有内含子,分别为(120年)。因此,细胞质基因内区保留hpv 16 mrna水平增加hnRNP D(的存在120年)。hnRNP A1促进hpv16 E6外显子排斥,而Brm Sam68促进外显子包含(121年)。hnRNP我也块拼接抑制hpv 16元素位于下游和上游的主要晚期5 '拼接网站(SD),从而提高晚期基因表达(122年)。此外,一些hnRNPs的例子所使用的病毒RNA剪接其他DNA病毒进行了总结表3。

表3

表3hnRNPs参与病毒RNA剪接不同的DNA病毒。

HPV聚腺苷酸化,早期聚腺苷酸化信号(pAE)发挥了重要作用,从早期到晚期的病毒生命周期(125年)。GGG图案位于174核苷酸下游pAE是已知的作为信号hnRNP H后期表达下调基因L2 (125年)。由于这个hnRNP H绑定,聚腺苷酸化pAE股权是增强,抑制L2信使rna合成(125年)。需要通读地区末L2 mRNA和polyadenylate成绩单在末末聚腺苷酸化信号(pAL)为了合成L2 mRNA (图4)(125年)。L1 mRNA捕捉hnRNP H和释放抑制性影响L2在感染后期阶段(125年,126年)。晚期基因自动调整机制促进生产的病毒衣壳蛋白(125年,126年)。此外,在接头地点SD3632, DNA损伤反应的激活增加绑定hnRNP C和抑制聚腺苷酸化,pAE股权(图4)(127年)。

同样,在eb病毒(EBV)的情况下,hnRNPs有助于补偿效率低下的信使rna通过聚腺苷酸化过程的处理(128年)。低效的乳沟和聚腺苷酸化EBV DNA聚合酶(pol),其中包含一个经典之中聚腺苷酸化信号,UAUAAA,被认为是受EBV早期蛋白质SM和米(128年)。hnRNP C1、C2和hnRNP A1 / A2与SM表明hnRNPs参与pre-mRNA 3′处理intronless波尔成绩单和补偿mRNA的低效的处理(128年)。

逆转录酶病毒:几个hnRNPs规范艾滋病信使rna剪接。感染后,短拼接mrna产生编码病毒调控蛋白答,牧师,和Nef在病毒感染的早期阶段(129年,130年)。为了应对他们的表情,Vif的部分拼接信使rna编码,冲程体积,Vpu, Env生产和出口核(129年,130年)。最后,9 kb记录编码两种病毒结构蛋白,呕吐和波尔(129年,130年)。病毒成熟和乘法严重依赖这些拼接的控制和协调活动。转录后调控是由蛋白质和牧师答,和四个替代5 '拼接网站和八个可供选择的3 '拼接受体网站(图5)(130年)。

图5

图5艾滋病毒基因组的示意图表示。这个数字显示拼接网站和hnRNP蛋白质的干扰和交互位置在HIV拼接网站。积极的监管;ϴ负监管;ESS,其实拼接消声器;ESE,其实拼接增强剂;国际空间站,intronic拼接消声器;行为,拼接监管元素。创建图像BioRender.com。

几个hnRNPs调节答蛋白表达通过干扰增强器拼接元素(es)或交互的其实和内含子剪接消声器(ESS和ISS)元素。hnRNP A / B绑定答外显子2 ESE压制拼接,而SC35结合ESE激活它(131年)。hnRNP A1和SC35重叠的结合位点在ESE / ESS9 (131年)。hnRNP A1结合ESS和直接覆盖SC35结合位点,抑制上游内含子的剪接(131年,132年)。此外,hnRNP A1竞争也被证明与ASF ESE3 /(棉酚)3 / SF2 (131年)。因此,ASF的比例/ SF2 hnRNP A1决定ESE3 /(棉酚)3被激活或压抑的站点A7 (133年,134年)。抑制A3拼接时hnRNP A1和hnRNP K绑定到ESS2 (131年,135年)。所需的UAG三胞胎在ESS2 hnRNP A1绑定(136年)。hnRNP H还包括ESS2p元素拼接抑制的绑定,从而导致拼接的抑制3′拼接网站A3 (137年)。此外,hnRNP A1抑制乙拼接通过与国际空间站的绑定,这并不是一个组件U2 snRNP ESS2和防止条目(133年,138年)。hnRNP A / B也抑制蛋白质剪接在3′拼接网站A2,负责生产的冲程体积mRNA (139年)。hnRNP D还结合ESSV和抑制拼接(140年)。hnRNP A / B蛋白绑定在ESSV抑制U2AF65绑定的压抑的3′拼接站点和干扰的拼接效率3′拼接网站(139年)。

有趣的是,hnRNP H积极行为外显子剪接的6 d艾滋病的信使rna,通过互动CGGA并使组装的U1 snRNP到外显子6 d (135年,141年)。另一项研究显示,hnRNP H1中扮演一个重要的角色在拼接增强通过绑定到目标元素(142年)。耗尽或突变hnRNP H1导致减少Vif表达式和减少重复的健身,造成无法控制的拼接A1受体(142年)。hnRNP F还充当一个调制器的剪接事件,表明hnRNPs至关重要因素对于每个病毒mRNA的监管途径(143年)。

2.3需要hnRNPs病毒蛋白质合成

病毒是完全依赖于翻译系统的宿主细胞产生的蛋白质是病毒复制所必需的(40)。因此,病毒病毒mrna招募主持人核糖体翻译,同时也抑制了主机的翻译。病毒mRNA家庭的特点是有一系列的结构在5”(封顶,不封顶,cap-substituted)和3 '(腺苷)结束,携带各种cis-acting序列(如内部核糖体进入位点,IRES)特性,确定病毒的许多方面mRNA翻译(144年)。

RNA病毒信使核糖核酸的翻译:大多数hnRNPs积极调节病毒。IRES的(+)ssRNA病毒序列驱动病毒蛋白质的翻译(145年)。ires最初发现在小核糖核酸病毒已被证明直接招募核糖体病毒性mRNA (图3一)(146年)。几个hnRNPs绑定到不同病毒的忿怒和充当IRES-trans表演因素(ITAFs)协助病毒mrna的翻译。

在丙型肝炎病毒(HCV)感染,大多数hnRNPs促进翻译的丙肝病毒信使rna通过绑定到5′UTR序列(6)。hnRNP D与第二茎环结构,其超表达促进丙肝病毒IRES-dependent翻译,虽然hnRNP D击倒抑制HCV IRES活动(147年,148年)。此外,hnRNP D封存与DNA相互作用的聚合物抑制丙肝病毒mRNA翻译的在体外系统,加强其在翻译过程中的作用(148年)。等hnRNPs hnRNP A1, E, I, Q L,也刺激丙肝病毒rna的翻译。hnRNP A1结合cis激活元素都出现在5 ' NTRs和3 ' NTRs丙肝病毒RNA (149年)。同样,我与NS5B hnRNP,挡住了绑定的NS5B 3 'ncr,积极影响翻译的丙肝病毒rna在活的有机体内(150年- - - - - -152年)。hnRNP E扮演了一个角色在丙肝病毒RNA通过交互的环化和5 ' - 3 'utrs RNA翻译和复制(153年)。hnRNP L绑定到3的边境地区HCV IRES并提高mRNA翻译(154年)。hnRNP问助攻的正确定位40 s核糖体亚基在丙肝病毒mRNA为了方便IRES-dependent翻译时通过hnRNP Q之间的交互(s)和r-proteins 40 s核糖体亚基(155年,156年)。额外的角色hnRNPs RNA病毒的病毒蛋白的合成进行了总结表4。

表4

表4hnRNPs参与病毒蛋白的合成RNA病毒不同。

DNA病毒:在hpv 16, hnRNPs控制晚期基因的翻译(hpv 16基因组所示图4)(111年)。hnRNPs E1、E2和K绑定到hpv 16 L2 mRNA sequence-specific方式,抑制其翻译(173年)。在L2翻译抑制hnRNP K由c - src在多个酪氨酸磷酸化,抑制其绑定到RNA (174年)。在另一个DNA病毒,KSHV, hnRNP我与IRES RNA在vCyclin(潜伏性表达的基因)控制下游的表达ORF编码病毒FLICE凋亡抑制蛋白的抑制剂(vFLIP) (175年)。

逆转录酶病毒:在艾滋病毒感染细胞,hnRNP A1重新分配到细胞质在艾滋病毒感染和增加IRES-mediated翻译(176年)。混战hnRNP A1和A2的海拉细胞转染与bicistronic dual-luciferase构造包含插科打诨的控制下hiv - 1 IRES减少呕吐合成(176年)。同样,损耗hnRNP D表达减少hiv - 1的合成呕吐和Env结构蛋白(177年)。此外,hnRNP D道德细胞质在hiv - 1感染和与Gag蛋白(177年)。此外,四个亚型hnRNP D微分影响hiv - 1呕吐表情,下岗通知和第42页亚型病毒Gag合成增加和p37抑制p40 (177年)。是随后证实了选择性删除和第42页相对大量的下岗通知hnRNP D亚型可能导致细胞复制的hiv - 1的能力(177年)。在另一项研究中,hnRNP E1的过度表达,但不是hnRNP E2,导致转速减少生产,主要通过抑制病毒RNA的翻译,hnRNP E1的C -终端需要这种效果(178年)。

逆转录病毒IRES的活动不仅受到ITAFs招募,也通过这些蛋白质的转录后修饰(179年)。hnRNP A1作为ITAF htlv 1和MMTV IRES MMTV IRES显示更高的依赖比htlv 1 hnRNPA1或hiv - 1 (179年)。此外,hiv - 1和htlv 1 IRES展览同样IRES-activity hnRNP A1及其磷酸化反应突变体S4A / S6A S4D / S6D, S199A / D (179年)。然而,似乎S4D / S6D变异刺激MMTV-IRES活动明显高于野生型hnRNP A1 (179年)。精氨酸残基的PRMT5-induced对称di-methylation hnRNP A1的刺激活动增强hnRNP A1在hiv - 1和htlv 1忿怒,同时减少MMTV IRES刺激活动。(179年)。

2.4 hnRNPs开关vRNA从翻译到复制

当细胞感染(+)ssRNA病毒,病毒基因组(+)ssRNA服务不仅是翻译的模板也为基因组复制(180年)。虽然两个过程,翻译和复制,依靠相同的(+)ssRNA链,完成对道路(180年)。病毒复制的蛋白质可能抑制翻译和切换到病毒RNA合成因为各种各样的原因,一是,病毒基因组(+)ssRNAs必须避免mRNA腐烂降解途径翻译之后为了继续复制(180年)。主机RBPs,包括hnRNPs,有助于这一过程的监管与cis-elements交互在病毒(+)ssRNA (54,181年)。

在PV基因组复制和翻译,hnRNP E2有两个功能,这使得它理想开关的中介翻译复制(图3 a, B)(54,181年- - - - - -183年)。在中后期感染过程中,病毒蛋白酶3 c / 3 cd劈开hnRNP E2促进光伏的基因组复制(57;184年)。一个长篇hnRNP E2,其中包含三个RNA绑定域名(KH-domains) (图1),结合选择性IRES的第四茎环结构(如所示图3一)(185年,186年)。然而,蛋白水解的乳沟KH2, KH3结果之间的链接器序列截断hnRNP E2蛋白缺乏KH3域,阻断其约束力的忿怒和抑制光伏转换(57;184年)。有趣的是,在hnRNP E2-depleted提取、截断hnRNP E2仍然救援PV (+) ssRNA复制(57)。类似的机制,hnRNP K在口蹄疫病毒(FMDV)中扮演双重角色转换和RNA复制(187年)。hnRNP K KH2和KH3域直接绑定到FMDV IRES域II, III和IV,抑制IRES-mediated翻译通过干扰识别另一个积极ITAF hnRNP我(187年)。病毒蛋白酶3 c,然而,对抗hnRNP K的抑制卵裂hnRNP glu - 364残留的K在FMDV感染(187年)。这一结果表明,氨基乳沟产品能够抑制IRES活动而c端乳沟产品促进FMDV复制(187年)。

2.5 hnRNPs参与vRNA贩运和基因组包装

hnRNP A2 / B1结合NS1 NS2的mRNA IAV的核出口,抑制NS1 mRNA (188年)。相反,击倒hnRNP A2 / B1促进运输NS1 mRNA感染细胞的细胞质和结果增加水平的NS1 (vRNA、mRNA和蛋白)因此导致增强病毒复制(188年)。因此,hnRNP A2 / B1抑制IAV的复制在宿主细胞可能通过抑制核质易位NS1 mRNA (188年)。此外,核蛋白(NP)配合hnRNP A / B进一步限制病毒mRNA核出口代理作为IAV信使RNA的RNA保留因子(189年)。额外的后果IAV NP hnRNP A / B的交互是它打断了阿里和UAP56之间的交互(RNA解旋酶),导致压迫ALY-viral mRNA的绑定,紧随其后的是抑制病毒为NXF1 mRNA绑定(mRNA运输受体)(189年)。

逆转录病毒,病毒RNA贩卖从细胞质细胞核是重大事件在病毒生命周期。在艾滋病毒,hnRNPs促进病毒rna的易位。几个拼接和unspliced HIV病毒的RNA分子存在于细胞核转录、剪接后(6)。hnRNP D可能帮助HIV RNA易位,因为失去hnRNP D降低HIV - 1的积累unspliced单独和拼接RNA在细胞质中,但不影响病毒RNA(丰度177年)。hiv - 1冲程体积和插科打诨mrna包含贩卖cis-acting RNA序列(hnRNP A2RE-1和A2RE-2)负责细胞质RNA贩卖(190年,191年)。hnRNP A2和两个A2REs绑定到一个复杂的形式在体外核出口所需的RNA在少突细胞(190年,191年)。RNA运输由A2RE需要微管和hnRNP A2 (190年,191年)。因此,A2RE-2突变病毒的复制明显受损和基因组RNA衣壳化降低(191年)。hnRNP A2参与携带hiv - 1 RNA microtubule-organizing中心(MTOC),然后运输到质膜病毒粒子组装(177年,192年,193年)。尽管抑制基因组RNA的本地化MTOC hnRNP A2击倒的结果不会影响呕吐合成、不利影响和感染病毒的生产(192年)。

同样,hnRNP A2B1和hnRNP C可以保留在细胞核基因组RNA。hnRNP A2B1参与hiv - 1 RNA基因组的核保留在没有牧师的释放以及从细胞质基因组RNA核糖核蛋白(RNP)复合物(194年),但确切的机制尚不清楚。核保留hnRNP C结合序列(NRS)在unspliced RNA的基因内区和RNA介导核保留(195年)。hnRNP U还控制hiv - 1 mRNA核出口由目标3′长末端重复(3′LTR)和阻断hiv - 1信使rna在细胞质中积累(196年)。有趣的是,hiv - 1也增加hnRNP A1表达并促进其细胞质的搬迁。hnRNP A1的细胞质易位是由病毒基因组RNA和护送协同诱导由牧师(197年)。在后期阶段的hiv - 1复制,hnRNP A1和病毒基因组RNA colocalize在细胞质中,核函数支持一篇hnRNP A1 (176年)。附加的例子hnRNPs参与病毒RNA贩运和包装上进行了总结表5。

表5

表5hnRNPs参与贩运和包装的病毒RNA的RNA病毒和逆转录病毒。

2.6 hnRNPs涉及病毒出口

病毒衣壳出口涉及到装配和释放,hnRNPs扮演一个角色在一个或两个步骤。在登革病毒(DENV)、波形蛋白与hnRNP C1、C2, hnRNP K, NS1蛋白形成一个复杂的,复杂的分离丙烯酰胺治疗减少病毒版本(203年)。的vimentin-hnRNP K-NS1复杂也是研究流行性乙型脑炎病毒(JEV)感染,推倒波形蛋白和hnRNP K降低病毒复制,而波形蛋白的表达和hnRNP K增强病毒复制(204年)。此外,波形蛋白也显示与hnRNP K JEV感染或过度后NS1后(204年)。

相比之下,hnRNP E1通常限制病毒粒子组装和分泌,防止病毒基因组包装成病毒粒子的逃逸导致感染细胞的病毒RNA的积累(205年)。同样,hnRNP K抑制丙肝病毒粒子的生产。hnRNP K蛋白质是招募病毒粒子组装地点邻近的脂滴和hnRNP K colocalizes核心蛋白和丙肝病毒正链RNA (206年)。

病毒还利用hnRNPs控制释放的细胞凋亡过程的成熟病毒粒子作为一个间接的机制。EV71发布病毒通过hnRNP A1通过一个凋亡轴3 c蛋白酶、hnRNP A1, Apaf-1和半胱天冬酶3 (207年)。当EV71感染存在,或3 c蛋白酶表达,hnRNP A1裂解,从而影响其绑定apaf-1 IRES (207年)。这允许IRES-dependent Apaf-1合成,caspase-3和随后的激活,细胞凋亡(207年)。相反,hnRNP K抑制牛短暂发烧病毒(BEFV)复制的降解基因,从而抑制病毒α3α3诱导细胞凋亡基因(208年)。此外,BEFV感染降低hnRNP K BHK-21细胞蛋白质,由病毒介导的激活半胱天冬酶3 (208年)。然而,hnRNP K 1型单纯疱疹病毒粒子出口一个支持性的作用(209年)。感染性粒子exocytic途径发布的新组装后1型单纯疱疹病毒粒子获得的二次包络trans-Golgi网络(209年)。hnRNP K导致堵塞的差别,对这些基因的病毒粒子离开细胞,病毒粒子释放病毒传播是至关重要的(209年)。同样,hnRNP A2B1支持液的出口和1型单纯疱疹病毒感染的细胞(210年)。

2.7核质hnRNPs控制病毒复制的穿梭

病毒核酸和/或蛋白质遇到hnRNPs在这些细胞车厢和改变他们的亚细胞定位,促进病毒复制。埃博拉病毒(EBOV)防止hnRNP C1/2进入细胞核(211年)。从EBOV VP24结合NPI-1亚karyopherinα(KPNA)核进口蛋白质,防止KPNA phospho-STAT1相互作用(211年)。这导致核进口的抑制hnRNP C1 / C2-KPNA-VP24复杂(211年)。同样,hnRNP A1, hnRNP K和hnRNP C1、C2道德细胞质在水泡性口炎病毒(VSV病毒)感染(212年)。最近,这是表明开放框架6 (ORF6)蛋白质SARS-CoV-2可以直接操纵的定位和功能nucleoporins nucleoporins破坏核边缘,RAE1和NUP98 (213年)。这混乱的结果为异常的核质贩运和导致核积累hnRNP A1 (213年)。同样,以防胡宁病毒(JUNV) hnRNP A1与JUNV N蛋白的强烈感染细胞,移植N蛋白诱导的胞质re-localization hnRNP A1 (214年)。JUNV以及DENV-2诱导hnRNP K细胞质易位喜欢病毒粒子生产(214年,215年)。

许多道德hnRNPs细胞质对轮状病毒感染。轮状病毒在感染细胞的细胞质复制viroplasms (vm,独特的包涵体病毒)引起的,由两个重要病毒非结构蛋白,有核NSP2和NSP5 (216年)。NSP2和NSP5直接与hnRNPs交互(从细胞核转移到细胞质)RNA独立地和隔离在viroplasms受感染的细胞,从而为病毒复制(创造有利条件216年)。在另一个例子中,塞内加谷病毒(SVV) 3 c蛋白酶(SVV 3 c)劈开hnRNP A1和裂解hnRNP A1把细胞质中,利用SVV帮助病毒复制(217年)。

2.8 hnRNPs控制病毒复制的病毒蛋白相互作用

hnRNPs与病毒蛋白质交互控制病毒病毒蛋白的基因表达或易位。hnRNP A1与多个不同病毒的蛋白质相互作用。hnRNP A1与p17蛋白质的禽呼肠孤病毒(ARV)设施核进出口(218年)。hnRNP A1与IAV的核蛋白(NP)和硝唑核和线粒体的哺乳动物细胞转染与NP或感染IAV (219年)。同样,hnRNP A1与核衣壳蛋白(N)的猪流行性腹泻病毒(PEDV)和增强了PEDV感染(220年)。在感染DENV, hnRNP C1、C2和hnRNP我在细胞质中积累和colocalizes NS1 NS2病毒蛋白(221年,222年)。DENV核心蛋白也显示与hnRNP K coimmunoprecipitation分析(221年)。此外,消声hnRNP我抑制病毒复制,而过度hnRNP我提高DENV复制(223年)。hnRNP H也与DENV非结构性1蛋白促进病毒复制(224年)。IAV感染期间,中央细胞蛋白质域NS1-BP交互直接与hnRNP K和hnRNP我和流感毒性因子,NS1蛋白(225年)。此外,蛋白质组学分析显示,hnRNP M和hnRNP H1是形成的复合物的一部分IAV聚合酶(226年)。hnRNP H与鸡新城疫病毒(NDV) V蛋白促进病毒复制(227年)。牧师的蛋白质,这是一个hiv - 1基因表达的关键调节器,还与hnRNP A1, hnRNP Q, hnRNP K, hnRNP R, hnRNP U (228年)。这种交互的牧师功能多样化hnRNPs提出参与艾滋病毒复制和病毒-宿主细胞相互作用(228年)。

2.9 hnRNPs参与病毒免疫调制

对病毒感染引发的存在先天免疫反应在哺乳动物细胞。细胞通过胞质受体检测病毒dsRNA,如视黄acid-inducible基因(rig - I)和黑色素瘤differentiation-associated基因5 (MDA5),这两个与适配器交互线粒体抗病毒信号(小牛)(229年)。小牛从RIG-I-like受体(RLRs)和集成了信号介导下游激活TANK-binding激酶1 (TBK1) / IκB激酶ε,最终导致I型干扰素的诱导,促炎细胞因子和多个IFN-stimulated基因(229年- - - - - -232年)。这导致节奏抗病毒细胞状态(229年)。hnRNP E1和E2是小牛的协同作用的反馈抑制,促进小牛的降解蛋白质通过招募Atrophin 1-interacting蛋白4 (AIP4 E3泛素连接酶)MAVS-containing复杂的病毒感染后(233年)。这种机制被认为是微调的抗病毒先天免疫预防过度有害的免疫反应(232年,233年)。此外,hnRNP M被证明作为消极的RLRs-mediated信号调节器,hnRNP M与rig - i和MDA5交互和损害的绑定RLRs病毒RNA,导致抑制RNA病毒引发先天免疫反应(234年)。

hnRNP U(核基质蛋白功能作为核DNA和RNA病毒的病毒dsRNA传感器。作为应对病毒dsRNA, hnRNP U oligomerizes并激活远端抗病毒基因的增强子,包括干扰素β1 (IFNB1) (235年)。同时,hnRNP super-enhancers U需要激活,启动免疫抗病毒防御基因表达(235年,236年)。另一项研究显示NLS域hnRNP U与bunyavirus NP和认识到bunyavirus基因组RNA在细胞质中,激活STING-TBK1信号轴对病毒感染(237年)。此外,hnRNP U被证明与IVRPIE交互(抑制IAV复制通过促进干扰素和表达式,isg lncRNA) (238年)。IVRPIE的表达显著抑制IAV复制A549细胞(238年)。此外,IVRPIE积极调节干扰素β1转录和几个重要的干扰素刺激基因(isg) (238年)。

hnRNP A2B1识别和结合在细胞核中单纯疱疹病毒DNA virus-1(1型单纯疱疹病毒)感染(239年)。的绑定是紧随其后的是homodimerization和脱甲基hnRNP A2B1导致释放1型单纯疱疹病毒DNA (239年)。随后,hnRNP A2B1把细胞溶质和激活TBK1-IRF3细胞因子信号通路来启动生产,从而使通过I型干扰素信号先天免疫病毒消除,最终导致1型单纯疱疹病毒复制的抑制(239年)。在先天免疫反应1型单纯疱疹病毒感染,hnRNP A2B1分离脂肪量和肥胖相关蛋白(FTO),从而促进N6-methyladenosine (m6A)修改、核质走私、注册会计师和翻译,刺痛,IFI16 mrna加强IFN-I生产(239年)。

3影响和结论

综述我们已经强调了许多功能和机制hnRNPs影响病毒生命周期(总结图6)。hnRNPs是重要的新兴抗病毒药物研究和开发的目标。发现新的治疗选择与重要的人类和动物病毒性病原体可以通过了解先进细胞RBPs,包括hnRNPs、调节病毒感染(49)。例如,除了充当host-protective机制,hnRNP A1也可能持有目标开发潜在的抗病毒治疗人类鼻病毒(HRV)和IAV (157年,158年,219年)。同样,hnRNP水疱性口炎病毒E2有抑制性影响复制(240年)。许多癌症相关基因的表达,包括therapy-resistant基因,改变异常SR蛋白和hnRNPs宫颈癌。因此,SR蛋白和hnRNPs充分为宫颈癌的药物靶点,研究正在开发hnRNPs和SR定位策略来减少致癌因素的表达,同时抑制人乳头状瘤病毒复制(241年,242年)。hnRNP P调节全球艾滋病毒和基因转录,病毒潜伏期(243年)。因此,hnRNP P可以是未来治疗方案的一个潜在的目标旨在激活艾滋病毒的潜伏状态(243年)。病毒相关人类疾病,hnRNP A1结合结构化和非结构化rna与亲和力随几个数量级(244年)。因此,扰乱hnRNP A1的rna结合功能的最有前途的方法是开发新疗法(244年)。

图6

图6hnRNPs参与病毒的不同步骤。这个图表说明了hnRNPs参与不同类型的病毒的生命周期。和基因组复制包括vRNA合成/转录和转录病毒DNA复制;包括vRNA剪接,vRNA聚腺苷酸化,vRNA稳定;组装包括vRNA贩运和基因组包装;φ,不清楚。创建图像BioRender.com。

一些药物,这些药物作用hnRNPs已经在市场上供应。例如,芹黄素抑制hnRNP A2二聚作用和影响许多mrna的可变剪接(245年)。此外,它可以抑制交互hnRNP A1和A2的肠病毒A71 (EV-A71) RNA,抑制其翻译(246年,247年)。vpc - 80051目标的RRM hnRNP A1和改变hnRNP A1香料活动(248年)。此外,槲皮素损害hnRNP A1的航天飞机细胞核和细胞质之间通过绑定到c端区域(249年)。DZNep抑制hnRNP A1的招聘N6-methyl腺苷酸(m6A)修改SARS-CoV-2 RNA,抑制病毒基因组的合成(250年)。针对methylome DZNep可以治疗的好处SARS-CoV-2感染(250年)。另一个化合物,dma - 135 EV-A71 RNA的结构变化和稳定的三元复杂hnRNP D蛋白质,抑制翻译(251年)。dma - 135及其作用机制可以广泛应用于其他病毒RNA的结构元素(251年)。同样的,批准的抗癌药物,Idarubicin (IDR)损害之间的绑定EV-A71 IRES RNA和hnRNP A1,和印尼盾和类似的药物可以先锋小说的发展抗病毒疗法针对EV-A71 IRES RNA (252年)。mir - 555水平降低hnRNP C1、C2所需光伏在感染细胞复制,建议mir - 555可以被纳入发展抗病毒治疗对PV (253年)。缺乏治疗病毒性疾病和新出现的病毒,hnRNPs尤其有吸引力的目标在病毒生命周期(由于他们的角色6)。此外,一些hnRNPs的研究表明,这些蛋白质也可以提供各种感染的预后价值。例如,hnRNP A1过度诊断价值的区分与乙型肝炎病毒有关的肝癌(HCC)和non-HCC肝组织(254年,255年)。

作者的贡献

这手稿是由KB和MH。两位作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作得到了加拿大自然科学和工程研究理事会(NSERC)[发现奖助金,rgpin MH - 2020 - 04731);亚历山大·格雷厄姆·贝尔加拿大博士研究生奖学金奖(KB)。开放获取的资金费用:NSERC和卡尔顿大学。

确认

感谢我们的同事,他们的建设性和热烈的讨论。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

1。Sonenberg N, Hinnebusch AG)。在真核生物翻译起始:监管机制和生物的目标。细胞(2009)136:731-45。doi: 10.1016 / j.cell.2009.01.042