高剂量伐地那非弱化了高血压toll样受体3在怀孕期间激活的影响
Dakshnapriya Balasubbramanian
Sathish咒2,
Ziyaur拉赫曼
布雷特·m·米切尔- 1医学生理学、德州农工大学医学院,布莱恩,TX,美国
- 2兰赫尔制药科学系的,德州农工大学药学院,大学城,美国TX
- 3制药科学系的,芝加哥州立大学药学院,芝加哥,美国
母亲的先天免疫系统中起着重要的作用在子痫前期(PE)。toll样受体(通常)是先天免疫系统细胞外内源性配体的受体识别特征或病原体,和他们的激活导致炎性免疫反应。我们和其他人已经报道,过度激活通常导致动物和pregnancy-dependent高血压与女性体育相关联。激活TLR3聚我:C语言模拟的先天免疫系统激活病毒开发PE怀孕期间遇到的女人。伐地那非是FDA批准的勃起功能障碍,但最近检查作为一个潜在的PE药物由于类似的药物,研究西地那非。临床前和最近的临床研究证明体育西地那非的潜在效果。然而,伐地那非是更有效的比西地那非和行为通过增加胎盘生长因子的表达除了增加cGMP水平。我们假设伐地那非将更有力和有效地降低负面健康影响体育占据的小鼠模型。怀孕的老鼠注射了TLR3受体激动剂聚我:C (PPIC)妊娠13天,15和17。我们对待PPIC老鼠与高剂量的伐地那非人类当量)(50毫克,低剂量的伐地那非(人类相当于20毫克),或西地那非(人类相当于50毫克)在妊娠高血压后15 - 17日成立。 Daily i.p. injections of either high dose or low dose vardenafil significantly decreased systolic blood pressure in PPIC mice whereas sildenafil had no effect. There were no differences in body weight between the groups. The splenomegaly induced in PPIC mice was ameliorated in high dose vardenafil-treated PPIC mice, while low dose vardenafil-treated and sildenafil-treated PPIC mice still exhibited splenomegaly. High dose vardenafil-treated PPIC mice also did not exhibit any fetal demise characteristic of PPIC mice, while low dose vardenafil-treated and sildenafil-treated PPIC mice still had significantly increased incidences of fetal demise. These data support the notion that high dose vardenafil may be safe and effective at reducing blood pressure during a virus-associated hypertensive pregnancy.
介绍
妊娠高血压疾病,包括子痫前期(PE),高风险条件后阶段的妊娠诊断(1,2)。由于有限的可用性,有效的治疗选择,体育常常会导致胎儿的高速率,新生儿和产妇发病率和死亡率(2,3)。体育的基本病理生理学知之甚少,继续寻找新颖和有效的药物管理所需的条件是(4,5)。PE是多因素疾病的病理生理学,但广泛与胎盘灌注减少,免疫系统的激活,和系统性血管内皮功能障碍(6)。结果胎盘缺血诱发肾素-血管紧张素-醛固酮系统(老城),炎症和氧化应激可能传播体育。关于免疫系统激活,我们和其他人已经报道病毒在怀孕期间母体免疫系统的激活与体育有关的妇女和诱发PE-like综合症在啮齿动物(7- - - - - -11)。鉴于近期病毒性传染病,治疗方法来帮助管理需要PE与病毒感染有关。
在诊所里各种各样的药物被用来敏锐地降低血压在体育包括钙通道阻滞剂,甲基多巴,氯甲苯噻嗪,肼苯哒嗪环前列腺素,哌唑嗪,异山梨醇(5)。近年来口腔延长释放硝苯地平,口服柳胺苄心定,和甲基多巴是公认的不重的高血压的一线药物的女性体育。β受体阻滞剂和利尿剂是可以接受的,而老城抑制剂仍是禁忌(5)。然而,这些代理商都有自己的副作用和已被证明是相对无效的(12)。因此,体育的临床管理仍然是一个挑战,需要有效的治疗选项(13)。最快的方法之一,开发一个有效的药物治疗PE是确定药物的新作用已经批准用于其他适应症和临床发现安全(14)。
伐地那非是一个(PDE5)磷酸二酯酶5抑制剂,西地那非在功能密切相关,一般PDE5抑制剂用于治疗男性勃起功能障碍和肺血管疾病(15- - - - - -17)。在怀孕期间,一氧化氮(NO)是合成在子宫内胎盘组织和内皮细胞,激活细胞内第二信使环鸟苷酸(cGMP)。cGMP引起血管舒张,从而保持低血管阻力在子宫和胎儿胎盘循环(12,18)。然而,cGMP由PDE5代谢,导致血管收缩和可能导致聚乙烯的开发和维护。因此,抑制PDE5可能增强血管扩张性的影响没有通过防止cGMP退化(12)。它已经表明,PE,在某种程度上,减少相关NO-mediated子宫血液循环的血管舒张(18)。早期的研究表明,西地那非治疗PE在小鼠模型(19- - - - - -21)。然而,在临床研究中,据报道是相对无效的治疗PE,虽然这是表明它可以安全地在怀孕期间(22)。由于伐地那非是一个强有力的PDE5抑制剂和可用的临床安全有效的药物(17,23,24),我们假设伐地那非会降低血压和改善胎儿结果PE病毒引起的小鼠模型模拟。
材料和方法
老鼠
男性和女性的C57BL / 6 j小鼠从杰克逊实验室购买(巴尔港,我)。所有动物使用协议批准机构的德州农工大学动物保健和使用委员会和执行按照美国国立卫生研究院实验室动物保健和使用指南。
病毒模拟诱导高血压(PPIC),治疗方法和措施
孕妇(P)小鼠注射病毒模拟ip TLR3受体激动剂和聚我:C 20毫克/公斤体重(PPIC)妊娠期13天,15和17如前所述(8- - - - - -10,25- - - - - -30.)。这些老鼠PPIC发展高血压的第14天,仍然当聚我:C注入每隔一天,直到分娩。我们对待PPIC老鼠与高剂量的伐地那非人类当量)(50毫克,低剂量的伐地那非(人类相当于20毫克),或西地那非(人类相当于50毫克)在妊娠高血压后15 - 17日成立。PDE5抑制剂都是注入i.p。小鼠自由获取正常的食物(8604年Teklad,氯化钠含量约0.5%)和饮用水。收缩压驯化和培训后决定使用tail-cuff方法如前所述(31日)。所有小鼠麻醉和安乐死在妊娠18天体重、脾脏重量,以及计算胎儿的数目和形态。P和加州公共政策研究院组织了10个老鼠,而加州公共政策研究院组织用伐地那非治疗或西地那非在每组六个老鼠。
统计数据
单向方差分析一个Student-Newman-Keuls紧随其后因果测试是用来比较组和显著性水平设置在p< 0.05相比,P。
结果
每天腹腔注射高剂量(n= 6)或低剂量(n= 6)伐地那非显著降低系统性血压在加州公共政策研究院(n= 10)老鼠P (n= 10)的水平,而西地那非(n= 6)没有影响(图1)。之间没有差异,体重组(图2)。加州公共政策研究院的脾肿大引起的小鼠在高剂量改善vardenafil-treated PPIC老鼠,而低剂量vardenafil-treated和sildenafil-treated PPIC老鼠仍然表现出脾肿大(图3)。高剂量vardenafil-treated PPIC老鼠也没有表现出任何胎儿死亡的特点PPIC老鼠,而低剂量vardenafil-treated和sildenafil-treated PPIC小鼠胎儿死亡的发生率仍有显著提高(图4)。sildenafil-treated PPIC老鼠的胎儿死亡发生率显著增加加州公共政策研究院的老鼠相比(图4)。
图1。系统性血压控制怀孕小鼠(P) (n= 10),P TLR3受体激动剂治疗的小鼠和病毒模拟聚我:C (PPIC) (n= 10),加州公共政策研究院的老鼠接受高剂量(n= 6)和低剂量(n伐地那非= 6)(Vard),加州公共政策研究院的老鼠接受西地那非(小鲱鱼)(n= 6)。*p由方差分析相比,P < 0.05。
图2。体重的措施控制怀孕小鼠(P) (n= 10),P TLR3受体激动剂治疗的小鼠和病毒模拟聚我:C (PPIC) (n= 10),加州公共政策研究院的老鼠接受高剂量(n= 6)和低剂量(n伐地那非= 6)(Vard),加州公共政策研究院的老鼠接受西地那非(小鲱鱼)(n= 6)。
图3。脾脏重量体重比率控制怀孕小鼠(P) (n= 10),P TLR3受体激动剂治疗的小鼠和病毒模拟聚我:C (PPIC) (n= 10),加州公共政策研究院的老鼠接受高剂量(n= 6)和低剂量(n伐地那非= 6)(Vard),加州公共政策研究院的老鼠接受西地那非(小鲱鱼)(n= 6)。*p由方差分析相比,P < 0.05。
图4。每窝幼崽数量以及每窝的小狗发生胎儿死亡数量控制怀孕小鼠(P) (n= 10),P TLR3受体激动剂治疗的小鼠和病毒模拟聚我:C (PPIC) (n= 10),加州公共政策研究院的老鼠接受高剂量(n= 6)和低剂量(n伐地那非= 6)(Vard),加州公共政策研究院的老鼠接受西地那非(小鲱鱼)(n= 6)。*p由方差分析比较P < 0.05老鼠,#p< 0.05,方差分析相比,加州公共政策研究院老鼠。
讨论
在当前的研究中,就像我们之前的报告(7- - - - - -11),我们确认病毒管理模拟怀孕期间诱发高血压、免疫系统激活以脾肿大,并在小鼠胎儿死亡。这些结果符合女性体育的有已知关联各种病毒,这些是与高血压有关,免疫系统的激活,宫内生长受限。我们也用高剂量的伐地那非治疗的报告,但不是西地那非,能够减弱这些负面影响怀孕的老鼠。
PubMed搜索“伐地那非子痫前期“只显示2篇论文。2011年,卡拉苏et al。(32)检查伐地那非和西地那非对放松反应影响人类脐动脉来自女性体育和健康的孕妇。他们报告说,在所有的实验中,包括各种缺失和存在没有通路抑制剂,伐地那非诱导最大放松反应,而西地那非没有。这些结果表明伐地那非行为通过NO / cGMP的依赖和独立的机制。其他报纸报道Kakigano和他的同事在2015年发现,伐地那非显著增加胎盘生长因子通过各种内皮细胞屏幕和表明,伐地那非可能有用的治疗PE由于其pro-angiogenic和血管舒张药属性(1)。
先前的报道证明有益的PDE5抑制剂西地那非和他达拉非孤立的船只女性的体育和体育动物模型(32- - - - - -35)。其他人也有益的血压和/或胎儿影响的西地那非怀孕高血压动物(21,36- - - - - -42)。然而,这些有前途的临床前数据没有顺利转化为临床试验(19,43)。早期的研究报道没有西地那非治疗怀孕期间的有利影响,孤立的船只,或胎儿的结果(22,44,45)。最近黾(西地那非治疗的预后早期胎儿生长受限)临床试验报道不仅没有有益的西地那非对怀孕的影响持续时间,但治疗新生儿肺动脉高压和死亡的风险增加,随后结束(46- - - - - -48)。西地那非的负面影响在新生儿肺动脉压力没有直接决定,可能没有太多在特定时间点的怀孕可能是有害的,类似于怀孕期间发现高剂量的抗氧化剂。这些支持了这样的观点,即一个适当的NO-ROS平衡是健康的胎儿所需的结果。
胎儿死亡的发生率显著增加在我们sildenafil-treated PPIC小鼠支持这些发现。此外,我们的结果在sildenafil-treated PPIC老鼠没有有益的影响胎儿死亡,血压,或脾肿大对比其他动物模型的PE COMT - / -小鼠,如达尔食盐过敏老鼠,L-NAME-treated老鼠,sFlt-1-treated老鼠,和其他人(19- - - - - -21,39,42,49)。这可能表明,孕期病毒感染导致PE-like综合症并不影响没有通路,西地那非目标,而是一起伐地那非改善没有和胎盘生长因子和这些有利影响。
细胞钙处理的不利影响也可能扮演一个角色在病毒感染在怀孕高血压,以及伐地那非的有益影响但不是西地那非。病毒感染已报告改变钙动力学(50)。伐地那非,但不是西地那非,据报道,块caclium渠道导致血管舒张(51,52)。这种机制也可能有助于降低血压和改善胎儿发育。
综上所述,伐地那非治疗的有益的孕产妇和胎儿的影响在病毒诱导小鼠妊娠高血压可能克服曾经承诺西地那非治疗PE的影响,在一定程度上有害的。由病毒感染在怀孕复杂,伐地那非治疗可能有利于降低血压,抑制免疫系统的激活,提高胎儿的结果。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步调查可以直接到通讯作者/ s。
道德声明
动物研究回顾和批准IACUC的德州农工大学。
作者的贡献
可、ZR和BM:学习的概念,设计和获得资金。DB和SD:采集、分析和解释数据。DB,太,ZR和BM:起草的手稿。所有作者进行了重要修改手稿的重要知识内容,阅读,和批准最终的手稿。
资金
本研究提供的德州农工大学医学院和兰格尔德州农工大学药学院。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:伐地那非、免疫、病毒、怀孕、高血压
引用:Balasubbramanian D,咒年代,总会有M,汗马,拉赫曼Z和米切尔BM(2021)高剂量伐地那非弱化了高血压toll样受体3在怀孕期间激活的影响。前面。性研究。1:780298。doi: 10.3389 / fviro.2021.780298
收到:2021年9月20日;接受:2021年11月11日;
发表:2021年12月08年。
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克里斯蒂娜·m·亚当斯华尔道夫酒店美国华盛顿大学版权©2021 Balasubbramanian咒,总会有,汗,拉赫曼和米切尔。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:布雷特·m·米切尔,brettmitchell@tamu.edu;orcid.org/0000 - 0002 - 2575 - 8761
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