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前面。兽医。科学。,04 January 2023
秒。兽医外科手术和麻醉
卷9 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fvets.2022.1050884

大麻类的角色在同伴动物疼痛调制

阿加莎Miranda-Cortes¹,

丹尼尔Mota-Rojas ² ^*,

Nadia Crosignani-Outeda ³,

亚历杭德罗Casas-Alvarado ²,

胡里奥Martinez-Burnes ⁴,

阿德里亚娜Olmos-Hernandez ⁵,

帕特丽夏Mora-Medina ⁶,

安东尼奥Verduzco-Mendoza ⁵和

Ismael Hernandez-Avalos ¹ ^*

¹生物科学、临床药理学和兽医麻醉,大学根据墨西哥(自治),FESC,墨西哥城,墨西哥
²痛苦的神经生理学、行为和评估在家养动物福利,DPAA, Metropolitana自治大学,(UAM),墨西哥城,墨西哥
³诊所和兽医医院,兽医学院大学的共和国,乌拉圭蒙得维的亚
⁴动物健康组织,Facultad药物Veterinaria y Zootecnia塔毛利帕斯州大学Ciudad维多利亚、塔毛利帕斯,墨西哥
⁵部门Bioterio和实验手术,西班牙de Rehabilitacion-Luis Guillermo伊巴拉伊瓦拉(INR-LGII)公路墨西哥Xochimilco墨西哥城,墨西哥
⁶牲畜理科,大学根据墨西哥(自治),FESC,墨西哥城,墨西哥

大麻类兽医和人类医学的使用是有争议的原因有法律和道德。尽管如此,可用性和治疗性使用天然或合成phytocannabinoidsΔ等⁹-tetrahydrocannabidiol大麻二酚,关注的焦点在研究关于他们的医疗用途。本文旨在研究大麻类痛苦调制的作用通过分析科学发现关于神经系统的信号通路和讨论合成大麻类比大麻素提取物的镇痛作用和的程度和参与他们的受体。在动物,研究表明这些物质的止痛剂性质和大麻素的角色绑定大麻素绑定−−1 (CB1)和2 (CB2)受体在神经系统调节急性、慢性和神经性疼痛。该系统包括三个主要组件:内源性配体(anandamide和2-arachidonoylglycerol), G protein-coupled配体受体和酶降解和回收。证据表明,他们的交互与CB1受体在痛苦中抑制信号通路,导致精神的影响。另一方面,CB2受体与抗炎、镇痛反应和对免疫系统的影响。大麻提取物及其合成衍生品是一种有效的治疗工具,有助于有同情心的疼痛护理和参与多通道管理。然而,神经系统与不同的内源性配体和神经递质相互作用,因此在狗和猫提供其它治疗的可能性,这就是那些患有癫痫的病人或癫痫、联系和过敏性皮炎,退行性脊髓炎,哮喘,糖尿病和青光眼等炎症性疾病。此外,这些化合物已被证明具有抗肿瘤药,食欲、止吐剂性质。最终,这项研究的神经系统,其配体、受体、作用机理,和信号,导致了发展的研究表明,hemp-derived及其合成衍生品是一种有效的治疗选择的多通道管理疼痛狗和猫因为它们能够防止周边和中枢敏感化。

介绍

使用大麻类在人类和兽医一直存在争议原因道德和法律。尽管如此,hemp-derived化合物获得医疗批准他们的好处。然而,吸毒是复杂的应用程序的每个国家的法律和职业法规(1),所以还需要进一步的研究来记录和支持他们的临床使用(2)。大麻类是一组化合物来自麻(大麻L),用于不同的治疗目的的狗,猫,和雪貂(2,3):antispastics、止吐药、抗惊厥药物和食欲刺激剂,或为他们的神经保护、镇痛和抗炎作用。其他记录使用啮齿动物模型是用于治疗癌症,哮喘,糖尿病和色素性视网膜炎(3)。他们还是否能有效地控制疼痛与骨关节炎(2- - - - - -4),这促使同伴动物的所有者使用大麻类作为自然选择与潜在收益(5)。

几个控制临床试验启动20多年前使用大麻类来治疗各种疾病。这些物质已经被用来治疗健康问题如头痛、发烧、细菌感染、痢疾,风湿疼痛,或疟疾(4,6)。这些导致了以大麻为基础的产品,如dronabinol批准,nabilone,摘录delta-9-tetrahydrocannabinol(Δ⁹(thc)和大麻二酚(CBD)7)。(-)的全合成和(+)光学异构体是首次出版于1965年(8)。在1988年晚些时候,第一内源性大麻类被发现后,进行了一些研究,描述了参与神经系统的控制恶心和疼痛相关的癌症或减少这些症状产生的抗肿瘤药治疗(9,10)。

本文旨在分析和描述大麻类的药动学和药效学特征和空间分布的受体,关注他们的同伴动物疼痛的调制作用。它将讨论和比较合成大麻类和提取物的镇痛效果和分析科学发现关于神经系统的信号通路及其受体的范围和参与。

化学结构

大麻类有羧基的化学结构与21个碳原子组成的三个环:环己烷,tetrahydropyran和苯(10,11)。研究大麻类研究人员分类,化学物质,与特定的受体相互作用,分为三组:草药大麻类(phytocannabinoids)、内源性大麻类(内源性大麻素),可以发现在人类或动物生物和合成大麻类(3,10,12)。这个词四氢大麻醇(THC)通常被用来指定-trans-Δ(-)⁹四氢大麻酚异构体(4-trans-tetrahydrocannabinol dronabinol之前1 - 3),可与大多数大麻的药理作用,包括其精神属性。另一方面,CBD是研究最多的重要non-psychotropic发现大麻(13,14)。

到目前为止,489已确定的化合物,70属于phytocannabinoids组及其子目录。THC和CBD尤为相关的药理治疗。Δ⁹thc tri-cyclic 21 -碳结构没有氮和两个手性中心反式构型;它是不稳定的粘性油高脂溶性和水溶性低,和10.6 (pKa15)。Δ⁹thc已被证明与1型和2型受体,与特定亲和力2型受体。相比之下,CBD有较小的亲和力受体(16- - - - - -18)。CBD的化学名称是5 'methyl-2 ' - (prop-1-en-2yl) 1 ', 2 ', 3 ', 4 '四氢化- 1.1联苯)2,6-dioles保留反式- (1 r, 6 r) (19)。

在生理层面,内源性大麻素作为内源性配体anandamide和2-arachidonoylglycerol (2-AG)受体,调节和调节痛觉,脂质代谢,和胃肠道、心血管、运动功能(19,20.)。合成类似物有相似结构phytocannabinoids和合成模拟的影响(21)。随着其使用增加,更多的研究试图制造不同的产品用于医疗目的,如胡- 210,被认为是CB1和CB2受体激动剂(3,14,22)。

药代动力学特征

在狗和猫,大麻素药代动力学研究表明,注射不同剂量的THC, CBD,或产品包含两个phytocannabinoids通过口服,transmucosal,皮肤,静脉和舌下路线,这些产品大部分是由麻(12,23,24)。主要phytocannabinoids报道是萜烯类黄酮,CBD, cannabidiolic酸(展览业和THC,应考虑的主要因素影响药代动力学的响应,因为大多数产品的评价没有一个商业标准化监管和调查。尽管有这样的限制,有足够证据的药代动力学特征(25)。吸收。大麻类很容易吸收由于其疏水性和脂溶的属性(11),尽管它们很难排泄不重要的生物转化。分布。亲脂性的药物使第二个等离子体峰值常见由于延缓胃排空,再分配,甚至不同的windows在胃肠道吸收。当这些物质是口服或静脉注射,他们与脂蛋白结合,白蛋白,红细胞在血液中。大麻类可以绑定CB1和CB2受体在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(pn),和影响可以看到0.5到2 h后管理(26,27)。此外,他们可能会积聚在脂肪组织,肝、肺、脾、脑、肌肉,随后继续释放后的迅速减少初始等离子体的水平。CBD和THC可能达到稳态连续治疗或在短时间内高剂量(3,7)。新陈代谢。使用时口头,phytocannabinoids显示初步的新陈代谢。自然的衍生品,如Δ⁹thc通过羟基化代谢、脱羧、和肝接合,CYP2C行动的同功酶的细胞色素450。它们也可以在肝外代谢组织如肠和肺部。11-hydroxy-Δ⁹thc (11-OH-THC),还是一个活跃的代谢物,由于这种生物转化(创建28- - - - - -30.)。有证据表明,THC和CBD会引起干扰的活动几个肝细胞色素p450酶的家属。因此,phytocannabinoids协会与并发管理治疗可能会增加其他药物的血清水平(28)。排泄。消除这些化合物的粪便路线包括胆汁排泄,所以肝肠循环是可能的。大麻类遭受β-和α-elimination反应前尿排泄。临床试验在狗和猫透露一个消除半衰期为1.0 - -1.5 h的口服药物时,尽管如此,在狗骨关节炎(OA) CBD治疗剂量的2毫克/公斤,3.8 - -6.8 h报告,显示没有区别,当剂量> 8毫克/公斤,在消除半衰期3.8 - -4.8 h (30.)。图1总结了药物动力学的phytocannabinoids用于兽医(10,18,29日)。

图1

图1。药物动力学phytocannabinoids (10,18,29日)。CBD,大麻二酚;细胞色素P450 CYP450;d,天;F %,生物利用度;h,小时;分钟,分钟;T_1/2,消除半衰期;THC, delta-9-tetrahydrocannabinol。

药代动力学参数可以影响产品作为原材料准备提取(8,31日)。例如,在一项由Deabold et al。(23),口服的药物动力学(猫狗和油软嚼)CBD和展览业从麻获得一剂2毫克/公斤(基于CBD)每12 h 12周评估在健康的狗和猫。平均最大浓度(Cmax) 301 ng / mL在猫狗和43 ng / mL,曲线下面积(AUC) 1297 ng / h /毫升和164 ng / mL,分别观察。到达CBD的最大浓度的时间(达峰时间)为1.4 h在猫狗和2 h,表明这些物种之间的药代动力学参数的显著差异(23)。这些药代动力学差异也变得明显时皮肤CBD-CBDA-rich提取用于狗、血清浓度的CBD,展览业,THC,其酸衍生tetrahydrocannabinolic酸(THCA)检查。4毫克/公斤总大麻类的剂量每天两次导致大概10 ng / ml的CBD,展览业21-32 ng / ml,微量的THCA,而且难以量化的THC血清治疗1 - 2周,年底结束,展览业和THCA吸收更好的系统(32)。加大剂量,大麻油,包括CBD-predominant石油(2.8 - -30.5毫克/公斤CBD + 0.1 - -1.1毫克/公斤THC), THC-predominant石油(3.8 - -41.5毫克/公斤THC)和CBD / THC-predominant石油(-13毫克/公斤1.2 CBD + 0.8 - -8.4毫克/公斤THC)研究了在猫(33)。CBD的交互和观察THC,大麻素和代谢物水平较高的等离子体后,CBD / THC组合产品的管理。猫似乎比狗低血清浓度和更快的消除CBD (33)。其他临床研究CBD的药代动力学特征进行了总结表1(23,30.,31日,34- - - - - -37)。

表1

表1。药代动力学研究与不同药物形式的CBD。

药效学和受体在神经系统

神经系统是一个信号通路中发现大多数脊椎动物(30.)和调节人体各种功能(38)。该系统包括三个主要组件:内源性配体(anandamide和2-AG), g蛋白耦合的受体和酶降解和回收配体(39)。这些酶是广泛分布在生物体水平称为“神经的语气,”根据不同组织(40)。

1992年,叫花生四烯酸乙醇胺(N-arachidonoyl-ethanolamine)、2-AG和2-arachidonyl甘油基醚(2-AGE) O-arachidonoyl乙醇胺(virodhamine)和N-arachidonoyl多巴胺(NADA)被确定为内源性大麻素受体受体激动剂(35)。这些分子是在本地生产的水解的细胞膜不饱和脂肪酸(41)。当metabotropic谷氨酸受体被激活或针对胞内钙的增加^{2 +},他们是释放突触后神经元去极化(3)。

叫花生四烯酸乙醇胺和phytocannabinoids竞争力必将大麻素受体神经元的突触前和突触后膜中发现星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞的细胞。他们可以调节细胞膜的突触后神经元的兴奋性(42,43),刺激胃肠道/ o蛋白质和增殖蛋白激酶(MAPK),导致抑制腺苷酸环化酶和压敏电阻器Ca^{2 +}通道(图2)(10,18,29日,40)。这种机制可以降低去甲肾上腺素的释放,乙酰胆碱、谷氨酸、GABA,甘氨酸,天冬氨酸,多巴胺,5 -羟色胺(5 ht),胆囊收缩素9,44),分泌dynorphins和β-endorphins (16,45)。

图2

图2。的作用机制大麻类[改编自10,18,29日,40)]。由于激活肌醇1,4,5-triphosphate,瞬态增加细胞内电离Ca2 +离子通道的激活,从而合成内源性大麻类。这个过程导致刺激磷脂酶(PL)和N-arachidonoyl水解磷脂酰乙醇胺(项)来创建叫花生四烯酸乙醇胺(AEA)。由磷脂酰肌醇磷脂酶C (PLC) 4, 5-bisphosphate (PIP2)甘油二酯(DAG)和肌醇1,4,5-triphosphate (IP3)和二酰基甘油脂肪酶(DAGL)合成2-arachidonoylglycerol (2-AG)。这些物质,THC和CBD,激活CB1受体。AEA释放到细胞外空间膜运输,然后水解成为花生四烯酸乙醇胺和脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)。特定的膜载体可以携带2-AG与monoacylglycerol脂肪酶水解(MAGL)为花生四烯酸和甘油。这个反应激活Gi / o蛋白质刺激增殖作用蛋白激酶(MAPK),而抑制腺苷酸环化酶(AC)。环腺苷酸的分泌(营)是抑制,妨碍了压敏电阻器的Ca^{2 +}渠道和刺激K通道,允许一个G蛋白(GIRK)流。营的水平降低,并激活的蛋白激酶A (PKA),导致降低电压门控钾通道的磷酸化。

证据表明,内源性大麻类与无处不在的调节系统(30.),需要一群CB1(大麻素绑定1)和CB2(大麻素绑定2)受体结合蛋白G (GPCR) Gi / o型(39,46)。一旦激活,他们就会逆行抑制神经递质如氨基丁酸(GABA)和谷氨酸。其他G相关蛋白受体GPR3、GPR6 GPR12, GPR18 GPR55, GPR119。

研究表明,神经系统表达疼痛的途径有关,受体可以找到在升序和降序疼痛纤维(47)。还发现了这些受体在中枢神经系统突触前和突触后gaba ergic神经元树突和体的表面积小脑、海马,大脑皮层和脊髓,结构参与疼痛调制(21,48)。55 G protein-coupled受体(GPR55或CB3)是中枢神经系统还发现,但比CB1(在较小程度上49)。

另一方面,CB2主要表达在外围组织和免疫和神经胶质细胞(3)。因此,他们可以参与敏化时疼痛的纤维已经引发免疫反应(50)。研究大鼠和狗的存在受体称为过氧物酶体proliferator-activated受体α、γ和β(PPARαPPARγ,PPAR_β),瞬时受体电位锚蛋白1 (TRPA1),草酸受体(TRPV1、TRPV2 TRPV3, TRPV4),瞬时受体电位(TPR)频道,以及5 -羟色胺5-HT1A受体(5-HT1AR) (51,52)。

研究啮齿动物,狗,猫,和猴子表明大麻素受体亚型,CB1, CB2,和GPR55(分别克隆在1990、1993和1995年),与G protein-coupled受体(18,46)。然而,差异被发现其中,如氨基酸,组织分布,对特定的受体激动剂和拮抗剂显示为一个或另一个受体选择性(14)。

CB1、CB2 GPR55受体中确定狗了大麻提取有效的疼痛控制,比如Δ⁹thc和CBD (16)。有人建议,大麻类的亲脂性的性质使他们轻松地穿过血脑屏障(53,54),导致镇痛,使其有效治疗疼痛。尽管如此,仍有一些争论关于是否发生疼痛控制机制的大麻类由于CB1和CB2受体激动或由于造成的影响与神经调质,抑制神经递质如谷氨酸、多巴胺、前列腺素、乙酰胆碱,GABA,组胺,去甲肾上腺素,和内源性阿片肽参与疼痛调制为狗和猫(3,55,56)。

据报道,大麻类可以减少公差和维护响应其他药物后重复管理,如阿片类药物用于治疗慢性和急性疼痛在啮齿动物模型(57,58)。因此,大麻类的使用被认为是多通道疼痛管理没有在胃肠道不良反应或肾小球滤过(57- - - - - -59)。剂量应减少当大麻类结合其他药物,通过钙通道(如加巴喷丁),以避免过度镇静(7)。大麻类应该避免在怀孕,哺乳动物,和动物在8周的年龄(60)。控制临床试验和研究主要关注创新和新兴疼痛治疗,特别是对于慢性神经性疼痛(28,61年),因为大麻类可以预防和控制中央和周边敏感(62年)。它已被证明,他们增加舒适和身体活动与OA的狗,被证明是一种有效的治疗慢性疼痛(30.,60,63年,64年)。

大麻素受体的空间分布

在中枢神经系统中,高密度的大麻素受体被发现在小脑,脑干和延髓(65年,66年)。然而,CB1可以发现主要在脊髓,中脑导水管周围灰质、基底神经节、小脑和大脑皮层(21,67年)。后来的研究在动物身上使用免疫组织化学显示CB1受体的存在在轴突终末突触前和突触后膜在星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞、脑膜(硬脑膜),和大脑皮层(大脑额叶皮层,和灰质),这种受体与记忆和关联过程。其他站点,这些受体在较小程度上发现了杏仁核,伏隔核、下丘脑、丘脑、小脑、和中脑(灰质);这些受体参与中央antinociceptive、镇痛效果(12,68年)。受体也可以发现在延髓,更高的密度在脊髓三叉神经核和嗅球,哪里有较高的表达,及其与调制相关的激活可能是食物的摄入量。parabrachial核受体也已确定,脑干、脊髓和(板X背角和腹侧角颈、胸、腰段),一些浦肯野细胞,周围神经,最外层的皮肤的一部分,成纤维细胞和巨噬细胞(39,52,69年- - - - - -71年)。

逆行神经分泌的抑制乙酰胆碱、多巴胺GABA,组胺、5 ht,谷氨酰胺,缩胆囊素,D-aspartate,甘氨酸,和去甲肾上腺素建立了CB1受体主要是发现在突触前纤维(56,71年,72年)。因此,这种类型的受体激动剂受体显示更多的精神在中枢神经系统不良反应(体温过低,共济失调。或兴奋),因此拥有一个次要角色在疼痛控制各种动物模型的研究表明,尽管他们抑制环氧酶的生产(73年)。另一方面,他们在狗和用于治疗癫痫动物模型中增加了。脑脊液样本来自狗患有特发性癫痫,叫花生四烯酸乙醇胺水平增加,观察神经的健康狗(相比74年)。

CB2受体的表达在高密度在T和B淋巴细胞等免疫细胞、CD4, CD8,抑制白介素th2的释放,10,12,和移行细胞、自然杀伤细胞、肥大细胞、巨噬细胞和中性粒细胞(14,75年)。这些受体已确定在脾脏、胰腺、肺、胸腺,扁桃体,腮腺和下颌腺,派尔集合淋巴结补丁、基底神经节、肠神经元,纹状体,滑膜,皮肤角化细胞,并且在血管内皮细胞(4)。作为中枢神经系统的一部分,他们可以看到在杏仁核,海马、小脑、大脑皮层,伏隔核、苍白球和纹状体(76年,77年)。此外,这些受体表达在小胶质细胞和星形神经胶质。因此,这一发现引发了基于治疗靶点的治疗神经炎症疾病(51)。有辩论围绕一些大麻提取物或精神能力的合成衍生品由于CB1受体的激活。然而,目前还不清楚如果CB2受体在这一过程中发挥作用(3,5,26)。

这些受体的表达在狗和猫就使得人们有可能鉴别一些受体,如GPR55,胃肠道,特别是粘液(固有层和上皮细胞)和肌肉层,胃幽门,结肠。PPARγ,PPARα和TRPV1受体的固有层中发现了幽门、十二指肠、回肠、结肠、胃、肠嗜铬细胞的细胞和血管内皮细胞。PPAR受体与antinociceptive和抗炎作用和预防的痛觉过敏和异常性疼痛。α受体已被用作治疗靶点治疗过敏性或嗜酸性的皮肤疾病在狗和猫(51,52,78年,79年)。

因此,大麻素系统调控在人类和动物的生理和病理过程和一些组织的痛觉反应和炎症过程。因此,使用天然或合成的大麻类抑制神经递质和离子的分泌负责调制,投影和感知的痛苦(72年,80年),这个用在同伴动物已经成为一个研究对象(67年- - - - - -70年)。

大麻类痛苦调制的作用

急性、慢性和神经性疼痛管理使用新的物质帮助传统的止痛剂,如非甾体抗炎药、阿片类药物,局部麻醉剂,和一个氯胺酮。因此,大麻类提出补充和有效的替代(7)。管理疼痛,药物干预疼痛的途径应该使用多通道协议的一部分20.,81年),这被看作是治疗神经系统的优势,因为它是表示在升序(感知)和降序(调制)通路的外围和终端中央初级传入纤维(47)。它可以调节刺激在雷克斯薄片I, II,和X的脊髓背角,可以发现高浓度的CB1受体(71年)。

几个作者报道,组织学分析、免疫组织化学和免疫荧光显示免疫反应性在大脑皮层,角ammonis,和海马齿状回,在细胞对CB1被发现,证明了存在和大麻类参与慢性疼痛控制和癫痫患者7,58)。这些发现证实了合成受体激动剂大麻类或内源性大麻素防止中枢敏感化的抑制GABA,谷氨酸,压敏电阻器通道(72年,73年,82年)。

CB2受体的选择性激活镇痛效应,抗炎,和神经保护效应在动物模型如啮齿动物,狗和猴子与OA、炎症、脊髓损伤和疾病(7,28)。他们激活antiallodynic效应,抑制过度活跃的初级传入纤维和减少释放神经递质作用于痛觉受器(28,72年,83年)。这个表达式在脊髓背角的创建一个积极的监管在神经性和炎性疼痛的存在(84年,85年)。因此,这将确认在影响神经组织的炎性病变,有调制CB2受体。

CB2受体参与免疫过程通过抑制细胞因子的释放,因此,控制肿瘤疼痛和防止疾病的发展,办公自动化,动脉硬化,神经退行性神经炎症疾病(86年)。退行性脊髓炎,meningitis-arteritis,脊髓spirocercosis和癫痫。一个例子可以发现脊髓损伤患者活动和CB2受体的存在较高的小胶质细胞(87年)。

使CB2受体产生镇痛的机制涉及到多个信号通路与环腺苷酸(AMPc),神经生长因子(神经生长因子),增殖激酶(MAP激酶),核转录因子k B (NK-KB)、钙通过还存在JAK-STAT 1神经酰胺,c-Jun n端激酶,可以激活通过第二信使如Gi / o蛋白(14,36)。机制还在研究使用合成受体激动剂组成的老鼠,AM1241等刺激的释放β-endorphins可以激活μ-opioid受体(46)。

CB1和CB2受体激动剂的参与炎症和疼痛揭示了一个有前途的治疗目标。然而,尽管它的使用和有效性的证据在动物和人类,其效果仍在研究中。CB1和CB2受体的作用仍然是一个研究对象,因为它可以与几个相关的细胞内机制调节痛觉过敏(51,88年)。

CBD至少有76种不同的分子目标的行动。例如,它发挥其缓解疼痛的效果,交互和调制的炎症和疼痛的系统(如TRPV1反向激动剂或COX2抑制)。CBD具有较高的活动在其他ionotropic瞬时受体电位通道,如TRPA1 TRPV4 TRPV2, TRPM8。其他组的受体,CBD结合Gi-coupled受体(GPR55 GPR18) PPARs,阿片类药物,5 -或多巴胺受体(89年,90年)。

CBD控制疼痛的效果

CBD研究控制疼痛伴慢性疼痛动物模型,主要与OA (12,30.,46,63年)。表2总结了一些临床研究关于这个使用(30.,63年,64年,91年- - - - - -93年)。Valastro et al。(62年)识别和量化的内源性大麻素与OA滑膜液的狗。他们得出的结论是,骨关节炎的膝盖2-AG浓度较高,随着oleoylethanolamide (OEA)存在,相比与侧关节。本研究测试调节疼痛和炎症的影响通过描述神经受体的存在在滑膜液和邻近组织发炎。这方面在狗为什么大麻类有效治疗骨关节炎的疼痛,如前所述,Brioschi et al。(63年)和Kogan et al。(91年),尽管在第一种情况下,在多模式治疗。然而,CBD的功效仍在讨论中,Mejia et al。94年)提到当测量CBD的安全性和效果在控制信号与疼痛引起的犬OA 6周。作者得出的结论是,没有显著差异的评估动物的步态和活动水平的动物,没有一个适当的描述,CBD作为单药治疗控制疼痛的镇痛效果。相比之下,一些作者认为,CBD或THC镇痛属性存在剂量依赖的相关性(95年,96年)。

表2

表2。临床研究在慢性疼痛模型中使用CBD的狗和猫。

大麻类的副作用

大麻中毒是临床病情与预后良好的狗,只要没有并发症,并发症,或其他潜在的co-ingestion醉人的物质。它提到LD50(半数致死量)口服THC在狗似乎> 3 g /公斤。关于CBD,没有在其LD50公布的数据,所以可以推断出,直到现在,在对照临床研究中,没有观察到这一现象(12)。然而,关于临床安全性和不良反应在使用管理方案,据报道,高剂量的10毫克CBD THC + 0.5毫克/公斤,中等剂量的5毫克CBD THC + 0.25毫克/公斤;CBD代谢物检测48 h后。缓慢消除阶段伴随着迹象显示它也如感觉过敏(听觉/视觉/触觉刺激)和本体感受的赤字的头2 h政府消失后4 - 6 h内表示(37)。其他不良事件观察高剂量组包括流涎狗(1/6),尿失禁(1/6狗),和呕吐(3/6狗)。另一方面,动物接受单一和多剂量的神经变化(瞳孔放大,共济失调、听觉过敏和延迟反射响应)检测2 h后管理单一剂量的CBD 5毫克/公斤。然而,迹象显著减少或缺席在第一6 h (37)。

另一方面,Brioschi et al。(63年)报告中最小的流涎的存在22%的动物对待CBD(2 9狗),除了嗜睡和轻微的共济失调1 9实验对象。同样,沃恩et al。(97年发现轻微的负面影响在94.9%的情况下,适度的影响在4.4%的动物研究中,只有0.8%有严重的影响,如嗜睡、低体温和共济失调。值得一提的是,这些影响是归因于THC的准备,这意味着这些产品的化学和药代动力学特征可能是主要负责不良神经症状的出现。同样,在一个类似的研究在狗的重复剂量的12毫克/公斤大麻提取物口服的28天,轻度胃肠道多涎等生成的迹象,除了增加血清碱性磷酸酶(98年)。这表明,这些副作用与曝光时间,产品类型和剂量使用。

Janeczek et al。(99年)报道phytocannabinoid中毒副作用的一只猫,描述意识障碍、癫痫、共济失调、抑郁、焦虑、发声,多涎、腹泻、呕吐、心动过缓或心动过速,体温过低和瞳孔放大(99年)。从比较的角度来看,这些影响在狗类似报道。然而,根据Kulpa et al。(33),口服交错的安全性和耐受性剂量的大麻石油产生轻度和短暂的不利影响,即使CBD石油管理局进行剂量为30.5毫克/公斤昏睡,体温过低,共济失调,观察瞬膜突起部分,不需要医疗干预的决议。不幸的是,这个物种缺乏相关信息是有限的,很难比较不良反应报道的发病率在猫狗和证实其安全性。在这样一种方式,有必要强调,尽管大麻类的临床实用性,目前的负面影响不容忽视,必须控制和解决的兽医在他们使用。

研究视角,限制其临床应用,评估和治疗的使用大麻类在啮齿动物模型中,狗和猫

研究关注大麻类用于兽医在实验室动物占优势,而不是国内的物种,尤其是狗和猫。这些研究使合成大麻素受体受体激动剂的发展基于它们的化学结构和进一步研究的具体分布大麻素受体在中枢神经系统。由于这些药物的局限性,他们目前正在使用在体外在试验动物,如老鼠,老鼠,或豚鼠转移他们人类医学(88年)。然而,WIN55,212-2合成受体激动剂,用作抗惊厥的,它旨在狗患有特发性癫痫,显示增加水平的叫花生四烯酸乙醇胺和内源性大麻素的脑脊液,相比健康的动物(67年)。

赌博等。30.)最近测试了CBD的安全和止痛油效率的浓度为10毫克/毫升的CBD(作为一个平等的CBD和展览业)和0.24毫克/毫升;0.27毫克/毫升的THC和cannabichromene分别在狗与OA引起的慢性疼痛。每个狗收到2毫克/公斤和一个8毫克/公斤口服剂量4周,显示一个消除半衰期为4.2 h无副作用。评估,评估镇痛效率和哈德逊活动成绩明显下降的痛苦程度与剂量使用。试验过程中,狗只被允许接收非甾体抗炎药,鱼油,和/或氨基葡萄糖和硫酸软骨素在这些药物不改变4周之前或在为期十周的研究期间的标准治疗疾病的过程。关于临床安全性和毒性测试,发现无显著差异在发髻,肌酐,或者狗之间磷与CBD油与安慰剂治疗,而非甾体抗炎药治疗导致更高的肌酐浓度。在这项研究中,高山活动的增加也在九狗对待CBD,解释说,这种效应可能是由于氧化代谢的诱导肝脏细胞色素p450介导。

大麻类治疗肿瘤的临床效率兽医疼痛病人也被证明后表明,疼痛的反应造成的内脏和躯体传入通路的刺激可能会导致神经性疼痛(3,7)。在癌症和炎症反应是普遍可以接受阿片类药物和非甾体类抗炎药(One hundred.)。这个条件支持的存在疲劳,降低流动性,认知障碍,尿条件和多种syndrome-related疼痛(中度到重度)。结果,使用自然衍生品如大麻类疼痛控制提供了一个安全的选择。此外,这种肿瘤活动将有利于控制不良反应引起的抗肿瘤药或癌症本身(101年)。

Johnson et al。(102年43)进行了随访研究人类先进的癌症相关疼痛患者。THC / CBD喷雾是用来评估疗效和耐受性为3周阿片类药物。有显著减少疼痛,从问卷的分数代表痛苦。没有安全问题与使用喷雾的相关报道。在兽医,CBD展示了有前景的结果作为一个处方或结合米托蒽醌和长春花碱治疗犬移行细胞癌的细胞(103年),在犬皮肤肥大细胞肿瘤(104年),甚至多通道有同情心的疼痛治疗案例报告的狗与OA和睾丸肿瘤药robencoxib,加巴喷丁和脂质体CBD皮下注射的配方(105年)。

药理作用类似于上面提到的已经被研究和使用大麻类创建了一个协同效应与阿片受体激动剂(106年)。类似的研究显示一个镇痛功效给老鼠喂食皮下吗啡的结合以及腹腔内管理THC在高(分别为100和4毫克/公斤)和低剂量(75毫克/公斤,4毫克/公斤),这两个产生镇痛。此外,这种组合防止阿片类药物的耐受性;这些结果类似于其他研究使用CB受体受体激动剂(57- - - - - -59)。解释了这种协同效应是通过信号通路与第二信使产生镇痛药物如G蛋白(14,107年)。

剑桥大学的关于医药的发展,生产一个产品叫新药Sativex^®Δ相当于8.1毫克⁹thc: 7.5毫克的CBD),目前已用于人类医学和用于控制临床试验的动物,如狗和猫(3,87年)。

此外,据报道,CBD的消费可以减少吸入麻醉剂等动物模型。在这方面,政府的CBD和纯阿片类药物如吗啡显著减少吸入的麻醉剂的消费(108年)。其他研究表明,单一剂量的大麻类可以修改麻醉深度与吸入的药物,在脑电图仪的改变可以通过双频谱指数(BIS)监测(109年)。然而,一个清晰的讨论是必要的,如果这个好处可能会超过所提供的疼痛控制这种物质(110年)。关于其他交互,增强作用效果与苯二氮卓类被描述由于GABA的亲和力、退化。加巴喷丁,CBD增强镇痛效果,可以减少剂量。另一方面,行动的大麻类ht-1a 5日5 ht-2a, 5 ht-3a受体可以增加5 -羟色胺综合征的影响7)。关于其他麻醉剂,对老鼠的研究表明,氯胺酮可以作为一个外生CBD的兴奋剂,释放叫花生四烯酸乙醇胺(110年),异丙酚抑制CB1和CB2-mediated交感神经反应,所以其效果可以长时间(111年),与巴比妥酸盐和alfaxalone (7)。

结论

神经系统的研究,其配体、受体、作用机制、信号,导致研究显示,大麻提取物和合成衍生品是一种有效的治疗选择的多通道管理疼痛。证据表明大麻类可用于兽药治疗急性、慢性和神经性疼痛的能力阻止周边和中枢敏感化(112年)。

然而,由于神经系统是一个信号通路,调节几个动作,与不同的内源性配体和神经递质相互作用调制可以从癫痫对患者产生有益的影响,接触和过敏性皮炎、癫痫、退行性脊髓炎、哮喘、糖尿病、青光眼、色素性视网膜炎、炎性疾病。这些化合物也具有抗肿瘤药、刺激食欲、止呕吐的属性(3,90年,113年- - - - - -116年)。

根据一些临床试验,CBD是一个潜在的慢性疼痛的镇痛药物控制伴侣动物,尽管它似乎有剂量依赖性的方式。这些结果显示学习大麻类的重要性及其对中枢神经系统的影响和pn及其受体的表达和作用在同伴动物兽医的潜在的研究领域提供健康福利和幸福未来的病人。

作者的贡献

所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。

的利益冲突

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引用

1。Marcoux RM, Larrat EP, Vogenberg FR。医用大麻和相关法律方面。P T。(2013)38:612-9。

《公共医学图书馆摘要》|谷歌学术搜索

2。Stogdale l . 1月兽医医学伦理——大麻类治疗狗和猫。可以审查J。(2019)60:345。