调查nanoplastics使用先进的干细胞肠道和肺毒性在体外模型
马赛厄斯布希
1,
雨果这
1,
杰曼Aalderink
1,
Gerrit Bredeck
2,
安吉拉·a . m .的奋斗
2,
Roel p . f . Schins
2和
汉斯Bouwmeester
1*- 1毒理学,瓦赫宁根大学和研究,荷兰瓦赫宁根
- 2IUF-Leibniz-Research环境医学研究所,杜塞尔多夫,德国
塑料粒子的纳米系列nanoplastics-are环境污染物与日益增长的公共卫生问题。塑料粒子存在于水、土壤、空气和食物,人类接触通过肠和肺是不可避免的,但是可能的健康影响还有待阐明。为了更好地理解行动的模式的塑料粒子,最好是用实验模型的关键,反映人体生理学。小说评价方法先进细胞模型和几种不同的方法目前正在使用和开发在科学界。到目前为止,癌细胞生产线模型的使用是标准的方法有关在体外纳米毒理学。然而,在众多的优点癌症细胞系的使用,也有可能支持其他方法的缺点。在本文中,我们比较与干细胞细胞涂布生产线模型在体外人类的肠道和肺的模型。nanoplastics上下文中的研究中,我们突出的优点,使用干细胞。此外,测试nanoplastics的具体挑战在体外进行了讨论。尽管干细胞模型可以要求的使用,我们认为,根据研究问题,干细胞结合先进的接触战略可能是一个更合适的方法比癌症细胞系nanoplastics毒理学调查时。
1介绍
塑料聚合物已经成为我们日常生活中不可或缺的因其良好的物理化学性质和相对较低的生产成本。塑料年产量已经上升到3.68亿年的2019吨(https://plasticseurope.org)和随后的塑料垃圾的71%最终在水生或者陆生环境(盖尔et al ., 2017;de Souza Machado et al ., 2018)。这个塑料垃圾不断暴露身体压力通过磨损或紫外线,将不可避免地片段到塑料微粒(< 5毫米),最终nanoplastics(< 100海里)(欧洲食品安全署,2016)。除了environment-derived微nanoplastic颗粒,塑料微粒也故意被包括在消费产品,随后片段纳米级大小(Enfrin et al ., 2020)。其他直接微,nanoplastics的来源包括从合成纤维纺织品(Cai et al ., 2021)或汽车轮胎磨损(Jarlskog et al ., 2022)。
Nanoplastics不易直接测量由于缺乏合适的分析技术(Schwaferts et al ., 2019),但被认为存在于家庭灰尘(Zhang et al ., 2020),在外部空气颗粒物(姚明et al ., 2022)和食品包括盐(Kosuth et al ., 2018),双壳类(Van Cauwenberghe和詹森,2014年;戴维森和Dudas, 2016年)、鱼(Kershaw Rochman, 2015),蜂蜜(Liebezeit Liebezeit, 2015)和水(Kosuth et al ., 2018;梅森et al ., 2018)。人类因此暴露nanoplastics因摄入和吸入和随后的健康状况是知之甚少。人类暴露于塑料微粒颗粒的研究显示,每年摄入可能超过数百成千上万的粒子(考克斯et al ., 2019;默罕默德和et al ., 2021),而nanoplastic曝光还没有可用的数据。社会关注的潜在健康影响微和nanoplastic暴露增加,支撑需要风险评估(棺材et al ., 2022;Felipe-Rodriguez et al ., 2022)。
Nanoplastics不是一个均匀的污染物,但表示表的混合物,各种大小的碎片和纤维主要由聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚乙烯terephtalate (PET)和聚氯乙烯(PVC) (https://plasticseurope.org,Karbalaei et al ., 2018)。这种异质性复杂风险评估过去的研究大多集中在聚苯乙烯(PS)团簇,不准确地代表人类的多种nanoplastics暴露出来。只有很少有研究考虑替代聚合物类型(Magri et al ., 2018;Busch et al ., 2021 b;Magri et al ., 2021;太阳et al ., 2021和更少的研究侧重于对于Busch et al ., 2022 a)或风化颗粒(Gopinath et al ., 2021;Roursgaard et al ., 2022)。尽管缺乏典型的数据环境nanoplastics,已经取得了相当大的努力来实现在方法基于粒子的固有属性,作用方式(农业部)或(生物)分子有关,但是这些算法还没有适用于nanoplastics风险评估(Walkey et al ., 2014;Helma et al ., 2017;Toropova Toropov, 2022)。
有对nanoplastics毒性的信息有限在活的有机体内和我们目前的知识来源于使用塑料微粒啮齿动物的研究。这些研究进行解释时需要特别谨慎,一些研究已经关注由于粒子表征问题,(过载)接触,检测颗粒的组织(质量平衡)和组织病理学(相关的方法论问题棺材et al ., 2022;Gouin et al ., 2022)。啮齿动物的研究使用高浓度的PS nanoplastics报告后生物利用度摄入或吸入粒子易位淋巴结,肝脏、脾脏和肾脏(贾尼et al ., 1989;查克et al ., 2015 a)。更多的塑料粒子的毒性数据的上下文中可用的职业接触聚合物(梅森,1975;Heldaas et al ., 1984;萧et al ., 2004)。然而,这些信息拥有有限的环境适用性nanoplastics曝光,这些研究进行了模拟高肺在塑料行业工人(暴露浓度Hesterberg et al ., 1992;波特et al ., 1999;Warheit et al ., 2003),这是几乎堪比当前水平的机载塑料粒子在非职业化的环境中。
除了nanoplastics的直接毒性,相关联的潜在毒性的化学品和组件eco-corona也应该被考虑。Nanoplastics经常含有添加剂,如邻苯二甲酸盐,占总质量的50%塑料(Andrady和拉贾帕克萨,2016年;哈特曼et al ., 2019),通常包含已知毒物如二恶英、多环芳烃、卤代阻燃剂和重金属(Bouwmeester et al ., 2015;Hahladakis et al ., 2018;齐默尔曼et al ., 2019),它可以释放吸收后的聚合物(Peters等人。,2022年)。此外,粒子的表面自发吸附周围的化学物质和生物分子,分别导致eco-corona或bio-corona (卡萨尔斯et al ., 2010;Pulido-Reyes et al ., 2017)。
过多的可能的聚合物,形状、大小和暴露场景做出详尽的测试nanoplastics道德一项艰巨的任务,在经济上,暂时不使用动物模型。接受数据中生成在体外模型用于监管目的是刺激了化妆品行业的禁止动物实验(Pistollato et al ., 2021)和nanotoxicity测试也必须依赖于生成的数据在体外(欧洲食品安全署,2021)。由“21世纪的毒理学”(哈,2009),为了更好地解释恐鸟,模型,模拟人体生理学最好,应该提出。这是促进发展的在体外模型基于最终取代动物的测试(坦南鲍姆和班尼特双重,2015年)。目前,主要用于模型在体外口服或吸入nanotoxicity测试是基于永生化细胞系来自癌症组织,包括肠和Caco-2 A549肺(琼斯和2009,遍布全球;王m . et al ., 2018;Frohlich 2018;欧洲食品安全署,2021)。小说除了这些传统模型,模型包括干细胞方法最近已开始被用于nanotoxicity测试。这些新方法提供了优势癌症细胞系,会有一个不变的基因型,允许更多生理上的存在相关的细胞类型和可能有助于估计个人间变异。在这次审查中,我们讨论新的干细胞在体外模型的主要暴露器官,肠道和肺部,作为一种新的方法nanoplastics毒性测试方法以及结果数据可以用来指导未来的风险评估。
2选择在体外模型来研究nanoplastics的毒性
基于知识的塑料微粒和纳米材料工程,nanoplastics主要通过摄入或吸入进入人体。因此,这些障碍是最初最危险和研究潜在的毒性作用在体外需要生理的相关模型肠和肺,分别。虽然细胞涂布生产线模型已经广泛应用于毒理学研究,这些模型缺乏必要的特性,如下面所讨论的。
建立先进的屏障模型需要一个积极划分和组织细胞来源,例如充分分化主要细胞或成体干细胞,可以直接从人体分离,经常获得活检。然而,主要分化细胞的复制能力是有限的,当分化通常发生后退出细胞周期(马et al ., 2019)。最近,商用构造基于肠道的主要人体组织或肺,已经成为可用的毒理学研究与应用(杰克逊et al ., 2018;詹森et al ., 2021)。这些构造生成从人类捐赠者和直接提供给用户一次性实验应用程序。虽然这些基本模型是高度相关的在生理方面,用户依赖于捐赠的可用性和畅通无阻的交付,因为这些模型不能永久在实验室建立独立于商业提供者。
相比已经分化的主要组织和细胞,成体干细胞未分化细胞分裂来补充死亡细胞在生理条件下(Zakrzewski et al ., 2019)。这些成体干细胞,也称为成体干细胞(对asc),潜伏在周围因素激活他们分而晚期分化成功能性细胞(城市和张,2021年)。对asc是多功能的,这意味着他们可以发展成多个细胞类型,但他们不能产生身体的所有细胞类型,多能细胞类型(一样Lyssiotis et al ., 2011;Lairson et al ., 2013)。尽管对asc改善长期文化的扩张,它们的寿命有限,出现负相关性的捐助者年龄和高度的影响提取网站(Bruder et al ., 1997;专业et al ., 1997)。总的来说,有限的可用性活检材料结合对asc有限分裂能力的主要细胞和使他们并不适合用于毒理学研究。然而,他们的使用大大高级特定病人的疾病领域的建模,即癌症研究和药物筛选(Drost和聪明,2018;Driehuis et al ., 2020)。
胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSC),另一方面,也得到了越来越多的兴趣的来源干细胞由于其分化成机体的所有细胞类型的能力和高增殖能力(施et al ., 2017)。人类的ESCs多能干细胞通常来源于囊胚的内细胞团(汤姆森et al ., 1998)。所需数量的胚胎用于生成结果ESC行只有在少数情况下(梅赫塔2014),暗示成功率较低,这与胚泡上的破坏性的过程已经导致了一个广泛的伦理争论的使用人工材料(曾和哑剧演员,2003年;Parham, 2009)。相反,则不依赖于胚胎或侵入性活检的使用,形成一个更有道德的多能细胞来源。是体细胞(如成纤维细胞)重新编程的细胞则通过迫使过度到多能性状态的四个转录因子OCT4,SOX2,KLF4和MYC(高桥et al ., 2007)。从他们多能状态,已经成功地分化的细胞则获得组织形态学和基因表达为各种器官,包括肠(高桥et al ., 2018)和肺(米勒et al ., 2019)。类似胚胎细胞来源于iPSC分化可以用来研究各种器官和暴露场景,由于其增殖能力和广泛可用的差异化协议(艾哈迈德et al ., 2021)。万能干细胞分化成成熟的人体器官模型通常需要多个连续的步骤中细胞暴露于不同的生长因子模仿在活的有机体内哺乳动物胚胎发育期间细胞环境(斯宾塞et al ., 2011;Abud et al ., 2017)。结果,分化的细胞则会导致模型更好地表示不同组织类型的细胞在活的有机体内(Grouls et al ., 2022),与癌症线只代表一个占主导地位的细胞类型。
粒子的毒性通常是评估基于可逆与不可逆细胞损伤的范围除了细胞的能力克服这些影响,以及增殖和炎症信号级联参与过程。癌症细胞系进行了基因变化,确保连续扩散在肿瘤微环境尽管挑战代谢条件(哈特韦尔和凯斯坦,1994;Sonugur Akbulut, 2019),这可能会导致一个倾斜的视图在toxicity-induced nanoplastics对组织的影响。相比之下,维持生理组织如细胞增殖干细胞行为提供一个更具代表性的观点toxicity-induced损伤和癌症细胞系相比,同时提供多种细胞类型相同在体外模型。因此,我们认为iPSC是一种很有前途的方法定量nanoplastics毒性测试高生理相关性的主要暴露器官肠和肺。
2.1肠道模型
肠道是一个主要的人类消化系统的一部分,负责食糜的蠕动和营养物质的吸收摄取食物。因此,肠道上皮细胞不断暴露于污染物带食物和水,使它的重要靶器官毒性和疾病。因此,研究领域的医学,药理学和毒理学一直专注于发展的合适的模型来研究影响肠道以外的动物。
到目前为止,一些研究报告肠吸收的影响微,在各种nanoplastics在体外模型基于癌症细胞系。在可用的细胞系中,结直肠癌细胞系Caco-2是迄今为止最利用(科尔特斯et al ., 2020;多梅内克et al ., 2021;股票et al ., 2021),因为它自发分化成一个enterocyte-like表型(平托et al ., 1983),代表人类肠道中最丰富的细胞类型。然而,已经几次增加Caco-2的复杂性在体外模型通过实施额外的细胞系在调查塑料粒子(见表1)。例如,一个先进的肠道模型包括HT29-MTX-E12杯状细胞和PMA-differentiated THP-1细胞巨噬细胞扩大模型的粘液和免疫活性的细胞类型(Busch et al ., 2021 a)。此外,Caco-2 / HT29模型补充Raji-B细胞诱导分化成microfold细胞(m细胞),在上皮细胞类型专业运输障碍(Mabbott et al ., 2013),是用于调查的影响PS nanoplastics (多梅内克et al ., 2020)。建立更高层次的复杂性,四文化模型用于研究塑料粒子效果通过补充Caco-2 / HT29-MTX培养巨噬细胞和树突细胞来源于人类血液单核细胞(雷纳et al ., 2020)。然而,不同肿瘤细胞系的培养和/或主要细胞需要大量的微调的最佳培养条件,如介质组成,而不同的细胞群在文化来源于干细胞来源于相同的单个细胞来源。
表1。人类的肠道在体外用于塑料粒子的毒性评估模型。
突破对人类细胞模型和先进的生理意义是通过建立crypt-based肠道瀑样,使长期的文化主要肠细胞缺乏间充质组织(佐藤et al ., 2009;佐藤et al ., 2011)。从那时起,研究干细胞的兴趣急剧增加,导致众多文化的生成和分化协议(曹et al ., 2011;斯宾塞et al ., 2011;福斯特et al ., 2014;三浦和铃木2017;侯et al ., 2018;Pleguezuelos-Manzano et al ., 2020;斯图尔特et al ., 2020),建立两个主要为自组织肠道球状体的生成方法:1)隔离肠隐窝和2)使用的ESCs或万能。
独特的,这些球状体代表所有主要上皮细胞谱系在瀑样(佐藤et al ., 2011),并允许斜向特定细胞类型和罕见的血统簇细胞(Gerbe et al ., 2016;Treveil et al ., 2020;稻叶型et al ., 2021)。即使是最复杂的non-stem细胞模型仍然无法复制这个血统的复杂性程度(Lozoya-Agullo et al ., 2017;雷纳et al ., 2020;奋斗》et al ., 2022)。nanoplastics的风险为目的的测试,整体对组织的影响以及影响特定的单个细胞类型可能是相关的。使用瀑样,细胞特定类型吸收效率是nanoplastics证明(侯et al ., 2022)。作者产生肠瀑样的iPSC线和报道肠上皮细胞的存在,Paneth细胞,杯状细胞和内分泌细胞使用免疫荧光。吸收50 nm PS nanoplastics被发现细胞泛型类型,这可能被忽视或大大低估了在标准的文化系统中,作者报告吸收主要在高脚杯,Paneth和内分泌细胞。此外,一些细胞类型对压力或noxae(可能更敏感Busch et al ., 2022 b因此,),可能代表暴露研究的重要目标。
还他们(patho)生理身份呈现肠道干细胞模型高度通用的工具。文化可以复制的复杂性不同地区的肠道tract-from十二指肠colon-as以及健康或病变组织根据活检起源或增长/差异化协议(佐藤et al ., 2011;蔡et al ., 2017;Bandi et al ., 2020)。相比之下,标准电池模型主要依靠cancer-derived细胞系在mono -或培养,往往需要大量的分化时间和进一步操作来获得,而成熟的细胞类型(hilger et al ., 1990;Lesuffleur et al ., 1990)和地域性的表型(Susewind et al ., 2016;奋斗》et al ., 2017)。天生的病变,这些细胞系可能有限的生理相关性为特定的研究问题由于生化和遗传差异与健康的肠道组织相比,如没有或有限磷蛋白质p53的存在(Thant et al ., 2008)和细胞色素P450 (CYP)亚型(太et al ., 2020)。而通常被认为是在药物代谢(的背景下弗里茨et al ., 2019),CYP酶也扮演一个角色在外源性物质的影响,例如,有机污染物Takeshita et al ., 2011;打倒et al ., 2012),这可能是至关重要的考虑在塑料粒子污染物风险评估(棺材et al ., 2019;Brachner et al ., 2020)。
很重要也意识到潜在的干细胞肠道瀑样和之间的区别在活的有机体内情况下,例如有限的粘液,尽管精制协议正在开发(Navabi et al ., 2013;Sontheimer-Phelps et al ., 2020)。而人类瀑样表达生理相关类型的mucins-especially粘蛋白2 (佐藤et al ., 2011)——整体腔的粘液仍然很低的覆盖率和厚度(VanDussen et al ., 2015)。粒子的风险评估,粘液的剂量的纳米粒子是一个至关重要的因素可以与上皮细胞(Bandi et al ., 2020)。
然而,肠道干细胞的文化仍然很少用于nanoplastics风险评估(陆et al ., 2017;Belair et al ., 2020只有三个研究塑料粒子日期(侯et al ., 2022;公园et al ., 2022;谢et al ., 2022),其中两项研究未能报告和/或充分描述瀑样分化过程。即使有足够的描述,治疗瀑样粒子是一个挑战,瀑样的morphology-the顶端创建一个内部lumen-and维护在半固态媒体(例如,基底膜基质)阻碍粒子暴露。风险通常出现从顶端,这是无法访问没有操纵,在粒子的扩散是阻塞矩阵像人工基底膜。适应各种可能解决这些挑战,包括腔的流通型刺穿瀑样后显微镜下注射或应用程序(莱斯利佳斯et al ., 2015;Sidar et al ., 2019),逆转细胞极化(即“apical-out”瀑样)(公司et al ., 2019)或打破瀑样的3 d结构二维结构。特别是后者经常应用,使用整个瀑样(Kasendra et al ., 2018;马登et al ., 2018;Roodsant et al ., 2020;山田和神田,2021;Breau et al ., 2022)或选定的细胞类型(工人et al ., 2018;吉田et al ., 2020)。而结构变化从三维到二维不大幅修改肠道标记的表达或功能基因(高桥et al ., 2021),这些可以开发一个高transepithelial organoid-derived细胞层电阻(te > 1500Ω•厘米2)(王y . et al ., 2018),这可能表示限制被动转运细胞层和可能限制nanoplastics的运输。与操纵成熟瀑样回2 d层,其他协议旨在区分则直接进入肠道上皮细胞层,不绕道球体代(Iwao et al ., 2014;Kabeya et al ., 2020),导致更现实的t值∼250Ω•厘米2(Kabeya et al ., 2018)。除了2 d培养,适应创建易访问腔的空间或使用灌注管肠道结构越来越复杂(Naumovska et al ., 2020;尼克拉艾et al ., 2020;威尔逊et al ., 2021),并提供有前途的替代测试系统。
2.2肺模型
吸入粒子,肺上皮形成了最初的障碍和目标站点的交互。因此,在体外对肺毒性测试颗粒长期使用癌症或不灭的上皮细胞系(Hiemstra et al ., 2018)。虽然不太健壮且可再生的,粒子也被测试主要从肺上皮细胞或组织外植体文化的啮齿动物或人类的起源(克罗克et al ., 1973;克雷格亥et al ., 1980;莫尔和Emura, 1985;德里斯科尔et al ., 1995)。干细胞的引入在体外模型和相关组织工程方法的进一步发展在肺的研究导致了一种改进的理解肺发展机制,损伤修复和组织再生过程(后藤et al ., 2014;罗勒et al ., 2020)。然而,使用干细胞模型肺毒性测试相比,仍处于初级阶段,例如,发育神经毒性测试(Fritsche et al ., 2021;Masui et al ., 2022)。
与此形成鲜明对比的是,粒子的特定字段毒理学目睹了进步通过改进的发展至关重要在体外化验用肺上皮细胞模型在空气中液体界面(ALI)文化条件(阿德勒et al ., 1990;空白et al ., 2006;Lacroix et al ., 2018)。结合气溶胶生成设备,这允许一个更现实的互动测试粒子和surfactant-containing顶端的上皮细胞,与模型中细胞暴露于粒子悬浮液在淹没条件下(丁et al ., 2020)。另一个创意在体外方法包括肺上皮细胞的生长在机械柔性膜,使测试呼吸运动模拟条件下的粒子(施密茨et al ., 2019)。
到目前为止,微的肺毒性或纳米级塑料已经在各种测试在体外模型和提到的具体实验方法。大多数研究人员要么使用人类肺泡型II-like上皮细胞系A549或BEAS-2B人类支气管上皮细胞系在传统的水下测试条件下(见表2)。PS nanoplastics的毒性已经被调查在悬挂BEAS-2B细胞以及HPAEpiC人类肺肺泡上皮细胞,由I型和II型细胞(杨et al ., 2021)。微流控芯片的测试模型是受雇于BEAS-2B细胞Gupta et al。(2021)研究的二氧化硅粒子和PS。此外,A549细胞暴露在一个循环拉伸条件下膜PS纳米颗粒以模仿的影响呼吸运动(Roshanzadeh et al ., 2020)。气道和肺泡上皮毒性也一直在探索在阿里曝光设置。例如,各种PS微粒的吸收和炎症性质研究在A549细胞,以及Calu-3人类上呼吸道细胞行阿里暴露条件下(Meindl et al ., 2021)。考虑到肺泡巨噬细胞的潜在贡献,作者还包括A549和THP-1细胞的共培养模型(Meindl et al ., 2021)。我们所知,到目前为止只有一项研究调查塑料使用肺organoid-based测试方法执行。聚酯纤维的毒性抽样从布烘干机了人类呼吸道瀑样生成从组织居民对asc获得三个捐助者(温克勒et al ., 2022)。用免疫荧光和qRT-PCR-based标记,基底细胞,纤毛细胞,杯状细胞,细胞,俱乐部甚至I型细胞识别。有趣的是,作者揭露了瀑样球体破碎后允许从外部接触纤维以及更相关的“内部蛀牙”瀑样。虽然本研究的结果可能有限的相关性的测试材料的尺寸(平均长度:700±400µm和平均宽度10±5µm),工作提供了强有力的证据原则的使用肺瀑样机载nanoplastics的风险评估。
表2。人类的肺在体外用于塑料粒子的毒性评估模型。
类似于小肠,干细胞的进一步的介绍和应用模型的肺毒性测试nanoplastics似乎有希望。,然而,ALI-conditions下揭露这类模型的主要优点是强调剂量和动力学。建设复杂的瀑样(如脚手架)模型,以这样一种方式他们可以耦合到阿里曝光系统在一个现实的,生理上相关的方式,是一个重大的挑战。如果实现,然而,这将大大有助于提高机载nanoplastics的安全性评价。
3测试时的挑战和考虑塑料粒子在体外
在一个研究nanoplastics的恐鸟在体外模型中,某些点在设计实验时应该仔细考虑,选择相关的端点,或解释数据在塑料方面风险评估:
低密度的聚合物。工业生产的塑料覆盖整个范围的不同密度,从小于1克/厘米³(PP、PE), 1 g / cm左右³(PS)、重聚合物(PVC、聚酰胺(PA)、宠物)。细胞培养介质的密度大约是1 g / cm³,这意味着nanoplastics将浮动或沉积物中在体外实验中,根据聚合物组成。聚合物的密度低于1 g / cm³将成为活跃的应用在传统的细胞培养系统,不会建立接触细胞上生长板的底部。到目前为止,几种方法已经被用来解决这个问题:一个常见的方法是细胞的反演模型,例如通过种子细胞在封面的过失,都是后来从下面倒和暴露于活跃的粒子(股票et al ., 2020),或者通过密封板,硅胶垫圈,然后整个板反相(沃森et al ., 2016)。此外,据报道,倒在体外模型可以建立了种子细胞的基底外侧transwell插入(股票et al ., 2021),它还支持更复杂的应用共培养模型(Busch et al ., 2021 b)。另一种方法使细胞活跃的塑料粒子可以使用阿里系统(阿帕德海耶Palmberg, 2018)。没有媒介的顶端细胞允许接触粒子通过particle-containing气溶胶,沉积在细胞层,无论粒子的密度。尽管这种方法已被用于一个先进在体外肠的模型(雷纳et al ., 2020),接触通过气溶胶显然是更相关在体外模型代表了肺。一个非常具体的方式解决浮力问题介绍了绿色et al。(1998)。作者嵌入式活跃PE颗粒表层的琼脂糖和播种主要巨噬细胞。然而,由于粒子的静止,这种方法只适用于通过吞噬细胞模型和不适用于模型肠或肺上皮细胞。一个完全不同的方法来测试活跃的聚合物在体外是材料的改性成为密度。例如,矿物滑石是一种常用的填充PP增加材料的性能(里奇- et al ., 2017),也可以提高PP的密度。
应用剂量和有效剂量的差异。除了活跃的聚合物,non-buoyant塑料粒子的低密度也需要考虑。聚合物像PS略微密度比细胞培养基,因此表现出非常缓慢沉降率。粒子与细胞相互作用的数量(有效或剂量)通常是小的总量相比,粒子添加到在体外系统(应用剂量)。这可能进一步加剧了粒子聚集在细胞培养基,进一步减少结块的密度(Hinderliter et al ., 2010)。因此,考虑沉积动力学在体外纳米毒理学研究是重要的,以避免误解浓度细胞反应和吸收数据(Teeguarden et al ., 2007)。在网上剂量学模型开发了预测剂量交付基于粒子的物理化学性质和的设置在体外曝光的场景。目前,三个主要的工具是用来估计剂量在交付在体外实验;的在体外沉降、扩散和剂量学模型(ISDD)在体外沉降、扩散、解散和剂量学模型(ISD3)和扭曲网格模型(DG) (Hinderliter et al ., 2010;DeLoid et al ., 2015;托马斯et al ., 2018)。在大多数情况下,ISDD模型是充分预测nanoplastics剂量测定法。然而,ISD3和DG更适合造型活跃的PE、PP等粒子,以及多分散的或可降解材料(沃森et al ., 2016)。例如严重差异的应用剂量和有效剂量与细胞相互作用,ISDD沉积造型50 nm PS纳米颗粒显示只有17%的24 h后沉积有关在体外条件(Busch et al ., 2021 a)。与之相反,重,金属纳米材料工程像类似规模的银纳米粒子完全可以沉积在4 h在特定条件下(奋斗》et al ., 2021)。细胞培养模型发展动态流条件下提高分化(萨金特et al ., 2010)或在微流控芯片中实现(Zhang et al ., 2017;Kulthong et al ., 2021)可能改善nanoplastics的分布,增加应用之间的通信和剂量。然而,在网上剂量学模型还不具备预测动态流条件下纳米颗粒沉积。
大分子的依从性。粒子悬浮在细胞培养等生物媒体媒介获取生物分子电晕,即蛋白质、脂肪和碳水化合物,坚持粒子的表面(医生et al ., 2015)。这些大分子的坚持会改变粒子的表面性质,因此他们的交互与生物系统(Monopoli et al ., 2012;曹et al ., 2022),可能的电晕时必须考虑的作用在体外测试(艾伦et al ., 2006)。例如,Abdelkhaliq et al。(2018)分析了蛋白质在不同的PS nanoplastics电晕通过质/ MS和报道差异基于粒子的表面改性,进而nanoplastics的吸收速率的影响。
生理相关曝光应该包括历史的粒子,例如一个模拟胃肠道消化,或在肺部液体孵化。在在体外实验,nanoplastics通常应用在细胞培养基中含胎牛血清(FCS),导致坚持nanoplastic血清蛋白质的表面(Abdelkhaliq et al ., 2018)。与之相反,摄取的电晕nanoplastics将从食品更可能由大分子矩阵和消化液,当吸入nanoplastics将展示一个电晕,可能从外生环境获得矩阵(如微生物组成、半挥发性的有机化合物)和明显的内源性分子存在于肺表面活性剂(Griese 1999;Ichinose et al ., 2005)。
干扰测试化验和读数。除了改变和定义表面身份,大分子的吸附,在感兴趣的特定目标蛋白质,塑料粒子的表面,可能会扭曲的结果在体外化验。绑定的细胞外的乳酸脱氢酶(LDH)、膜损伤的常见标志,可能减少在LDH酶活性测定,为银纳米颗粒(据报道哦,et al ., 2014;梁et al ., 2015)。此外,干扰amine-modified PS的白介素8 (IL) ELISA观察夸张的形式引发浓度(Busch et al ., 2022 a)。因此,评估潜在的干扰测试材料的使用化验毒理学调查(之前是必要的石头et al ., 2009;Wilhelmi et al ., 2012;Ong et al ., 2014)。
使用荧光标记nanoplastics。通常,重要的是要知道什么程度粒子被靶细胞内化。在金属纳米粒子相比,icp技术可以用来测量标记的细胞吸收粒子(Mitrano et al ., 2012),没有同等技术目前用于聚合物粒子。相反,荧光标记nanoplastics通常用于监测细胞吸收的力量,可以量化使用共焦显微镜和流式细胞术。荧光标签的使用,虽然看似简单,需要非常小心避免在测量工件。例如,据报道,荧光团可能浸出的塑料粒子,导致更高的细胞内荧光信号,或荧光在细胞车厢不常用nanoplastics (Tenuta et al ., 2011;Catarino et al ., 2019)。此外,荧光团可能pH-sensitive,导致信号强度的变化在亚细胞箱内如溶酶体(西蒙森和Kromann, 2021),复杂的解释数据。使用荧光粒子的另一个问题是无法区分内化和表面粘附的粒子。流式细胞术通常用于评估粒子内化,因为它提供了更高的吞吐量比共焦显微镜和更容易量化。然而,流式细胞术无法区分荧光来自细胞内或细胞表面,需要进一步的实验来确认实际的内化。这可以通过使用专门的染料在细胞表面淬火(Nuutila Lilius, 2005;杜蒙et al . 2017),通过确认和纠正流式细胞术共焦显微镜数据(Gottstein et al ., 2013),或者通过使用一个修改设置,如成像流式细胞术(Phanse et al ., 2012;斯米尔诺夫et al ., 2015)。问题使用荧光测定纳米颗粒内化收到增加科学兴趣,详细讨论了在最近的一个评论(菲茨杰拉德和约翰斯顿,2021年)。
根据暴露器官大小限制。与工程纳米材料、环保塑料粒子大小没有一个明确的截止,覆盖整个频谱从sub-nano大小到几毫米大小。在摄入的情况下颗粒,大小限制只扮演一个次要角色,即使是厘米见方塑料可以吞下,能够通过人类胃肠道。因此,肠道上皮细胞,理论上,暴露在巨大的粒子大小,证明测试更大的粒子。例如,雷纳et al。(2020)应用塑料微粒500µm肠道在体外模型。相比之下,吸入粒子的大小是严格限制在肺解剖学和生理学。粒子的空气动力学直径小于10µm可以存款在气管支气管的地区,只有颗粒小于大约2.5µm小到可以达到肺泡(Oberdorster et al ., 2005;邢et al ., 2016)。因此,当测试在一个塑料粒子在体外人类呼吸系统的模型,测试材料的大小相应的必须选择。
可用的模型粒子的相关性。在查看可用的科学文献关于毒理学调查的塑料粒子,大多数研究使用球形PS定义大小的微粒。然而,有一种强烈的差异可用数据和环境发生:PS只占6.1%的全球生产的聚合物(www.plasticseurope.org)和形状的微-和nanoplastics描述主要是纤维,碎片和表(Hongprasith et al ., 2020)。此外,塑料粒子在环境中覆盖整个频谱大小可能表现出协同效应在不同大小的粒子(一氧化碳暴露梁et al ., 2021)。虽然PS领域广泛商用、其他聚合物或粒子形状是非常有限的。目前,研究小组主要依靠塑料生产他们自己的模型通过方法如激光消融,cryocutting或铣(Magri et al ., 2018;Lionetto et al ., 2021;Busch et al ., 2022 a),这导致更多的相关聚合物类型、形状和大小分布,但可能会限制不同研究之间的可比性。迫切需要标准化,广泛参考相关聚合物粒子,大小和形状已经多次表达了在最近的评论(Gouin et al ., 2019;Brachner et al ., 2020;Halappanavar Mallach, 2021)。
化学物质nanoplastic样本。商业nanoplastic悬浮液通常用作塑料的风险评估模型粒子粒子在毒理学研究。这些悬浮液可能包含添加剂防腐剂、抗菌剂或表面活性剂,这可能导致毒性测试工件。例如,出现在一个商业的叠氮化钠防腐剂PS悬挂被发现的原因急性毒性水蚤麦格纳PS粒子本身,而不是(Pikuda et al ., 2019)。此外,nanoplastics产生大部分塑料和/或塑料制品可能含有添加剂和unpolymerized单体、双酚A、重金属或苯乙烯(Ajaj et al ., 2021;Catrouillet et al ., 2021;Gulizia et al ., 2023)。这些化学物质可能释放nanoplastics孵化期间在体外细胞培养基或在采取了塑料粒子(Peters等人。,2022年)。为了防止nanoplastics的不正确的解释在体外实际数据和区分粒子效果和影响源于化学物质有关,建议包括滤液控制实验(彼得森et al ., 2022)。
4结论和未来的前景
目前开发的(高级)在体外模型,由于其生理相关性增加人类深入农业部研究风险评估和适用性,为解决复杂的问题上做的不错周边nanotoxicity。不同的在体外模型是适合应对不同的挑战,根据研究问题,干细胞模型可能是一个合适的方法调查nanoplastics吸收和效果的主要暴露器官大肠和肺,因为他们提供具体优势传统的永生化细胞系。
常识来自在体外包括吸收速率的预测模型,推导相关的恐鸟和效能的评估在体外端点在活的有机体内端点(Bernauer et al ., 2005)。恐鸟的推导高度依赖的生理模型的相关性,部分细胞类型的礼物。传统细胞模型受益于相对较高的健壮性干细胞模型相比,比较容易文化,这可能会导致更高的多个实验室的可比性和更准确的评估基准剂量(黑色et al ., 2022)当比较不同的纳米粒子。特别是当在不同的干细胞模型比较结果发现,缺乏一致性可以想象得出的风险评估变得复杂。然而,在细胞过程的情况下改变由于癌症细胞系的疾病状态,包括基因毒性、增殖和细胞因子生产/响应(考夫曼et al ., 2013),则可能更相关研究现实世界的情况。同样的,当考虑omics-based农业部筛查方法,大量的突变中常见癌症细胞系(哈,Daston 2009)可以改变RNA或蛋白表达,可以掩盖很多小分子化合物(真正的效果Ben-David et al ., 2018),也可能nanoplastics。尤其是当使用方法如系统毒理学(哈东et al ., 2012),小如转录组变化可能有助于识别重要的早期信号事件只暴露浓度较低,可能导致检测毒性在长时间或反复接触。此外,虽然缺乏鲁棒性的干细胞模型可以视为一个缺点,估计这些模型允许的相对灵敏度的亚种群的细胞或个体与一个特定的遗传背景。这些信息可以作为这降低了特别相关的风险评估潜在的不准确的比例因素的必要性。而在活的有机体内研究常用获得基准剂量的置信下限(BMDL)和器官浓度,必须采取特别注意当解释这些结果。说“老鼠并不是人”(沃伦et al ., 2015)特别适用关于纳米颗粒在不同的物理障碍包括集合淋巴结补丁和m细胞的数量,以及肠和肺部的黏液层结构会导致进一步的人类和动物之间的差异情况(Kararli 1995;Fagerholm et al ., 1996;Ermund et al ., 2013)。
而规模的方法在体外纳米粒子毒性动力学,在活的有机体内动力学是在探究的阶段,他们是唯一可能的,一致的人类毒性动力学数据的来源。当考虑在体外模型外推从的可能性在体外来在活的有机体内(即定量在体外来在活的有机体内推断或QIVIVE),干细胞模型似乎青睐这些由十几组织由相关的细胞类型在活的有机体内。鉴于取代动物实验中,已经努力生理基础动力(PBK)模型应用于纳米材料来推断在体外吸收数据在活的有机体内情况(这et al ., 2023)。虽然接受PBK监管环境的模型数据仍然有限公司(拉蒙et al ., 2019从生理上),使用输入数据相关的干细胞在体外模型可能会促进在这个方向发展。
识别的关键事件导致不良健康结果和随后的实现adverse-outcome-pathway (AOP)框架是目前纳米材料研究。这些aop,关键事件有关,可能在选择相关的援助在体外化验。预计常用在体外化验可以使用,但是一些强调典型的“纳米”有关的端点预见,如细胞吸收、膜损伤,ROS生成或释放促炎细胞因子(Jagiello Ciura, 2022)。然而,纳米粒子的分子初始的事件(米氏)导致毒性通常是不具体的,直接与米氏的化学物质与受体结合或目标分子(Halappanavar et al ., 2020)。因此,翻译在体外影响到在活的有机体内局势的情况下纳米材料包括nanoplastics仍然需要广泛发展,但将大大受益在体外模型紧密地模仿在活的有机体内情况,如干细胞模型本文中讨论。
尽管独特的特性,符合未来nanotoxicity干细胞模型作为一种很有前途的方法研究中,有一些限制,可以使用这些模型的挑战。干细胞的培养和分化成成熟的模型通常包括时间跨度两周或更多的一个实验(Kabeya et al ., 2018;Naumovska et al ., 2020),是相当昂贵的消费中等和分化所需的大量的生长因子。干细胞的处理需要训练有素的运营商,因为错误的处理很容易导致死亡或自发分化的干细胞,例如,通过细胞融合不佳或不恰当的使(教授的et al ., 2014;Castro-Vinuelas et al ., 2021;山本et al ., 2022),这大大削弱了模型的鲁棒性。这个问题的鲁棒性得到了干细胞缺乏标准化的协议模型在当前文学。
细胞系和干细胞的另一个限制电流模型是缺乏免疫活性的细胞,巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞来源于骨髓造血干细胞,而不是tissue-resident干细胞,运输通过血(Epelman et al ., 2014;Leiding 2017)。专门器官模型基于干细胞的细胞类型包括源于各自tissue-resident干细胞。然而,促炎效应似乎nanoplastics毒性的主要机制之一,因为他们已经在一些描述在活的有机体内研究(崔et al ., 2021;太阳et al ., 2021;他et al ., 2022年;唐et al ., 2022)。同样,nanoplastics已被证明与组件的交互神经系统(荣格et al ., 2020),它的干细胞模型肠和肺目前缺乏。然而,由万能干细胞免疫和神经细胞的生成报告(麦金尼,2017;特朗普et al ., 2019;Gutbier et al ., 2020)和与其他细胞成熟的干细胞共培养模型是可能的,例如肠内与肠神经系统(瀑样诺尔et al ., 2017;高桥et al ., 2017;工人et al ., 2017;德罗斯Jacquet, 2019年;崔et al ., 2022)。然而这,我们所知,没有粒子毒理学领域的应用。
干细胞模型的局限性,如减少了鲁棒性和缺乏标准化的协议最终会克服,随着该领域的发展迅速,新见解随时都在上涨。同样,其他相关的细胞类型的实现这些模型将是下一个一步高度通用的替代动物实验,因为它将可能调查nanoplastics的免疫系统或神经系统相关的影响生理有关在体外环境。
最后,重新创建动态条件存在于小肠和肺部通过创建在体外模型在微流体设备(即organ-on-a-chip)也可以帮助解决一些具体particle-related浮力问题等挑战。最初使用微流控芯片的工作模式已经由暴露人类支气管BEAS-2B细胞PS (古普塔et al ., 2021)。通过生成脚手架一样(垫片et al ., 2017)或管状结构(Naumovska et al ., 2020)内部的微流体设备暴露于一个动态粒子悬浮流,活跃的粒子的沉降行为将不再是一个障碍在测试聚合物如PP、PE、允许更精确的剂量测定法估计在肠道或non-ALI肺癌模型。适应的协议和微流体设备的设置粒子测试将需要广泛的优化的目的,如流速、曝光时间和确切剂量测定法计算。然而,这种先进的成功集成模型的投资组合的方法进行验证在体外纳米毒理学将大大增强。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
这项研究是由荷兰卫生研究与发展组织(ZonMw),在动量(塑料微粒和人类健康协会)项目(批准号458001101)和已经收到了Plasticheal项目资助欧盟的地平线2020研究和创新计划(批准号965196)。这个出版也是LymphChip项目的一部分(号码NWA-ORC 2019 1292.19.019)结算研究项目的研究路线财团(兽人)”,这是由荷兰科学研究组织(NWO)。莱布尼茨研究联盟支持的工作也是先进材料安全。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:iPSC ASC, ESC,纳米毒理学,肠,塑料微粒,微粒的研究
引用:布施,这H, Aalderink G, Bredeck G,奋斗麦,Schins RPF和Bouwmeester H(2023)调查nanoplastics使用先进的干细胞肠道和肺毒性在体外模型。Front.Toxicol5:1112212。doi: 10.3389 / ftox.2023.1112212
收到:2022年11月30日;接受:2023年1月17日;
发表:2023年1月27日。
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湘王,加州大学洛杉矶,美国版权©2023布施,这,Aalderink Bredeck,奋斗,Schins Bouwmeester。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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