基因表达分析在暴露于化学致癌物,Pentabrominated二苯醚,在不同的人生阶段
基思·r·肖克利
1*__和
6月k Dunnick
2
__
- 1生物统计学和计算生物学的分支,校内研究分工,国家环境健康科学研究所,研究三角园,达勒姆,数控、美国
- 2系统毒理学分支,分工转化毒理学、国家环境健康科学研究所研究三角园,达勒姆,数控、美国
暴露在环境危害发生在不同阶段lifetime-infant,孩子,成人。这项研究最近发表toxicogenomics集成数据检查老鼠暴露在一个已知的化学致癌物(pentabrominated二苯醚(PBDE)调节肝脏转录组变化在不同生命周期阶段(成人患产后抑郁症患产后抑郁症的4日22日)。我们发现,在所有三个生命周期阶段PBDE暴露诱导肝细胞转录组疾病途径的变化包括癌症、代谢、膜功能,和Nrf2抗氧化途径,途径化学致癌物的所有特征。此外,在成年大鼠后5天暴露于化学致癌物质,有upregulation Ras致癌途径的成员,一个特定的路径发现激活PBDE-induced肿瘤的老鼠在之前的风险识别癌症研究。肝脏的结果记录生命早期暴露后致癌活性的变化特点,成人短期的暴露之后提供数据支持使用转录组数据预测顶端癌症端点模型研究。使用数据从基因表达分析研究新生儿后,年轻,或成人短期接触化学物质有助于满足21世纪毒理学发展中研究设计减少的目标,细化,取代传统的使用2年的啮齿动物癌症研究提供风险识别的信息。这里的研究报道发现关键记录与致癌作用升高在新生儿(患产后抑郁症的4),年轻的(患产后抑郁症的22)和成年动物短期接触多溴二苯醚后,一个已知的实验模型系统的化学致癌物。
1介绍
在21世纪,毒理学社区寻求开发使用现代工具风险识别信息,包括基因表达数据分析研究(toxicogenomic (TGMX)研究)。美国国家科学院讨论这种策略在2007年的报告在21世纪毒性测试:愿景和策略(美国国家研究Councilo.t.N。2007年,)。本文评估肝脏toxicogenomic变化在暴露于一个模型化学致癌物(pentabrominated二苯醚(Dunnick et al ., 2018 a;Dunnick et al ., 2018 b)在雄性老鼠患产后抑郁症的4(后在子宫内接触),患产后抑郁症的22(后在子宫内/产后暴露),成年雄性大鼠(5天的暴露之后)。本研究的假设接触pentabrominated二苯醚在不同生命周期阶段将激活疾病通路,可以用来预测长期毒性和致癌作用,从而减少动物的数量需要获得有毒和癌症风险识别信息用于风险评估的评估(Dunnick et al ., 2018 c;肖克利et al ., 2020 a;Dunnick et al ., 2020)。
模型致癌物(pentabrominated二苯醚(PBDE)在这项研究中,使用接触仍然是全球范围内的关注,因为多溴二苯醚包含产品留在家里环境(Maddela et al ., 2020;Simonetti et al ., 2020;金et al ., 2021),即暴露可能发生在电子垃圾回收(魏et al ., 2020;周et al ., 2020;Wannomai et al ., 2021)。脂溶性的有机污染物,多溴二苯醚坚持人类和动物组织与组织半衰期长(穆勒et al ., 2011;Abbasi et al ., 2019;Maddela et al ., 2020)。CDC NHANES计划(国家健康和营养调查)收集的数据在发生这些化学物质在人体组织,和接触这些化学物质继续被广泛的在美国(Sjodin et al ., 2019;Vuong et al ., 2020)。在人类中,接触到这些化学物质与各种有关健康危害包括甲状腺功能的改变和发展变化(陈et al ., 2014;Makey et al ., 2016;Sjodin et al ., 2020)。
三个最近的toxicogenomics研究评估了基因表达应对PBDE暴露于雄性老鼠患产后抑郁症的4,和成年动物评估(患产后抑郁症的22日Dunnick et al ., 2018 c;肖克利et al ., 2020 a;Dunnick et al ., 2020)。这些研究(例如一个单独的研究兴趣。,the response of male rats to PBDE at either PND4, PND22, or adult). Accordingly, each investigation produced a distinctive dataset derived from the unique study design underlying its own particular scientific focus. These previous analyses were conducted independently and served to expand the field of PBDE research by characterizing the toxicological response to the carcinogenic agent at a specific point in male rat development. This study analyzes and compares the PBDE-induced liver transcriptomic changes at PND 4, PND 22, or in the adult to explore the gene expression response to PBDE in the male rat at different life cycle stages. The new information resulting from this analysis can be used in risk assessment and may help to lay a framework in predicting long-term toxic effects following exposure to environmental agents at different life cycle stages (Harrill et al ., 2019)。
2材料和方法
2.1化学物质
之前报道中描述的研究(Dunnick et al ., 2018 c;肖克利et al ., 2020 a;Dunnick et al ., 2020),化学pentabromodiphenyl ether-47 (PBDE-47 2, 2′, 4, 4′-tetrabromodiphenyl醚;中科院# 5436-43-1)是来自Cerillant集团(圆石头,TX;很多ER081208-02)。化学特性是通过质谱和核磁共振谱证实。PBDE-47的纯度是99.6%使用火焰离子化气相色谱(GC)分析检测。没有可量化pentabrominated dibenzodioxins或呋喃PBDE-47样本中。技术pentabromodiphenyl PBDE-mixture (de - 71;中科院# 32534-81-9)是来自五大湖公司(西拉斐特;很多2550 oa30a)。身份和纯度测定如前所述。 The DE-71 composition was: PBDE-99 (41.7%), PBDE-47 (35.7%), PBDE-100 (10.4%), PBDE-154 (3.6%), PBDE-153 (3.3%), and PBDE-85 (2%); low levels of pentabrominated dibenzodioxins and furans were also identified (approximately 7 × 106按重量%)。
2.2动物和曝光
要么是使用的动物在纯种汉人的老鼠或哈伦的雄性sd大鼠中诱导转录本编码代谢酶,Nrf2抗氧化途径的成员,和ABC转运蛋白在接触PBDE-47和PBDE-47混合之前的出版物中描述(Dunnick et al ., 2018 c;肖克利et al ., 2020 a;肖克利et al ., 2020 b;Dunnick et al ., 2020)。本文从不同生命阶段转录组数据分析了组(组1 - 5,看到表1)。第一组检查大鼠肝脏toxicogenomic变化PBDE-47曝光后5天。在这项研究成人哈伦的雄性sd雄性大鼠中被暴露于口腔填喂法混合的玉米油,即连续五天;在第六天肝脏采集标本toxicogenomic分析(肖克利et al ., 2020 a;肖克利et al ., 2020 b)。组2和组四个检查大鼠肝脏toxicogenomic变化患产后抑郁症的大坝后4小狗接触PBDE-47或混合物(de - 71),即,分别为(Dunnick et al ., 2020)。在这些研究中,纯种汉人给大鼠服用剂量体积的5毫升/公斤/天从GD 6到患产后抑郁症的4,每周7天。控制了玉米油的车辆。肝脏样本被男性小狗toxicogenomic分析患产后抑郁症的4。组三组五个检查肝脏toxicogenomic变化后的大坝和幼崽PBDE-47或混合物,即,分别为(Dunnick et al ., 2018 c)。在这些研究中,纯种汉人给大鼠服用剂量体积的5毫升/公斤/天从GD 6患产后抑郁症的21日,每周7天。控制了玉米油的车辆。小狗每天收到的多溴二苯醚混合物从PND12-21剂量。在22患产后抑郁症的肝脏样本幼崽toxicogenomic分析。
表1。总结甲状腺激素水平和肝脏病理学发现后接触多溴二苯醚47以及/或多溴二苯醚混合物(de - 71)在不同的生命周期阶段。
2.3微阵列、RNA提取方法和统计分析
肝脏转录组的方法是相似在不同生命周期暴露场景。在所有情况下的左外侧叶肝RNA隔离处理。从肝组织肝RNA是孤立的,放大和生物素标记,杂化Affymetrix老鼠基因组230 2.0数组(Affymetrix,圣克拉拉,CA)如前所述(Dunnick et al ., 2018 c;肖克利et al ., 2020 a;Dunnick et al ., 2020)。每个GeneChip®数组是扫描使用Affymetrix GeneChip®扫描仪3000 7 g生成原始表达水平数据(。玻璃纸文件)。所有老鼠基因组探针强度数据230版两个Affymetrix GeneChip®数组被读到R软件环境(http://www.R-project.org)直接从。玻璃纸文件使用R / affy包(Gautier et al ., 2004)。使用健壮的规范化进行了multi-array平均(RMA)方法分别为每个组。
统计对比被用来发现对照组之间两两基因表达差异,每个剂量组使用R / maanova包(吴et al ., 2003)。对于每个阻燃,模型
是用来适应日志2改变基因表达的措施我,在那里µ是对每个数组和意味着什么ε我捕获探针集的随机误差我。所有统计测试进行使用F年代,修改后的f统计量将收缩的估计方差组件(崔et al ., 2005)。减少假阳性的数量,p值调整为多个假设检验所有探针集对应的数组使用Benjamin-Hochberg错误发现率(罗斯福)程序使用p.adjust实现()函数r .该修正控制中预期的错误比例显著的结果(Benjamini和业务,1995年)。除非另外注明,0.05的罗斯福阈值用于统计学意义。日志2褶皱的变化每个暴露组的计算是通过减去控制(0μmol /公斤)和剂量治疗相对表达式值获得模型(1)(2004年丘吉尔)。
过多规范途径从上面获得的每个基因列表确定通过测试与基因通路关系(www.ingenuity.com)。通路富集确定基于单侧Fisher精确检验p值调整为多个测试使用上面描述的罗斯福的方法。
转录组数据可以发现这些研究在国家医学图书馆的地理数据库的网站。Affymetrix数据为每个数据集可以访问使用GSE153366第一组,从地理GSE154914组2和组4、和GSE124431组三组5人。
基准剂量(BMD)被定义为相对应的剂量的刺激变化响应称为基准响应(基础代谢率)。肝脏转录组数据被用来计算BMD和95%置信区间的下限的BMD使用BMDExpress版本2.0 (菲利普斯et al ., 2019)。BMDExpress框架内的所有BMD的计算进行单独为每个组合化学和组。
随后的BMD分析基因组中描述的标准剂量反应的建议(国家毒理学规划处,2018年)。首先,我们确定是否有足够的信号在每个数据集。Control-AFFX探针集第一次从每个数据集,和一个古典单向方差分析被用来过滤剩余RMA-normalized探头设置强度发现差异表达在实验记录组的p值< 0.05。差异表达的记录表明,数据集包含足够的信号。接下来,与适当的信号数据,我们使用的引导版本威廉姆斯的趋势检验发现探针集与剂量组相对于对照组使用变化p值< 0.05和褶皱的变化与10000年至少1.5计算排列组标签。接下来,山,权力,线性,二次多项式,指数模型和一组四个适合每个剩余探测的数据集。基础代谢率水平设置为1标准差高于或低于对照组。最低Akaike信息准则(AIC)被用来选择最好的拟合模型。希尔模型适合没有选择,如果估计剂量一半最大响应小于1/3积极最低的剂量,和下一个最好的模型被选中。
计算BMD值用作基因本体论(去)输入数据分析。当多个探针集映射到同一个Entrez ID、BMD值平均在探针集获得一个表达式值为每个Entrez ID。探针集映射到多个Entrez ID被移除的分析。结果Entrez id被匹配的生物过程术语作为基因集定义的基础。输出包括一系列总结暴露水平(更易/公斤/天)BMD和BMDL每个类别计算BMD和BMDL基因在一个类别的值。探测器被如果BMDU / BMDL > 40与健康p值< 0.1,如果BMD >最高剂量水平。最后去生物过程结果进一步处理≥3基因和≥5%的基因与基因类别通过上述过滤方案。
3的结果
暴露的雄性老鼠PBDE-47或多溴二苯醚混合物在不同生命周期阶段(和成人患产后抑郁症患产后抑郁症的4日22日)引起的治疗相关的大鼠肝脏转录变化(表2)。一般来说,有更多的转录调节比表达下调的暴露组。每公斤约100更易与治疗,显著的数量记录在成年动物最大,其次是患产后抑郁症的22个动物,最后在第4患产后抑郁症的动物。而本研究使用错误发现率意义阈值为0.05,上面描述的趋势是一致的跨广泛的意义阈值(表2)。在每一个年龄组,重要的记录的数量增加而增加接触多溴二苯醚。在22患产后抑郁症的4和患产后抑郁症,有更重要的成绩单后多溴二苯醚47比后暴露接触多溴二苯醚混合物在相同的接触水平,除了在100更易患产后抑郁症的4公斤的治疗中有相当数量的变化。
表2。数量的重要记录诱导的肝脏pentabrominated二苯醚(PBDE)或多溴二苯醚混合物(de - 71)。
显著的肝脏成绩单各生命周期阶段的成绩单包括upregulation肝脏代谢酶第一和第二阶段,NrF2抗氧化途径成绩单,和膜运输蛋白成绩单(表3和图1)。一些记录的最大的褶皱变化(相对于控制)是细胞色素的代谢功能的变化记录包括upregulation活动记录Cyp2b6, Cyp1a1,Cyp3a5,运动(表3)。的upregulation UGT成绩单(表3)是伴随着低水平的甲状腺激素水平(T4) PBDE暴露后(表1)。T4水平下降随着PND4多溴二苯醚在老鼠体内的暴露水平,PND22,在成年动物,还有治疗相关的暴露水平较高的肝损伤大鼠三个生命周期阶段(表1)。肝脏病变最严重,即成人暴露大鼠(肖克利et al ., 2020 a)。
表3。选择PBDE-induced肝脏转录改变与代谢有关,膜,NRF2通路,脂质函数和癌症通路。
图1。集群热图的日志10p值与丰富创造力相关规范途径与改变相关的成绩单从每个所有五组实验研究。包括路径至少有一个重要的途径在多个测试校正(罗斯福< 0.01)。颜色键规模表明负对数10p通路的价值意义。
值得注意的的upregulation Nrf2抗氧化途径,途径,打开防御当氧化损伤。这是特别指出成人5天治疗组(第一组)包括upregulationNqo1(NAD (P) H醌脱氢酶1),Akr7a3(aldo-keto还原酶家族七A3),Ephx1(1)环氧化物水解酶(表3)。
膜蛋白的转录调节包括转运蛋白Abcc3,Abcb1d、溶质运营商和其他离子转运蛋白。Abcg5和Abcg8在患产后抑郁症的22明显下调,在成年动物而不是4患产后抑郁症的动物。
癌症是调节转录组信号尤其是第一组(5天成人暴露组)和包括upregulation protooncogene和致癌基因转录(表2)。肝细胞疾病标记表示的Ras激活信号记录(例如,Rgs5,Rab11a,Raph1)。这些疾病Ras途径成绩单没有调节后的患产后抑郁症的4或患产后抑郁症的22组PBDE-47或多溴二苯醚混合物暴露。其他癌症成绩单为基因“特点”司机基因(贝利et al ., 2018)是调节在患产后抑郁症的4,和成人患产后抑郁症的22日暴露组。线粒体功能记录显著调节特别是成人暴露组。
后PBDE-47暴露有重要的转录变化在成年动物患产后抑郁症的4和最低的暴露水平(0.1 - -0.2更易/公斤;罗斯福≤0.05),变化更明显比后比较多溴二苯醚混合物暴露。这表明PBDE-47毒性较低的暴露水平可能比混合,即含有大量PBDE-47低。第27 - 31多溴二苯醚混合物暴露在更易与89 - 103公斤,更易与显著改变肝脏成绩单/公斤也少于PBDE-47暴露组在这些暴露水平。
雄性大鼠即记录数据用于基准剂量分析(图2)。BMDL(哪里有估计增长10%在毒性控制)∼1和6之间更易PBDE暴露/公斤/天(组1 - 5)。最低BMDL基于类别与≥3基因(类别和≥5%的基因是重要的),通过选择标准BMDExpress 2.0 (p值≥0.05和FC | | > 1.5)。一般来说,这些顶级类别参与各个阶段的代谢包括脂质代谢。
图2。Toxicogenomic分析的五个实验数据研究了在这个研究。(一)生物过程的可视化基因本体论(去)方面与生物过程的数量(量效y设在)对于一个给定的水平平均低基因组基准剂量(意味着BMDL,x设在)。组1(5天PBDE-47研究)所示黑色,组2 (PBDE-47 PND4)所示红色,组3 (PBDE-47患产后抑郁症的22)所示蓝色,组4 (PBDE-mixture PND4)绿色和组5所示(PBDE-mixture PND22)青色所示。(B)最低的意思是BMDL为每组每组灰色所示为最敏感的生物过程。一个“x”表明,平均BMDL没有返回给定的生物过程。
4讨论
T4水平下降在人类和动物接触多溴二苯醚(国家毒理学规划处,2015年;艾伦et al ., 2016;Makey et al ., 2016)。人类接触和身体负担水平的多溴二苯醚了有毒物质与疾病登记处联合机构、疾病控制中心有毒物质和疾病控制机构,2017年),他们还报告,PBDE暴露与血液的T4水平下降有关人类和动物。这些研究表明,需要更高水平的多溴二苯醚动物比人类导致T4水平降低。因此,人类可能更敏感多溴二苯醚毒性作用比啮齿动物模型。
转录组变化模型系统可以用来发现疾病的生物标志物和风险评估,而这些数据可以提供了解疾病的分子途径和病理之间的关系。此信息可用于风险评估为连接病理和分子途径(梅里克,2019;萨博和德夫林,2019;斯派格et al ., 2022)。
我们对先前发表的分析肝脏基因表达分析数据提供了证据表明,化学致癌物的主要特征(史密斯et al ., 2016)是调节4患产后抑郁症,患产后抑郁症的22岁,成年雄性大鼠暴露于啮齿动物的化学致癌物质后,多溴二苯醚。显著的肝脏转录变化这三个生命周期阶段的成绩单包括upregulation代谢,膜功能,Nrf2途径,化学致癌物的所有特性(妈,2013;崔et al ., 2021)。这些肝脏转录变化在子宫内曝光,新生儿暴露,或短期upregulation成人暴露生物标志物的变化,最终会导致癌症。
代谢过程的中断,PBDE-induced肝脏成绩单显示的信号,是化学致癌物的关键特征之一(史密斯et al ., 2016;盖顿et al ., 2018;La美林et al ., 2020)。这包括upregulation阶段1和2的肝脏代谢酶(表3)。血清甲状腺素(T4) PBDE暴露组水平相对较低,这是由于PBDE-induced增加水平的UGT成绩单,其转录酶被用来促进甲状腺素(T4)葡糖苷酸的形成促进胆汁排泄的甲状腺激素(理查森et al ., 2008;霍夫曼et al ., 2017)。甲状腺激素特别低的患产后抑郁症的4只老鼠因为甲状腺生产能力的发展还没有完全开发生命周期阶段(杜布瓦Dussault, 1977;Choksi et al ., 2003)。如果甲状腺持续低水平的,这能促进肝细胞癌的发展条件(夫人et al ., 2015;林et al ., 2020)。
多溴二苯醚代谢物会导致氧化损伤(科斯塔et al ., 2014;科斯塔et al ., 2015;国家毒理学规划处,2015年)。在这项研究中,各种各样的Nrf2抗氧化途径基因转录(妈,2013)被激活,以应对PBDE治疗,特别是在成年鼠。年轻的动物的代谢功能或许尚未发育完全的完成所有必要的代谢步骤(麦克劳德et al ., 1972;Moscovitz Aleksunes, 2013;奥哈拉et al ., 2015)形成代谢物,即可能导致氧化损伤(国家毒理学规划处,2015年),因此,这可能导致观察到的更低的激活Nrf2年轻的动物的途径记录。
膜运输蛋白转录后调节多溴二苯醚暴露在所有三个生命周期阶段。这包括upregulation异型生物质流出转运蛋白和离子转运蛋白。Upregulation肝细胞的膜转运蛋白的特征疾病(2013年他和股票;Oosterwijk Gillies, 2014;Prevarskaya et al ., 2018),这种疾病可以变得更加严重的持续接触多溴二苯醚(国家毒理学规划处,2015年)。例如,Abcc3成绩单,一个流出,在PBDE暴露于肝脏,调节和upregulation膜成绩单是肿瘤出现前的的特点和肿瘤肝细胞病变在人类和啮齿动物(Carrasco-Torres et al ., 2016)。Upregulation致癌过程的膜转运蛋白的特征在其他器官系统(Donepudi et al ., 2016)。
癌症细胞的酸性性质是由离子传输(Swietach et al ., 2014),在这项研究中许多离子膜运输基因转录后调节在所有三个生命周期阶段多溴二苯醚暴露。然而,在脂质射流的差别是对这些膜转运蛋白(Abcg5/8)(帕特尔et al ., 2018)在患产后抑郁症的22和成年动物而不是患产后抑郁症的4幼崽。年轻的动物肝脏脂质含量一般低于成年啮齿动物(史密斯和亚伯拉罕,1970年),这可能在一定程度上解释为什么脂质射流泵成绩单没有改变在患产后抑郁症的4幼崽。Downregulation ABCG5/8可以改变甾醇排泄的细胞(帕特尔et al ., 2018)。
癌症和线粒体功能疾病基因转录调节在成年大鼠(表3)。这包括Ras途径记录Rgs5,Rab11a,Rab8b,Raph1对应于人类RGS5(Umeno et al ., 2018;安倍et al ., 2019;Shioga et al ., 2020;Zhang et al ., 2020),人类RAB11A(Abd El Gwad et al ., 2018;曹et al ., 2019),非洲爪蟾蜍和斑马鱼RAB8B(Demir et al ., 2013),和人类RAPH1(Kurozumi et al ., 2018)。该家族是一组多功能蛋白调节细胞信号事件下游g蛋白耦合的受体(赫斯特和钩子,2009)。RGS5表达式是增加多个癌症(如乳腺癌、卵巢癌、急性骨髓性白血病,和肝脏)和表达Rgs5在啮齿动物也能导致其他肝脏疾病(巴拉米et al ., 2014)。此外,Rgs5表达在啮齿动物入侵促进门静脉和肝内肝细胞癌转移(Umeno et al ., 2018)。
的Raph1成绩单是在成年鼠PBDE-47曝光之后,一个基因参与细胞骨架调节(Kurozumi et al ., 2018)。高RAPH1表达了与激进的乳腺癌浸润性乳腺癌表型,并提供独立的预后价值(Batistela et al ., 2013)。Rab8b,拉家族的其他成员也调节PBDE暴露后,据报道,一个重要的进化保守的组成部分Wnt /β-catenin信号(Demir et al ., 2013;Das et al ., 2015)。高架Ras途径记录中发现本研究的发现与Ras突变PBDE-induced肝肿瘤2年癌症研究(Dunnick et al ., 2018 b)。
过度的Mdm2肿瘤蛋白转录后多溴二苯醚暴露在成年鼠在这些研究中,已经观察到经常发生在肝细胞癌(HCC) (王et al ., 2019)。MDM2是一种癌基因,是一个肿瘤抑制的抑制剂,p53 (Ishizawa et al ., 2018),是一个直接的E3泛素连接酶结合的氨基端1-42 aa p53诱导ubiquitin-mediated蛋白酶体降解(陈et al ., 2019)。Mdm2抑制p53易位从细胞核到细胞质和增强p53退化通过ubiquitin-proteasome通路(2018年Soussi和获得)。大约一半的癌症保留野生型p53,然而p53通路可能灭活的超表达内源性负监管机构,包括小鼠双2分钟(MDM2),如发生在多溴二苯醚治疗大鼠在这项研究。
癌症产生足够的能量是必要的流程进行,关键这是线粒体功能(索科尔et al ., 2014;Porporato et al ., 2018)。在这项研究中,线粒体转录调节在成年动物。这包括upregulation蒂姆的基因编码的蛋白质,这都被定性为诊断癌症幸存的不良预后的标志(Sotgia Lisanti, 2017)。参与线粒体的蒂姆蛋白质,一些机械、进口所需的蛋白质是必要的线粒体功能,但在细胞核编码(Pfanner梅耶尔,1997)。
简而言之,为期5天的转录组研究成年动物接触多溴二苯醚的变化提供了类似的结果发现在早些时候曝光后生活阶段(PND4和PND22)。此外,这个转录组数据分析识别有毒基因表达改变路径预测的长期毒性和致癌使用更少的动物和更短的曝光时间比传统的毒理学研究中使用(例如,13周的研究或2年生物)。因此,为期5天的转录组研究设计有助于满足目的减少,提炼,并替换(3 rs)的使用动物毒理学测试,一个重要的国家和国际目标(国家毒理学规划处,2022年)。
更多的工作是需要与其他化学致癌物质比较转录组变化在不同的生命周期阶段,其他靶器官,不同的模型系统,以确定最合适的条件预测致癌短期暴露后的结果。此外,在本研究中我们比较基因表达响应与甲状腺激素水平和肝脏病理学。未来的研究应该同样将适当的血液和生化参数、病理学或其他支持数据补充和验证转录组的方法。
5的结论
本研究提出了肝脏基因表达谱模型化学致癌物(PBDE),导致肝脏致癌反应在大鼠和小鼠(国家毒理学规划处,2015年),也与人类的毒性包括甲状腺激素水平较低和发育毒性(林et al ., 2017)。我们的结果基于联合分析先前发表的研究表明,疾病通路被激活后所有生命周期阶段多溴二苯醚暴露。
我们表明,多溴二苯醚5天暴露期和转录组端点可以减少所需的时间来识别有毒和致癌潜力相比传统的13周的研究中,虽然使用的动物数量减少。需要更多的工作来理解这里给出的结果能否同样被用来减少动物的数量需要获取其他化学物质的毒性和癌症风险信息或类的化学物质。如果是这样的话,类似的转录组评估方法可以用来提供信息的潜在机制。
在生命的早期人类可能暴露于溴化化学是一个关心不利健康的影响(Vuong et al ., 2018;马格里斯et al ., 2020;Varshavsky et al ., 2020;Vuong et al ., 2020),因为早期暴露可导致疾病在以后的生活中弗格森et al ., 2017;疾病控制中心,2021年)。其他啮齿动物模型研究表明,短期暴露于溴化化学可以导致癌症在以后的生活中(Dunnick et al ., 1997),合成肿瘤的特点是改变Ras途径(吨et al ., 2004)。这些和其他德勤研究表明需要进一步描述癌症危害接触溴化化学物质的混合物(彭et al ., 2017;Dhungana et al ., 2019;汉et al ., 2020)。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:这个研究的数据集分析可以发现在国家医学图书馆的GEO数据库网站(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。Affymetrix数据为每个数据集可以访问使用GSE153366第一组,从地理GSE154914组2和组4、和GSE124431组三组5人。
道德声明
动物研究是审查和批准的保健的动物在这个研究是根据国家卫生研究院程序描述在美国公共卫生服务政策人道关怀和使用实验动物(网上:https://olaw.nih.gov)。研究协议机构批准的动物保健和使用委员会。
作者的贡献
KS和JD设计的研究,分析了数据,并写了手稿。
资金
这项研究支持校内研究项目(部分)的美国国立卫生研究院,国家环境健康科学研究所,包括校内科研项目齐亚ES103349和齐亚ES103316。
确认
我们感谢斯科特奥尔巴赫(预测毒理学分支,NIEHS)和约翰博士的房子(生物统计学和计算生物学的分支,NIEHS)的审查。然而,语句,其中包含意见或结论不一定代表语句,意见,或国家结核控制规划的结论,NIEHS,国立卫生研究院和美国政府。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
审稿人,博士宣布一个共享与作者联系,处理编辑器时审查。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:pentabrominated二苯醚(PBDE)、肝脏成绩单、患产后抑郁症的4,患产后抑郁症的22岁的成年阶段的变化
引用:肖克利KR和Dunnick JK(2023)基因表达分析在暴露于化学致癌物,Pentabrominated二苯醚,在不同的人生阶段。前面。Toxicol。4:1028309。doi: 10.3389 / ftox.2022.1028309
收到:2022年8月25日;接受:07年12月2022;
发表:2023年1月04。
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