方法的文章gydF4y2Ba

前面。系统。医学杂志。,25November 2022
秒。平移系统生物学和计算机试验gydF4y2Ba
卷2 - 2022 |gydF4y2Ba https://doi.org/10.3389/fsysb.2022.1044281gydF4y2Ba

计算系统生物学教学着眼于定量系统药理学本科层面:为什么,谁需要它,我们应该教什么?gydF4y2Ba

Ioannis p AndroulakisgydF4y2Ba ^{1、2gydF4y2Ba}*gydF4y2Ba

^1gydF4y2Ba生物医学工程部门,美国新泽西州新不伦瑞克gydF4y2Ba
^2gydF4y2Ba化学和生化工程系,罗格斯大学,美国新泽西州新不伦瑞克gydF4y2Ba

计算系统生物学(CSB)是一个领域,主要是研究活动的产物。因此,它在几个方向在分布式和不协调的方式使区域吸引力和迷人的。没有遵循一个特定的路径的概念,而是创建一个推动创新。随着该领域的成熟,一些跨学科研究生项目出现试图教育未来的计算系统生物学家。这些教育项目协调信息的传播在学生人群,已经决定专攻这个领域。不过,我们现在正进入一个时代起,建立本身作为一个有价值的研究学科,正在下一个主要步骤:进入本科课程。这项努力听起来很有趣,它有一些困难,主要是因为这个领域没有统一的定义。在这个手稿,我们认为这种多样性是一个显著的优势,几个化身的本科生CSB生物学课程可以,而且应该,开发适合编程的需要。在这个手稿,我们分享我们的经验建立一个课程作为生物医学工程计划的一部分。gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

我们希望开始这个讨论,指出这项工作既不审查系统生物学的课程也没有一个通用的模板的“系统生物学课程”。相反,在这个手稿,我们希望分享一位研究人员/教师的动机和挣扎,“发展中”计算系统生物学(CSB)课程,这研究员/教练为什么以及如何设想和实施这样一个课程的发展。gydF4y2Ba

首先,在开发任何课程,有必要问关键问题:主题涵盖的课程是什么?任何学术部门的课程,在这一点上,我们希望强调,我们专注于本科教育,开发在关键能力的毕业生计划需要掌握。gydF4y2Ba

这些关键能力,开发课程的说法,通过“核心课程”的教学,毕业生具体预计主要掌握合理水平(除了普通教育和建立学科选修课)。这些课程在一起,几乎在为期3天的分层拼图的形式,一层为基础的。同时,每一层也是由联锁元素(课程)。所以,我家部门(生物医学工程,BME)作为一个例子,在大一,学生主要是数学,物理,化学,和生物课程,通常在秋季和春季序列,形成基础的大学二年级学生介绍了生物医学工程原则和人体生理学使用1 st-year课程为基础,在BME生物学和生理学/之间构建桥梁。这导致第三年专注于BME热力学,动力学、运输、设备,生物材料,和数值分析,所有这些都依赖于早些时候课程和彼此相互助长。最后,学生在4年专注于高级设计和BME选修课,从早些年的基础。gydF4y2Ba

在开发课程,进而课程,教学内容必须正确地放置在一个上下文定义的基于主题的概念。因此,开发一个课程的主题成为中央和需要满足两个条件:首先,标的物的范围需要明确;其次,不同的题材需要理性地互相交结,最终,一门学科可以出现。让我们考虑一个典型的BME课程,”生物医学迁移现象。“虽然材料覆盖的方式可以大大不同于机构机构(甚至从教练到教练),课程描述将不可避免地归结为“课程介绍和应用动量的概念,质量,和热能传输上下文中的生物医学科学和工程问题的兴趣gydF4y2Ba^1gydF4y2Ba”。事实上,有趣的是,一个非常类似的描述也适用于我的其他学术家,化学工程,有轻微改变应用程序的重点。我们应该期待描述类似于“迁移现象提供了一个统一的治疗的动力,质量,在化学工程和能源运输问题gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba。gydF4y2Ba“我们注意到,这两个课程描述依赖于一个共同的基础在不同的范围的应用程序。因此,课程的基础,基于“交通现象,”和基本内容交付是普遍的、定义良好的,一般约定。交付或焦点可能不同;然而,没有模棱两可的目的,范围,和原则。适用于相同,基本上,所有课程定义任何课程的“核心”组件。gydF4y2Ba

这给我们带来了计算系统生物学。当考虑开发一个CSB课程,一个问的第一个问题是,“系统生物学是什么?”gydF4y2Ba^3gydF4y2Ba可以想象,这是一个重要的问题,因为它的答案最终会确定课程的内容。没有深入研究领域非常的历史和起源,超出了目前的范围定义某人manuscript-we很快意识到,更不用说CSB,绝非易事。这是最好的例子就是由NIH试图提供一个外行人的定义的领域,开始如下:“问五个不同的天体物理学家定义一个黑洞,俗话说,,你会得到5个不同的答案。但问5生物医学研究者定义系统生物学,和你会得到10个不同的答案,或者更多。系统生物学是生物医学研究的方法理解更大的照片会在生物体水平,组织或细胞通过把其组合在一起。形成鲜明对比的是几十年的简化的生物,其中包括部分分开。gydF4y2Ba^4gydF4y2Ba“这试图定义某人立即提出了一个关键的问题:定义这个词让我想起臭名昭著的引用,“今天我不得尝试进一步定义的各种物质中拥抱我理解速记描述,也许我永远不会成功易理解地这样做。但我知道当我看到它,所涉及的电影在这种情况下不是“使用在1964年由美国最高法院大法官波特斯图尔特来描述他对淫秽的阈值测试在Jacobellis诉俄亥俄州,其次认为某人专注于看大局,把“一起”。gydF4y2Ba

简洁地定义结合提供的基本概念是系统生物学研究所(ISB),开创性的机构,表明“系统生物学是基于这样的理解:整体大于部分之和。gydF4y2Ba^5gydF4y2Ba“计算系统生物学,这给我们带来了最好的描述为建模和计算方法的应用(数学、物理、工程和计算)将整体系统生物学数据(总和)的部分在一个背景下,提取定量信息和可量化的预测基于丰富的信息。因此,我们区分系统生物学和计算系统生物学gydF4y2Ba^6gydF4y2Ba(某人比CSB),后者主要集中于计算或定量方法分析某人数据,与实验方法和技术,通过整体看来,生成系统的观测生物系统。gydF4y2Ba

整体计算方法,也称为系统方法,并不新鲜,尤其是工程领域(gydF4y2BaPistikopoulos et al ., 2021gydF4y2Ba)。然而,必须注意到,起源,主要开发系统的方法解决复杂工程系统的问题,库斯。然而,系统生物学,出现的结果需要学习复杂的生物系统,穗轴,(gydF4y2BaAndroulakis 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaAndroulakis 2015gydF4y2Ba)。在许多库斯和领导人之间的差异,两个突出突出:首先,在库斯的部分“整体”是众所周知的和已定义和设计的用户;第二,元素之间如何交互,因为他们一直在策划。虽然可以出现的属性设计系统(gydF4y2Ba索里亚时国家和中空的,2017gydF4y2Ba),它可以分析鉴于自由度和规则有更好的理解。gydF4y2Ba

另一方面,穗轴无论是部分元素进行交互的方式不好理解。出现在穗轴,塑造他们的行为,然而特征(gydF4y2Ba郝et al ., 2021gydF4y2Ba)。这种缺乏基本的方法可以分析“全”,某人承诺具有挑战性。gydF4y2Ba

让我们回到我们最初的问题:如何开发一个课程侧重于理论,方法,和方法研究“整体”无论是零件还是动态的规则,和交互,部分是完全理解?CSB出现由于缺乏第一原理的理解生物学,和生活,导致积累精心设计的观测数据的观察,结合逆向工程方法,将导致重建物理/生物/生理的现实。所以CSB可以被视为理论纲要,数学建模和计算gydF4y2Ba^7gydF4y2Ba方法将使我们能够提取近似的基本法律理性解释观察和受过良好教育的预测。然而,由于巨大的生物系统的复杂性和多样性的生物和生理数据的形式存在,类型的理论建模和计算方法,可以形成一个几乎不可数集合!我们的核心问题:如何设计一个“a”课程来捕获这个巨大的多样性?gydF4y2Ba

1为什么,谁,什么gydF4y2Ba

在设计过程中,需要解决三个问题在刚开始的时候:为什么物质会感兴趣的关键利益相关者,即。、学生和未来的雇主;是谁将提供给学生,即。,什么是他们的背景和广泛的兴趣爱好;最后,学生们会教什么,即。,which topics of the subject in question will be covered? Regarding CSB, none of these questions are easy to answer. In this direction, it is also essential to make two critical observations: 1) Our emphasis is on computational systems biology (CSB), which implies that the focus is on theoretical, mathematical, and computational methods for analyzing and, especially, modeling biological data; and 2) we aim to address undergraduate students, that is students who have, at best, a solid understanding of their degree-specific fundamentals. The later point is crucial and will be further discussed shortly.

1.1为什么在计算系统生物学教授一门课程呢?gydF4y2Ba

诺贝尔奖获得者大卫巴尔的摩20年前表示,由于深刻的科学和技术的进步,“生物学成为信息科学”(gydF4y2Ba巴尔的摩,2001gydF4y2Ba)。当我们开始调查生物系统在多个尺度的生理组织,增加空间和纵向分辨率以及人口层面,开始积累大量的不同信息从细胞到主机和最终人口水平,很明显,升级生物数据的信息内容,数学和计算机方法被要求(gydF4y2Ba斯迪法诺普洛斯、1999gydF4y2Ba)。因此,科学界一直意识到随着生成生物信息的速度增加,起的作用就将数据和信息转化为实际的关键知识,目标,和行动。gydF4y2Ba

此外,将数学建模和计算的可能性在业务和管理决策是建立势头进一步部署系统的方法(gydF4y2BaAndroulakis 2022gydF4y2Ba)。最近,美国食品和药物管理局作出计算建模的一个关键的发展优先支持管理决策(gydF4y2Ba美国食品及药物管理局,2011gydF4y2Ba),旨在促进更快、更便宜、更好的途径以市场(gydF4y2Ba德尔格的困扰,Palsson, 2014年gydF4y2Ba)。FDA的战略计划(gydF4y2Ba食品及药物管理局,2011gydF4y2Ba)提倡的发展gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba计算方法推进虚拟临床试验连接个人病人特点的结果;开发计算机模型模拟细胞和器官来预测安全性和有效性;和集成建模与安全数据更好地预测患者临床风险。食品及药物管理局的支持导致了发展的“Model-informed药物开发”的试点项目gydF4y2Ba^8gydF4y2Ba监管机构和赞助商之间发起讨论。最近得出结论的科学交流和审查各治疗领域的临床药物应用程序(gydF4y2Ba白et al ., 2021gydF4y2Ba)显示广泛的体系方法模型发展gydF4y2Ba新创gydF4y2Ba现有的模型来适应;以及各种计算方法的使用,策略和制药行业模式的数据。同样,欧洲监管机构(欧洲药品局,EMA)认为的价值gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba方法在开发和评估已经令人信服地证明,建模与仿真已经从“作为一个可能的替代方法”“必须开发新的药物”(gydF4y2BaMusuamba et al ., 2021gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

因此,显然,需要提供教育CSB周围存在;只有预期增长;,它将不仅学术和研究社区,而且制药行业和监管机构在业务审批决策,与期望的需求更广泛的领域只是将增加。后者可能更广泛的医药行业以来的主要驱动力是大学毕业生的主要雇主在生命科学领域,包括生物医学和化学工程。gydF4y2Ba

1.2谁应该计算系统生物学课程?gydF4y2Ba

系统生物学课程和项目的数量增加世界各地。一个简单的搜索会产生无数支安打。然而,也必须注意到,这些项目中的大多数都是研究生(博士)或跨学科项目,并且经常CSB课程作为研究生或高级本科选修课。这意味着一个隐式的自我选择的过程,和学生,特别是大学生,他们喜欢这些课程这样做,因为他们已经开发出一种强烈的兴趣和必要的背景。我们面临的挑战在发展中CSB课程是由我们的欲望引入更一般的学生人口的概念CSB扩大阿森纳和提高他们的职业前景。gydF4y2Ba

然而,CSB出现需要汇集不同的学科,包括数学、工程和计算机科学,处理数据和地址的问题源自于生命科学领域,如细胞和分子生物学、神经科学、药理学、生理学和医学。不同于其他科目,可以更容易地与一个单一的学科有关,起着“美在观察者的眼中。“某人,CSB的延伸,是“紧急”科学探索的结果,而不是试图建立一个专门规程的基础。所以,与主题,形成一个“度”的基础,其基本原则被广泛接受并同意(见前面讨论的交通现象的例子),CSB出现在异步和分布式的方式,不同的研究人员试图合理化生成数据和信息在不同团体在他们的研究活动。因此,公务员事务局熵是一个环境的结果,其特征是高水平!gydF4y2Ba

这就产生了问题,因为目前还不清楚如何设计课程与学生背景一方面和广泛的疑问CSB的伞下。gydF4y2Ba

1.3计算系统生物学课程授课内容gydF4y2Ba

我有了第一次接触CSB大约15年前。当时,我的实验的合作者,一个老式的铁杆,正式“生物学家,向我描述他的第一个微阵列实验如下“感觉就像我花了我的整个生活观察一棵树在我家后院坐在门廊上,突然我爬我的房子的屋顶,意识到我可以看到森林。我认为,“这是一个很好的描述某人,特别是当我们某人与药理学和生理学合并成现在称为量化系统药理学(gydF4y2BaVodovotz et al ., 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaAndroulakis 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaRao et al ., 2016 agydF4y2Ba;gydF4y2Ba希夫et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2BaPutnins et al ., 2022gydF4y2Ba)。展望未来树靠近我们,不仅在所有其他的树木,还在其他生活和无生命的东西可以找到一个森林里,和实现他们如何相互依赖,改变我们的视角。但是一旦我们意识到有一个森林,我们也意识到,有几种方法可以观察和探索。gydF4y2Ba

它是合理的假设某人的概念可能已经存在于人们的思想多年(gydF4y2BaMesarovic 1968gydF4y2Ba);然而,直到系统和系统扰动成为现成的(gydF4y2BaIdeker et al ., 2001gydF4y2Ba),这个实现是感激。然后,我们认识到,生物“森林”可以从不同角度观察,根据扰动,即。,的观点。这使我们超越相关或简单的(r)的建模方法,从而满足当时的数据量很容易管理或假设定义良好的,更高级的方法。然而,从不同的角度看问题,根据问题的类型,一个问,导致从根本上不同的方法分析观察。gydF4y2Ba

与更多的“传统”学科和主题,系统生物学发展随着技术的进步,使生成的数据模式增加了复杂性。作为一个不断发展的努力,回答更多的问题,更多的问题产生。你可以看看事件的转录组、蛋白质组、代谢组,或exposome表观基因组。可以考虑一个单独的信号级联或网络内部和跨细胞和器官。我们可以考虑确定性或随机动力学、离散的或连续的,方程或基于规则的,而最近,机器学习和人工智能。数据可以是数值、文本或者解释。这样的例子不胜枚举,(gydF4y2Ba希夫et al ., 2016gydF4y2Ba)。很好地描述的复杂性(gydF4y2BaKlipp et al ., 2016gydF4y2Ba),概括全面,虽然不是很详尽,列表的主题聚集在一个企图建立一个包容性的“系统生物学教科书”。gydF4y2Ba

然而,进一步复杂化的“教学”本科级别的系统生物学的方法需要一个坚实的理论,数学,和计算的基础,或者至少对基本概念和方法的理解。一个可以随时欣赏需要一些基本的统计和概率;常微分方程原理、动力学和稳定性;线性代数;网络理论的基本概念;优化,这将作为基础更具体的主题从参数估计到机器学习;一定程度的熟悉基本的编程概念的(gydF4y2Ba克尼汉和派克,1999gydF4y2Ba);好的理解等编程环境/语言MATLAB, R, Python;数值分析的基本概念,主要是颂歌集成;和这个清单可以一直列下去。当然,我们故意遗漏了任何生物、生理、药理背景,至少需要欣赏原点,角色,和信息内容的数据分析和建模。gydF4y2Ba

当然,这是不可想象的深度设计一个学期课程将讨论所有的科目。很难足以压缩成一个课程,更不用说覆盖所有在一个学期或一项和本科生在学生发展的基础。gydF4y2Ba

然后是另一个并发症:通过定义系统生物学是一个跨学科的话题,我们希望介绍各种背景的学生。因此,“一刀切”的方法是注定要失败的!与“迁移现象”的例子我们前面所讨论的,化学和生物医学工程师共享一个公共工程基础可以开发专门规程的变化,不存在一个共同的底层结构起着。相反,不同背景的学生(数学、计算机科学、工程、生命科学、医学)掌握了积木,但不一定有一个对更广泛的主题或他们如何走到一起。gydF4y2Ba

尽管,或者启发,这些困难几个杰出的尝试已经“形式化”CSB装配关键信息的形式独立使用教科书在教室或作为一个独立的学习指南。有很多优秀的尝试,我们将不提供全面的列表。相反,将使用几个例子来说明一些关键点gydF4y2Ba^9gydF4y2Ba。有趣的是一个序列由该领域的先驱,困扰Bernhard Palsson。他2006年的书(gydF4y2BaPalsson 2006gydF4y2Ba),出于他的杰出的代谢通量分析,讨论集中在代谢网络的分析和重建,主要强调它们的稳态特性。他2011年的书(gydF4y2BaPalsson 2011gydF4y2Ba)认为动态状态的描述;因此,动力方面的代谢中发挥核心作用。两者的结合会导致网络动力学的出现几个同样令人印象深刻的主题。优秀作品的马库斯的秘密(gydF4y2Ba秘密,2015gydF4y2Ba)旨在扩大动力学,提出了材料两个部分。第一个主要集中在方法论的讨论的话题,例如控制理论,布尔表示,常微分方程的解,图形分析,数值积分和随机模拟。因此,第一部分是描述一组工具。第二部分需要仔细看看这些工具如何支持分析转录调节、信号转导和代谢模块,介绍了学生模式复杂的模型。埃伯哈德我们的方法,数学模型在生物中的先行者之一(gydF4y2Ba我们2018gydF4y2Ba),进一步扩展了建模工具提供一个更广泛的介绍数学建模,包括参数估计、灵敏度分析和种群动态。然后进入特定子系统的建模(从基因到蛋白质代谢信号)通过扩展信封然后总结对CSB的生理系统和应用程序建模药理学和药物。因此,CSB的视野可能的应用进一步扩展。我们将讨论的最后一个例子是这本书gydF4y2Ba阿龙(2001)gydF4y2Ba一个迷人的如何处理,和教,CSB之处在于,它侧重于基本构建块,即。,米ot我f年代,和年代hows how these structures (feedforward, feedback, etc.) can lead to the emergence of interesting dynamics (biostability, memory, oscillations, robustness, optimality) and how this modularity guides and underlies function. So, this approach is focused more on design principles.

所以,它是有趣的,看看“盲人和一头大象gydF4y2Ba^10gydF4y2Ba”比喻在CSB领域以及“整体”的方法有趣的是导致不同的观点来查看整个取决于一个人的愿望。这是不坏;只是强调了合成场的性质和在某人我们试图重建基于观测的物理现实的自然是互补的,而不是基本的字段有吸引力!gydF4y2Ba

这种多样性关注实际的主角:本课程讲师。我们相信教练偏好可以塑造CSB课程的内容和重点。这不应被视为缺点或局限性,而是一个受欢迎的。该领域丰富和应该保持多样化,从业者需要把所需的多样性保持强劲,整体的方法。gydF4y2Ba

2教学的一种方法计算系统生物学着眼于定量系统药理学gydF4y2Ba

定量系统药理学(QSP)是四个学科的聚在一起的结果:1)系统生物学,药理学2)系统,3)系统生理学,4)数据科学(gydF4y2BaAllerheiligen et al ., 2011gydF4y2Ba;gydF4y2Ba火矮人et al ., 2021gydF4y2Ba),所有的伞下动态系统理论(gydF4y2Ba崔,2020gydF4y2Ba)。目标是开发集成、多尺度模型预测治疗的响应(gydF4y2BaAndroulakis 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaRao et al ., 2016 agydF4y2Ba;gydF4y2Ba希夫et al ., 2016gydF4y2Ba)。CSB的近亲QSP (gydF4y2BaGhosh et al ., 2011gydF4y2Ba),因为后者将药理学、生理学、和数据科学使用原则、概念和计算方法下原本CSB形式来描述事件在细胞和分子水平。gydF4y2Ba

在我们试图满足人口的需求,主要是本科生物医学工程师,和更好的准备为一个不断发展的劳动力;我们希望开发一种系统化的方式让学生们接触CSB QSP概念与“眼睛”。在设计主题讨论的序列,我们希望保持根植于现实,意识到材料和方法针对一个学生人口。gydF4y2Ba

)合理的熟悉,包括元素的线性代数,微积分,微分方程,作为生物医学工程的预期的学生。gydF4y2Ba

b)好熟悉非常基本的生物学概念,如预期的生物医学工程专业。gydF4y2Ba

c)合理熟悉生理学原则,如预期的生物医学工程专业。gydF4y2Ba

d)有限公司(如果有的话)药理学背景。gydF4y2Ba

e)很少(如果有的话)的知识和/或计算科学(特别是机器学习)。gydF4y2Ba

f)有限公司动态理论的理解和分析的概念(如分岔、稳定性分析等)。gydF4y2Ba

g),如果有的话,经验在发展中动态模型超出将讨论在一个典型的本科生生物医学工程课程。gydF4y2Ba

h)有限公司(如果有的话)的理解优化,这不可避免地会扩展到非线性回归和模型建立。gydF4y2Ba

我)小熟悉数值计算超出主题在一个典型的生物医学工程数值模拟课程。gydF4y2Ba

j)有限公司熟悉计算机编程环境中如Matlab, R,或Python;最后但并非最不重要的。gydF4y2Ba

k)课程的观众将学生没有先验知识和经验与数学和计算模型的发展,更不用说CSB,也没有发现这一领域作为一个excel中,他们希望在未来。gydF4y2Ba

换句话说,我们希望把这作为一个典型的生物医学工程学课程在培养学生基本技能,达到普通读者为他们提供足够的信息来激发他们的兴趣和他们可能进一步建立建立基础。课程设计,提供给老年人在生物医学或化学工程是一个典型的3学分,学期。本课程是目前作为一个独立的课程为学生提供所需的基础去追求先进的研究生课程。gydF4y2Ba

上面的属性,正如前面所讨论的,是基本的,因为通常情况下,在设计和交付CSB课程,它是隐式地假定学生部分/全部定量方面的专家或有强烈的兴趣和/或发展这种能力的愿望。在这里,我们想让学生,如果不建立一个利益和欲望追求,至少提供足够的信息,这样他们可以从事有意义的讨论在未来专业交互或欣赏CSB可能是一个可能的途径解决问题,问题在未来。因此,它是重要的还向学生介绍数学建模和计算的本质和它的核心作用。gydF4y2Ba

2.1课程结构和组件gydF4y2Ba

2.1.1模型和建模gydF4y2Ba

2.1.1.1目标和关键概念gydF4y2Ba

基本的课程开始介绍,高层次、对比关键概念:gydF4y2Ba

1)复杂的和复杂的系统gydF4y2Ba

2)可预见性和出现gydF4y2Ba

3)工程与生物系统gydF4y2Ba

4)假设与数据驱动的研究gydF4y2Ba

5)还原论和整体的方法gydF4y2Ba

6)理论与数学和计算方法(见gydF4y2Ba附录gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

随后讨论了数学和计算方法的必要性。因为这些假设的存在一个模型,讨论始于以下工作定义”模型是物理现实的表现。”的定义取决于用于建立一个模型。gydF4y2Ba

一)背景:生物、临床或数学/计算;和gydF4y2Ba

b)范围:分辨率、适当性、可行性、再现性、相关性、和转化的潜力gydF4y2Ba

讨论强调模型系统(即的角色。,how the physical reality is observationally approximated, reflecting specific aspects of interest which are monitored and recorded) and system models (i.e., the types and kinds of mathematical and computational abstractions that are developed to represent, approximate and simulate the model system).

第一个模块的目的是向学生介绍“建模连续体”,gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba,这个过程在一个上下文。连续体包括以下步骤:1)定义一个物理现实,例如,人类疾病的发展;2)国家首要的目标,例如,减少肿瘤的生长速度;3)确定通道的调查,例如,特定的分子通路,目标,或药物分子;4)开发一个适当的减少了物理现实的表示,例如,gydF4y2Ba体外、体内体外gydF4y2Ba模型与特定的特征;5)构建一个模型系统,例如,特定的实例化,如动物模型或细胞培养具有明确定义的特性适合测量以及定性和定量描述;6)构造系统模型,例如,表达重要属性使用计算和数学模型的系统方法在某种程度上,这些可以合理地描述观察到的响应模型的系统。gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba

图1gydF4y2Ba。建模“连续”始于识别物理现实,例如,一个感兴趣的疾病。随后,相对较小但更好的描述子任务是确定随后分解为具体目标进行进一步的探索。一旦后者任务已经完成,一个合理的表示原始系统的开发,然后形成一个物化gydF4y2Ba在体外,体外gydF4y2Ba或gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba模型系统,与此同时,一个合理的物理现实的复制以及表演,可以操纵,探测和特征。例如,适当的物理现实可以减少表示一个特定的鼠标,而模型系统可以在小鼠体内胶原诱导关节炎模型。数学模型系统和有针对性的调查和计算描述和结果CSB系统模型用于解释和/或预测获得的观测与模型系统。模型的验证问题的比较模型的预测提供实验数据。gydF4y2Ba

2.1.1.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)什么是系统生物学(gydF4y2Ba2010年灵,gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)实验观测的性质(gydF4y2Ba何塞,2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)可能的陷阱系统生物学(gydF4y2BaJoyner彼得森和2011gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

在临床设置(4)数学建模gydF4y2Ba布赫曼,2002gydF4y2Ba;gydF4y2Ba布赫曼,2004gydF4y2Ba;gydF4y2Ba布赫曼,2009gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

5)克劳德·伯纳德(的经典作品gydF4y2Ba伯纳德,1949gydF4y2Ba)是一个参考材料更广泛的兴趣。关键引用这本书是作为中央的动机,即“数学的应用自然现象是所有科学的目的因为惊人的法律应该是数学表达。”gydF4y2Ba

2.1.1.3结果gydF4y2Ba

让学生建立一个坚实的理解计算和数学建模的目的,其优势和局限性的生物和生理系统。gydF4y2Ba

2.1.2间接响应建模原则gydF4y2Ba

2.1.2.1目标和关键概念gydF4y2Ba

这个模块介绍了物理化学的基本概念建模和关注间接响应建模的基本原则(IRM)作为一种方法来提供semi-mechanistic模板和描述外部信号的传播形式复杂的级联信号转导和转换。讨论也涉及更复杂的交互的简单模型的特点,比如宽容,反弹,运输舱建模近似延迟信号转导。IRM概念介绍和讨论质量作用定律演示简单的规则可以使近似,尚未确定、动态交互。IRM的上下文中讨论了建模的动态生理/生化和生理动态,关注这种建模方法的普遍性。gydF4y2Ba

IRM的概念,介绍了作为一个简单而强大的框架使建设semi-mechanistic表示以模块化的形式。这些扩展结构使形成的一个复杂的网络,可以根据简单的展览不直观动态组件。在gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba,我们描述一些结构特征。基本单位1)假定任何响应表示0阶合成速度之间的平衡和1阶退化。因此,在“稳态”,响应,gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ ,系统是假定存在这样一个条件:gydF4y2Ba

\frac{dgydF4y2Ba RgydF4y2Ba}{dgydF4y2Ba tgydF4y2Ba} =gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{年代gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ngydF4y2Ba} -gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{dgydF4y2Ba} RgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba \togydF4y2Ba {RgydF4y2Ba}^{年代gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba} =gydF4y2Ba \frac{{kgydF4y2Ba}_{年代gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ngydF4y2Ba}}{{kgydF4y2Ba}_{dgydF4y2Ba}} (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba

图2gydF4y2Ba。增加了复杂性的数学结构梳理质量行动和IRM的原则。gydF4y2Ba(一)gydF4y2Ba生理或生物反应的基本动力学描述为第0个订单合成的平衡和一阶退化。这种模式常用于量化稳态水平的生物标志物;gydF4y2Ba(B)gydF4y2Ba外部信号作用于合成或降解的反应。IRM背后的假设是,虽然确切的信号转导可能不是在细节,影响使用功能近似形式的合成或降解表演元素。自己可以封装函数形式更复杂的现象,如受体饱和度;gydF4y2Ba(C)gydF4y2Ba结合简单的结构和建立他们之间的交互可以引起更复杂的反应这样的反弹和记忆效应通过加入第二信号由主;最后gydF4y2Ba(D)gydF4y2Ba宽容作为另一个例子是一个有趣的行为相结合的新兴简单,但cross-regulating模块。重要的是要意识到,在所有这些例子中,数学表达式简单,实现公认的假说。而不是任意复杂的数学术语导致复杂的响应,动力学成为连接的简单元素的结果。gydF4y2Ba

$RgydF4y2Ba$ 可以描述任何感兴趣的生理反应。任何外部信号,gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba$ 系统上,会影响合成或降解过程和通过诱导或抑制合成和/或降解动力学。抑制和诱导可以假设功能形式与要测试的假设一致。因此,本构gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba的形式gydF4y2Ba

\frac{dgydF4y2Ba RgydF4y2Ba}{dgydF4y2Ba tgydF4y2Ba} =gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{年代gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ngydF4y2Ba} fgydF4y2Ba (gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba)gydF4y2Ba -gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{dgydF4y2Ba} ggydF4y2Ba (gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba)gydF4y2Ba RgydF4y2Ba

例如,如果我们假设外部信号驱动系统上的一些受体介导的效果,gydF4y2Ba

\begin{array}{c} fgydF4y2Ba (gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba)gydF4y2Ba =gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba \mpgydF4y2Ba \frac{{kgydF4y2Ba}_{年代gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ngydF4y2Ba,gydF4y2Ba fgydF4y2Ba} 年代gydF4y2Ba}{{KgydF4y2Ba}_{年代gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ngydF4y2Ba,gydF4y2Ba fgydF4y2Ba} +gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba})gydF4y2Ba \\ ggydF4y2Ba (gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba)gydF4y2Ba =gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba \mpgydF4y2Ba \frac{{kgydF4y2Ba}_{度gydF4y2Ba gydF4y2Ba,gydF4y2Ba ggydF4y2Ba} 年代gydF4y2Ba}{{KgydF4y2Ba}_{度gydF4y2Ba gydF4y2Ba,gydF4y2Ba ggydF4y2Ba} +gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba})gydF4y2Ba \end{array}

信号gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba$ 可以是一个常数或时间实体本身,,如(b)所示,一个瞬态信号刺激退化gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ ,导致其可逆的抑制。gydF4y2Ba

这些模块为基础,我们可以开始表达复杂的结构模式。例如,在3)我们有一个典型的precursor-mediated反应导致不直观“反弹效应”gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ 。网络我们构建假设信号gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba$ 刺激的退化gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ ,但也刺激前体的退化,gydF4y2Ba $PgydF4y2Ba$ ,这也驱使的降解反应。尽管本构元素简单,紧急反应是相当有趣的,因为它引发所谓的“反弹”效应与反应gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ 暂时性的减少;然而,返回与外部信号稳态清除展品反弹作为前体被耗尽。gydF4y2Ba

最后一个例子4)描述了一个简单的公差模型,即信号gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba$ 诱发响应的合成,但也开二次信号导致的退化gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ 。一个可以证明这个系统:gydF4y2Ba

\begin{array}{l} \frac{dgydF4y2Ba RgydF4y2Ba}{dgydF4y2Ba tgydF4y2Ba} =gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba \frac{kgydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba}{KgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba})gydF4y2Ba -gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{2gydF4y2Ba} xgydF4y2Ba RgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba \\ \frac{dgydF4y2Ba xgydF4y2Ba}{dgydF4y2Ba tgydF4y2Ba} =gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{3gydF4y2Ba} (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba \frac{kgydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba}{KgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba})gydF4y2Ba -gydF4y2Ba {kgydF4y2Ba}_{4gydF4y2Ba} xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba \end{array} \RightarrowgydF4y2Ba \begin{array}{l} {RgydF4y2Ba}^{年代gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba} =gydF4y2Ba \frac{{kgydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba} {kgydF4y2Ba}_{4gydF4y2Ba}}{{kgydF4y2Ba}_{2gydF4y2Ba} {kgydF4y2Ba}_{3gydF4y2Ba}} \\ {xgydF4y2Ba}^{年代gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba} =gydF4y2Ba \frac{{kgydF4y2Ba}_{3gydF4y2Ba}}{{kgydF4y2Ba}_{4gydF4y2Ba}} (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba \frac{kgydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba}{KgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba})gydF4y2Ba \end{array}

运行一个简单的实验:一个恒定的信号gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba$ 提出了系统在一段时间内,随后,增加,我们注意到最终系统的稳态信号的大小无关。这组简单的模块使系统的描述,最终发展宽容。gydF4y2Ba

这个模块旨在为学生提供动力学的基本概念和演示时如何形成复杂的动力学简单(r)元素是适当的连接。这个问题将在后续课程的模块被重提。gydF4y2Ba

2.1.2.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)物理化学建模的基本原则(gydF4y2Ba奥尔德里奇et al ., 2006gydF4y2Ba;gydF4y2BaBae et al ., 2019gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)基本介绍capacity-limited系统基本概念指导各级生物转换(gydF4y2BaJusko 1989gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)基本面支持IRM的理论(gydF4y2BaKrzyzanski Jusko, 1997gydF4y2Ba;gydF4y2BaKrzyzanski Jusko, 1998gydF4y2Ba;gydF4y2BaSharma Jusko, 1998gydF4y2Ba;gydF4y2Ba马杰et al ., 2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

4)建模使用IRM的生理反应(gydF4y2BaJusko Ko, 1994gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2.1.2.3结果gydF4y2Ba

让学生发展的基础数学表达式基于简单的规则(质量作用、资源有限的动力学)来描述各种各样的生物和生理过程。gydF4y2Ba

2.1.3药物基因组学gydF4y2Ba

2.1.3.1目标和关键概念gydF4y2Ba

药物基因组学,松散描述为药物如何影响转录反应的研究,介绍了作为一种将“药物”(而不是外部信号)。这个模块演示了如何使用物理化学结构建模和IRM开始建立复杂结构描述转录,平移,译后的效果。学生们介绍了涉及的级联事件。gydF4y2Ba

1)信号接收gydF4y2Ba

2)信号转导gydF4y2Ba

3)生物反应gydF4y2Ba

药物基因组学介绍了高通量数据(转录组、蛋白质组和代谢组数据),并演示了如何使用数学模型可以连接多个数据形式和结构在前面的讨论(IRM)模块,gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba

图3gydF4y2Ba。描述的方法gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba可以连接到一个任意的学位,在多个尺度上连接组件。在本示例中,外部信号(gydF4y2Ba $DgydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 受体结合gydF4y2Ba $(gydF4y2Ba RgydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 创建一个复杂的(gydF4y2Ba $DgydF4y2Ba RgydF4y2Ba$ ),这在易位细胞核被激活(gydF4y2Ba $DgydF4y2Ba {RgydF4y2Ba}_{ngydF4y2Ba}$ ),subsequnelty调节基因的表达(gydF4y2Ba $米gydF4y2Ba RgydF4y2Ba NgydF4y2Ba {一个gydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba},gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba RgydF4y2Ba NgydF4y2Ba {一个gydF4y2Ba}_{2gydF4y2Ba}$ 对翻译产生蛋白质(),gydF4y2Ba $PgydF4y2Ba rgydF4y2Ba ogydF4y2Ba tgydF4y2Ba egydF4y2Ba 我gydF4y2Ba {ngydF4y2Ba}_{1gydF4y2Ba},gydF4y2Ba PgydF4y2Ba rgydF4y2Ba ogydF4y2Ba tgydF4y2Ba egydF4y2Ba 我gydF4y2Ba {ngydF4y2Ba}_{2gydF4y2Ba})gydF4y2Ba$ 进而cross-regulate系统。gydF4y2Ba

2.1.3.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)利用转录组数据开发药物基因组学模型(gydF4y2Ba金et al ., 2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)开发大型模型(gydF4y2BaAyyar Jusko, 2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)基于模型的集成使数据(gydF4y2BaKamisoglu et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaAyyar et al ., 2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

4)结合疾病模型和药物相互作用(gydF4y2BaRao et al ., 2016 bgydF4y2Ba)gydF4y2Ba

年底前三个模块,学生们已经开发出一种基本的了解,对建模的必要性和基本的数学形式,基于常微分方程,用于表达生物和生理的动态转换。gydF4y2Ba

2.1.3.3结果gydF4y2Ba

让学生欣赏的能力数学或计算模型来反映生物的量化表示的假设。gydF4y2Ba

2.1.4反馈的力量和ultra-sensitivity的出现,滞后,稳定,双稳性和周期性gydF4y2Ba

2.1.4.1目标和关键概念gydF4y2Ba

建立了功能形式结合质量作用定律和IRM,在这个模块中,我们继续讨论两个关键主题。gydF4y2Ba

多少数学生物学gydF4y2Ba:我们将讨论如何重新布线看似简单的结构,结合基本数学模块产生不明显的动力学响应。我们关注ultra-sensitivity(微分响应外部信号是如何调制成为依赖外部信号在狭隘的范围内),磁滞(使系统开发内存),与稳定,双稳态(一个系统如何存在于几个州)。这个组件是至关重要的,因为它介绍了一般学生人口新概念和计算概念(如灵敏度、滞后和双稳态)。它讨论了如何不直观的,复杂的,和涌现性从简单的结果,根本的转变。gydF4y2Ba

b)gydF4y2Ba多少生物数学gydF4y2Ba:我们将讨论如何自然演变信号结构组成的基本生物模块所描述的基本质量作用定律。然而,紧急响应是高度非线性一旦这些模块在一起。这个讨论是至关重要的建立相关性的数学形式反映生物的现实。信号级联导致过敏和biostability。该组件是现在学生的重要性与自然进化机制支持的基本元素,gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba

图4gydF4y2Ba。多少数学生物学和生物学如何数学。(左)的动态激活(gydF4y2Ba $一个gydF4y2Ba \leftrightarrowgydF4y2Ba {一个gydF4y2Ba}^{*gydF4y2Ba}$ )产生有趣的动态取决于存在,和类型的反馈。没有反馈(上)产生一个系统中存在一个稳定状态取决于外部信号的强度,gydF4y2Ba $年代gydF4y2Ba;gydF4y2Ba$ (中)添加简单的创建一个线性反馈系统有两个稳定状态,一个稳定和不稳定;而(底部)Michaelis-Menten(受体situatable)反馈会产生两个稳定和一个稳定的稳态,从而创建一个双稳态的可能性,最终,振荡系统。Ultra-sensitivity(右上角)是使用Hill-type方程数学建模,然而,在自然界(右底部)信号级联,如MAPK,表现出连续的多站点催化反应,其中,产生生理Ultra-sensitivity。简单的建模,使用多站点的质量作用催化系统复制生成的动力学、非现实的,希尔方程。gydF4y2Ba

特别强调了反馈及其在生物学和体内平衡作用(gydF4y2BaEl-Samad 2021gydF4y2Ba)。这个模块包括昼夜节律的讨论作为一个典型的例子令人兴奋的动力学(周期性)新兴通过结合上述元素。这次讨论主要是刺激通过分析古德温的基本模型和“(gydF4y2Ba古德温,1965gydF4y2Ba;gydF4y2Ba“1995年gydF4y2Ba)和扩展到最近的模型-肾上腺,HPA轴(gydF4y2BaRao Androulakis, 2019gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

2.1.4.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)Ultra-sensitivity、双稳态和滞后(gydF4y2Ba法瑞尔和哈,2014 agydF4y2Ba;gydF4y2Ba法瑞尔和哈,2014 bgydF4y2Ba;gydF4y2Ba法瑞尔和哈,2014 cgydF4y2Ba)gydF4y2Ba

分子网络(2)信号放大gydF4y2BaZhang et al ., 2013gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)生物控制系统设计原则(gydF4y2Ba泰森et al ., 2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

4)生物化学振荡器的设计原则(gydF4y2Ba诺瓦克和泰森,2008gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

5)模型昼夜振荡器(gydF4y2Ba古德温,1965gydF4y2Ba;gydF4y2Ba“1995年gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2.1.4.3结果gydF4y2Ba

向学生介绍数学形式由简单计算元素描述复杂、非线性动力学中观察到生物和生理系统。演示的装配单元复制生物的现实。强调,出现的结果适当连接简单。gydF4y2Ba

2.1.5优化、参数估计和模型评估gydF4y2Ba

2.1.5.1目标和关键概念gydF4y2Ba

参数估计坐落在CSB模型建立的核心!(gydF4y2Ba迈尔斯et al ., 2019gydF4y2Ba)。在这个模块中,学生介绍了优化的基本概念,如类型的配方,无约束和有约束优化、最优标准,必需品的梯度体面和随机优化、敏感性分析、多重性的解决方案,全球和局部最小值,动态系统的参数估计,不确定性和灵活性的分析。学生们接触到核心,基本原则的标准参数估计问题的解决方案需要量化,即。在前面描述的模型参数,破译。讨论强调与大型CSB模型参数估计的困难,尤其是当它与挑战这样的模型,也就是说,缺乏完整性和缺乏可靠的数据模型。最后,课程探讨了模型评估的重要问题:决定模型的合理性。除了引入模型验证的基本概念,讨论进一步强调了广泛的CSB模型的性质和范围,介绍相关的复杂性评估是否合适。gydF4y2Ba

2.1.5.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)在系统生物学参数估计(gydF4y2BaPoyton et al ., 2006gydF4y2Ba;gydF4y2BaGutenkunst et al ., 2007gydF4y2Ba;gydF4y2BaAshyraliyev et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2BaLiepe et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba迈耶et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaDegasperi et al ., 2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)估计参数的内在困难在生物学(gydF4y2BaGutenkunst et al ., 2007gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)很多优秀的优化教材存在。(最经典的教材gydF4y2Ba吉尔et al ., 1981gydF4y2Ba)建议作为一个温和的优化的基本概念的介绍gydF4y2Ba

(4)模型评估gydF4y2BaAndroulakis 2022gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2.1.5.3结果gydF4y2Ba

让学生了解优化参数估计的基础和发展的基本知识的配方参数估计问题,关注动态系统。gydF4y2Ba

2.1.6机器学习的元素gydF4y2Ba

2.1.6.1目标和关键概念gydF4y2Ba

讨论到目前为止是基于一个基本的前提:生物假说存在或者可以推测。使用基本原则(质量作用定律,间接反应),这些假设是用数学表达式表示。随后,计算包含执行模型(s)(通常是有限的)的上下文中可用的数据。机器学习的上下文中讨论协助模型发展当假设很容易形成,但大量的(不同)的数据存在。因此,缩小差距由于缺少假设可以通过“智能”的分析数据。gydF4y2Ba

机器学习是一个巨大的话题,这(短暂)模块旨在使学生意识到的可能性。主题包括:gydF4y2Ba

我)监督(分类)和无监督(集群)的方法gydF4y2Ba

(二)支持向量机gydF4y2Ba

muti-dimensional缩放iii)数据减少(PCA)gydF4y2Ba

(四)特征选择gydF4y2Ba

v)通用函数近似(神经网络)gydF4y2Ba

2.1.6.2提出文学gydF4y2Ba

阅读材料包括(文学是巨大的,它不是这个模块覆盖整个文学的目的)gydF4y2Ba

1)机器学习原理(gydF4y2Ba巨大,1990gydF4y2Ba)和最近的事态发展在机器学习(的背景下gydF4y2Ba唱歌,2022gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)机器学习在协助的角色模型建立(gydF4y2BaBenzekry 2020gydF4y2Ba;gydF4y2BaZhang et al ., 2022gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)机器学习应用领域的系统生物学和药理学(gydF4y2Ba阮et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2Ba杨et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba衣服上的破处et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba格思里et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba麦库姆et al ., 2021gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2.1.6.3结果gydF4y2Ba

暴露学生与装配相关的挑战和机遇,分析庞大、多样的数据量在缺乏基本原则和讨论如何正确的和系统性的分析可能导致新的见解和可测试的假设gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

2.1.7开始使用定量系统药理学gydF4y2Ba

2.1.7.1目标和关键概念gydF4y2Ba

最后一个模块的课程使学生CSB的转化方面,它的上下文中讨论了上述原则疾病和药物治疗。这个集成视图定义现在通常被称为量化系统药理学(QSP)。在开发课程,我们觉得这个结论的课程是生物医学工程的关键,因为它很可能,他们中的大多数人最终将受雇于制药行业。因此,暴露在主题和理解基本的建模和计算原则将提供一个重要的竞争优势。QSP领域相当广泛的(gydF4y2BaAndroulakis 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaAndroulakis 2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba希夫et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2BaHartmanshenn et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2BaPutnins Androulakis, 2019gydF4y2Ba),不可能覆盖范围的应用程序。通过讨论的案例研究(包括邀请演讲者),该模块旨在将转化的前沿CSB / QSP创造机会,特别是在生成一个虚拟队列的患者/主题启用gydF4y2Ba在网上gydF4y2Ba测试假设的数量。在这个模块中,数据驱动(布尔)和混合数据/机械(基于代理)模型。gydF4y2Ba

2.1.7.2提出文学gydF4y2Ba

包括阅读材料。gydF4y2Ba

1)QSP方法工具箱(gydF4y2Ba程et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaRibba et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaErmakov et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2BaKirouac et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba崔,2020gydF4y2Ba;gydF4y2BaDerbalah et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2BaHosseini et al ., 2020gydF4y2Ba;gydF4y2Ba龚et al ., 2021gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)QSP应用程序(gydF4y2Ba列赫尔和Musante 2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba斯坦和笨蛋,2018gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)QSP应用程序(gydF4y2Ba白et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaGadkar et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2BaGadkar et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba陆et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba艾伦et al ., 2016gydF4y2Ba;gydF4y2Ba列赫尔和Musante 2016gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

4)转化方面的数学模型(gydF4y2BaFoteinou et al ., 2009gydF4y2Ba;gydF4y2BaFoteinou et al ., 2011gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

5)布尔(gydF4y2BaPutnins Androulakis, 2019gydF4y2Ba;gydF4y2BaPutnins Androulakis, 2021gydF4y2Ba;gydF4y2BaPutnins et al ., 2022gydF4y2Ba)和基于代理(gydF4y2Ba董et al ., 2010gydF4y2Ba;gydF4y2Ba阮et al ., 2013gydF4y2Ba)建模。gydF4y2Ba

2.1.7.3结果gydF4y2Ba

最后的模块课程旨在讨论如何在整个课程中讨论的概念的上下文中实现QSP,它定义了一个字段明确和清晰的转化潜力。gydF4y2Ba

2.1.8顶点项目gydF4y2Ba

2.1.8.1目标和关键概念gydF4y2Ba

课程总结与最后一个项目的学生,在小组工作,被分配一个纸,请:gydF4y2Ba

)描述的问题在文章中所讨论的,包括动力和一个简短的文献回顾gydF4y2Ba

b)描述的基本生物概念建模的数学模型(s)和方法(s),以及这些连接的概念如何在课堂上讨论gydF4y2Ba

c)最好的自己的能力;学生应该再现尽可能多的结果摘要。如果他们不这样做,他们需要讨论为什么gydF4y2Ba

d)准备一个演讲(不超过15分钟)描述上面的点gydF4y2Ba

这些讨论的主要目的是为学生1)暴露在各种各样的问题;2)看到如何使用建模;3)认识到构建和运行一个数学模型甚至如果一切都不是像你可能想象的那么容易;和4)实现的根本性的跨学科性质CSB !项目允许类发起讨论模型再现性和需要建立存储库(比如GitHub)发布的评估计算模型和方法。gydF4y2Ba

2.1.8.2示例项目gydF4y2Ba

每年的主题不同,选择覆盖范围广泛的问题,服务的额外的目的让学生们各种各样的问题,问题,方法。项目年包括等:gydF4y2Ba

1)遗传网络噪声和不同的实验数据建模:生物钟gydF4y2Ba拟南芥gydF4y2Ba(gydF4y2Ba洛克et al ., 2005gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2)数学建模的p53脉冲与DBA损坏(G2期gydF4y2BaZhang et al ., 2014gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

3)反复启动:触发机制p53脉冲响应DNA损伤(gydF4y2Ba巴舍乐et al ., 2008gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

4)建模的简化监管体系血糖(gydF4y2Ba刘和唐,2008gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

5)自动阻尼与转录延迟:斑马鱼somitogenesis振荡器的一种简单的机制(gydF4y2Ba刘易斯,2003gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

6)的数学模型NF-κB监管模块(gydF4y2BaLipniacki et al ., 2004gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

7)控制神经元兴奋性的钙结合蛋白(gydF4y2BaBischop et al ., 2012gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

8)骨架模型的细胞周期蛋白依赖性激酶网络推动了哺乳动物细胞周期(gydF4y2Ba杰拉德和“2011gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

9)HPA轴的新模型解释了应激激素的失调的时间表周(gydF4y2Ba卡琳et al ., 2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

10)建模的COVID-19流行和实现全民干预措施在意大利(gydF4y2Ba佐丹奴et al ., 2020gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

11)皮质醇动力学建模的神经内分泌轴区分人类抑郁症和创伤后应激障碍(PTSD) (gydF4y2Ba斯et al ., 2012gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

12)建模的性别差异药物动力学、药效学和疾病进展的影响萘普生与胶原诱导关节炎大鼠(gydF4y2Ba李et al ., 2017gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

2.1.8.3结果gydF4y2Ba

这个项目的目标是成为一个真正的综合经验在许多方面:1)形成组织随机分配,学生们学习如何协调和组织;2)通过随机分配的话题,学生要求离开他们的个人舒适区域,深入研究新领域;3)项目要求学生解决一系列问题,从讨论总体需要理解基础生物学,数学形式翻译生理现实最终使用的计算方法和数值分析表达系统动力学,从而使学生欣赏所有的交叉学科的发展和支持所涉及的步骤计算活动;最后4)学生欣赏支持计算模型的重要性以及它的附加值。最后,学生只能获得高级教练的指导,作为其目的正是让学生欣赏相关的复杂性和开发一个计算机模拟的过程。因此,虽然规模小,capstone项目旨在让学生们对整个开发的“供应链”CSB模型!学生预计升值的过程开发和明智而审慎地使用一个计算模型,也许更多,这样特定的技巧的发展。gydF4y2Ba

2.1.9计算资源和框架gydF4y2Ba

CSB课程,根据定义,计算过程。顶石项目的目的是使学生实现数值模拟。在本课程中,学生可以使用一个更好的环境适合他们的需求和能力。从历史上看,在我们的机构,MATLAB平台的选择和生物医学工程中是默认的。因此,学生通常选择在这样的环境中发展自己的代码。其他选项包括gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ 或gydF4y2BaPythongydF4y2Ba;然而,由于它不是这门课的目的介绍一种新的编程平台,在这方面我们不施加约束。你可以想象一下,裁剪过程gydF4y2Ba $RgydF4y2Ba$ 或gydF4y2BaPythongydF4y2Ba,但假设学生们熟悉和适应这些选项或部分课程致力于发展技能。我们认为课堂时间是更好的花在讨论建模组件而不是编程语言。gydF4y2Ba

2.1.10课程评估gydF4y2Ba

学生可以在几个方面进行评估。在这个实现中,一个学生的分数取决于期中考试的重点章节中描述的材料项目(2.1.1-2.1.5和顶点gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba部分提供的样本试题)。组顶石项目进行,每个小组由3 - 4学生达到一个合理的平衡。学生预计将提交一份书面报告和发表30分钟类演示了Q /会议主持人提出该类问题。该项目预计将包括以下组件:gydF4y2Ba

)描述的问题,包括动机和适当的文献综述gydF4y2Ba

b)描述基本的生物概念,需要进一步评估和必要的数学形式表示。gydF4y2Ba

c)合理繁殖中给出的计算结果。学生预计将作出严肃的努力在这些方向和应该讨论工作,更重要的是,他们未能复制发表的结果。对于后者,学生将描述可能的原因,包括缺乏数据、参数值,或不完整的描述。gydF4y2Ba

d)最后,要求学生批判性评估模型的价值和结果和详细说明可能的缺陷和/或改进建议。gydF4y2Ba

3结论gydF4y2Ba

在医学上,有明显的疾病和综合征之间的区别。前有一个明确的定义,区分症状,治疗,通常,一个特征。综合症,另一方面,是一组症状的表现,并不总是有一个明确的原因。脓毒症,例如,是一个典型的综合征,是由一组描述生理、生物和生化异常提供应对造成的感染。疾病如结膜炎(红眼病),另一方面,有一个明确的描述(外膜的炎症或感染的眼球和内心的眼睑。它有一个明确的原因(病毒或细菌感染)和特定的症状(红肿、瘙痒和撕裂),可以使用抗组胺药治疗。gydF4y2Ba

这听起来不很合适,但在某种程度上,建立学科课程更像“疾病”,而“集成或整合”的话题,如CSB,更像”综合症。“当讨论CSB很难定义独特的内容。在我们的体现,例如,我们不讨论代谢工程的广袤的地区或代谢通量平衡分析,等等。这并不是因为他们不相关或重要,而是因为我们试图方法描述问题。就像疾病和症状,后者不服从定义良好的治疗和确切的兵团。相反,一个看着病人的历史和背景,其他的偏见可能会出现的情况下,和专业知识的类型可以在治疗的时间。gydF4y2Ba

同样,开发CSB生物学课程时,需要考虑“病人”,即。、学生和卫生保健提供者,即。的部门。在这方面,我们提出了一个计划与主要生物医学工程师设计的。发展是建立在背景、专业知识、和预期就业机会的一个典型的生物医学工程师本科水平。另一方面,课程的讲师也带来了他们自己的偏见,观点,和经验的行为,在某种程度上,作为过滤器优先组件最终形成更广泛的主题。在这方面,我们觉得与“眼睛”CSB QSP定义为学生提供专业知识。最后但并非最不重要,CSB课程可以发挥重要作用在增加生物工程学生意识理论的重要性,建模和计算在一个时代,定量技能下降至危险的水平(gydF4y2BaGatchell Linsenmeier, 2014gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

总之,我们的目的是提供一种方法CSB同时强调田野的美正是其丰富性。CSB不能,也不应该是唯一的定义。相反,它建立了一个连续的方法,一个综合症,我们创建了越多,它的影响更重要。gydF4y2Ba

数据可用性声明gydF4y2Ba

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba,进一步的调查可以针对相应的作者。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

从GM131800 IA承认金融支持。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fsysb.2022.1044281/full补充材料gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

^1gydF4y2Ba来自:gydF4y2Bahttps://www.bme.ufl.edu/course/biomedical-transport-phenomena-bme-4632/gydF4y2Ba

^2gydF4y2Ba来自:gydF4y2Bahttps://cbe.engineering.uiowa.edu/file/cbe5115-transport-phenomena-syllabusgydF4y2Ba

^3gydF4y2Ba我们画区分系统生物学和计算系统生物学(或定量),但是我们以后要多讨论那个问题。gydF4y2Ba

^4gydF4y2Bahttps://irp.nih.gov/catalyst/v19i6/systems-biology-as-defined-by-nihgydF4y2Ba

^5gydF4y2Bahttps://isbscience.org/about/what-is-systems-biology/gydF4y2Ba

^6gydF4y2Ba我们不画一个计算系统生物学和定量系统生物学之间的区别。我们假设可以交替使用两个(计算和量化)在这种情况下,意味着数学或计算模型的发展,分析和解释系统生物学数据。一致性我们使用术语计算系统生物学(CSB)。gydF4y2Ba

^7gydF4y2Ba请,看gydF4y2Ba附录gydF4y2Ba

^8gydF4y2Bahttps://www.fda.gov/drugs/development-resources/model-informed-drug-development-pilot-programgydF4y2Ba

^9gydF4y2Ba我们真诚地道歉,我们不能提供全面的系统生物学教科书的列表。这只是一个实际的限制,选择并不反映任何形式的偏见。gydF4y2Ba

^10gydF4y2Bahttps://en.wikipedia.org/wiki/Blind_men_and_an_elephantgydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

奥尔德里奇,B, B。伯克,j . M。,Lauffenburger, D. A., and Sorger, P. K. (2006). Physicochemical modelling of cell signalling pathways.Nat,细胞生物。gydF4y2Ba8,1195 - 1203。doi: 10.1038 / ncb1497gydF4y2Ba

《公共医学图书馆摘要》gydF4y2Ba|gydF4y2BaCrossRef全文gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

艾伦,r . J。,Rieger, t·R。,和Musante, C. J. (2016). Efficient generation and selection of virtual populations in quantitative systems pharmacology models.CPT。Pharmacometrics系统。杂志。gydF4y2Ba5,140 - 146。doi: 10.1002 / psp4.12063gydF4y2Ba

《公共医学图书馆摘要》gydF4y2Ba|gydF4y2BaCrossRef全文gydF4y2Ba|gydF4y2Ba谷歌学术搜索gydF4y2Ba

Allerheiligen, S。硬饼干,D。奥特曼,r . B。这,K。,Califano, A., David, Z., et al. (2011).定量和系统药理学后基因时代:发现毒品和理解治疗的新方法gydF4y2Ba。的NIH白皮书QSP车间组。gydF4y2Ba

方法的文章gydF4y2Ba

计算系统生物学教学着眼于定量系统药理学本科层面:为什么,谁需要它,我们应该教什么?gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

1为什么,谁,什么gydF4y2Ba

1.1为什么在计算系统生物学教授一门课程呢?gydF4y2Ba

1.2谁应该计算系统生物学课程?gydF4y2Ba

1.3计算系统生物学课程授课内容gydF4y2Ba

2教学的一种方法计算系统生物学着眼于定量系统药理学gydF4y2Ba

2.1课程结构和组件gydF4y2Ba

2.1.1模型和建模gydF4y2Ba

2.1.1.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.1.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.1.3结果gydF4y2Ba

2.1.2间接响应建模原则gydF4y2Ba

2.1.2.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.2.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.2.3结果gydF4y2Ba

2.1.3药物基因组学gydF4y2Ba

2.1.3.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.3.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.3.3结果gydF4y2Ba

2.1.4反馈的力量和ultra-sensitivity的出现,滞后,稳定,双稳性和周期性gydF4y2Ba

2.1.4.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.4.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.4.3结果gydF4y2Ba

2.1.5优化、参数估计和模型评估gydF4y2Ba

2.1.5.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.5.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.5.3结果gydF4y2Ba

2.1.6机器学习的元素gydF4y2Ba

2.1.6.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.6.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.6.3结果gydF4y2Ba

2.1.7开始使用定量系统药理学gydF4y2Ba

2.1.7.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.7.2提出文学gydF4y2Ba

2.1.7.3结果gydF4y2Ba

2.1.8顶点项目gydF4y2Ba

2.1.8.1目标和关键概念gydF4y2Ba

2.1.8.2示例项目gydF4y2Ba

2.1.8.3结果gydF4y2Ba

2.1.9计算资源和框架gydF4y2Ba

2.1.10课程评估gydF4y2Ba

3结论gydF4y2Ba

数据可用性声明gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

脚注gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba

附录A:gydF4y2Ba

本文是研究课题的一部分gydF4y2Ba

人也看了gydF4y2Ba