比较细胞类型注释算法揭示COVID-19的免疫反应
Congmin徐
Huyun陆
彭邱- 1BioMap(北京)智能科技有限公司(BioMap),北京,中国
- 2生物医学工程系,乔治亚理工学院和埃默里大学,亚特兰大,乔治亚州,美国
- 3生物科学学院乔治亚理工学院,亚特兰大,乔治亚州,美国
分析scRNA-seq数据聚类算法时,注释集群与细胞类型是一个重要的一步生物数据的解释。注释可以手动执行使用已知的细胞类型标记基因。注释也可以自动使用知识或数据驱动的机器学习算法。大多数的细胞类型注释算法旨在预测单个细胞的细胞类型一个新的数据集。因为生物scRNA-seq数据的解释常常是在细胞集群而不是单个细胞,几个算法开发了注释细胞集群。在这项研究中,我们比较五种细胞类型注释算法,方位,单身,加内特,scCATCH, SCSA,覆盖范围的知识和数据驱动方法注释单个细胞或细胞群。我们这五个算法应用于两个scRNA-seq数据集的外周血单核细胞(PBMC)样本COVID-19患者和健康对照组,并评估他们的注释性能。从这种比较,我们发现方法注释单个细胞表现方法注释细胞集群。我们应用细胞注释算法方位两scRNA-seq数据检查在COVID-19感染的免疫反应。这两个数据集提出了重要的损耗血浆树突细胞(髓样),微分表达式在这个细胞类型和路径分析显示强烈的I型干扰素信号通路激活的感染。
介绍
单细胞RNA序列(scRNA-seq)促进了细胞异质性的研究在复杂的组织,使识别和描述许多不同细胞类型的生物环境(Eberwine et al ., 2014)。分析scRNA-seq数据聚类算法时,注释细胞类型的集群是下游的一个关键步骤分析和生物的解释。通常,细胞类型注释是手动执行基于已知的细胞类型标记基因的表达,可以主观和劳动密集型(Lahnemann et al ., 2020)。出于这一分析的挑战,许多计算算法开发了自动注释细胞(二人组et al ., 2018;Freytag et al ., 1000;Kiselev et al ., 2019)。
现有细胞类型注释算法可以分为知识或数据驱动方法,根据先验知识的细胞类型标记基因或注释scRNA-seq引用数据集被用来构建模型预测细胞类型在一个新的查询数据集(Abdelaal et al ., 2019)。另一种细胞类型分类注释算法是细胞类型预测是否为单个细胞或细胞群在一个新的数据集。大多数现有的细胞类型注释算法对单个细胞进行预测,如方位、单一,加内特,印度豹,scMATCH, CellAssign, scmap scPred, CellAtlasSearch (Alquicira-Hernandez et al ., 2019;Kiselev et al ., 2018;斯利瓦斯塔瓦et al ., 2018;阿然et al ., 2019;侯et al ., 2019;Jurrian et al ., 2019;多段线et al ., 2019;Zhang et al ., 2019;郝et al ., 2021)。因为生物scRNA-seq的解释常常是在细胞集群而不是单个细胞,一些算法开发了注释细胞集群而不是单个细胞,如SCSA和scCATCH (曹et al ., 2020;邵et al ., 2020)。注释细胞集群的战略是直观上很有吸引力的,因为它更符合生物学家如何解释数据。此外,注释的预测基于细胞集群的数据相比可能更健壮的单个细胞根据数据做出预测,因为表达数据可以吵,稀疏的单个细胞,而细胞集群的数据可以定义更健壮和稀疏的基因表达特征。评估是否标注细胞集群的概念上的优势转化为更高的注释的准确性,我们比较两个算法用来标注细胞集群(即。SCSA scCATCH (曹et al ., 2020;邵et al ., 2020)和三个注释单个细胞(即算法。方位,单一和加内特(阿然et al ., 2019;多段线et al ., 2019;郝et al ., 2021),使用PBMC样本2019年冠状病毒病(COVID-19)作为生物背景。
COVID-19引发了国际关注由于其快速传播和死亡率。血液测试显示细胞指数差异COVID-19患者和健康对照组(蔡et al ., 2020;Ji-Yuan Zhang et al ., 2020;李et al ., 2020;Wilk et al ., 2020),但这种差异的潜在的分子机制并不完全理解。在两个开创性的研究(李et al ., 2020;Wilk et al ., 2020),外周血单核细胞(PBMC) COVID-19患者和健康对照组使用scRNA-seq异形,这提供了有价值的数据集,不仅适用于测试细胞类型注释算法的性能,但也有可能阐明分子的PBMCs COVID-19患者。
在这项研究中,我们应用五个细胞类型注释算法来注释两scRNA-seq数据集健康和COVID-19患者PBMC样本。这些工具的注释表演cross-compared。我们观察到细胞注释算法优于基于集群的注释算法。这有点反直觉,但指出一个机会进一步发展算法注释细胞集群。使用生成的细胞类型注释结果方位,我们比较COVID-19患者和健康对照组的细胞类型组成,旨在确定共同的趋势成分的变化在两种数据集,以及基因和通路COVID-19细胞类型特异的变化相关的展览。
结果
比较细胞类型注释算法使用数据COVID-19患者PBMC
在这项研究中,我们比较五种细胞类型注释算法。两种算法,方位角(郝et al ., 2021),单(阿然et al ., 2019)和加内特(多段线et al ., 2019),使单个细胞细胞类型注解在查询数据集,基于注释的引用scRNA-seq数据或细胞类型特异的标记基因的先验知识。其他两种算法,scCATCH (邵et al ., 2020)和SCSA (曹et al ., 2020),使细胞细胞类型注解集群中定义一个查询数据集,通过集群匹配标记基因从查询数据和先验知识确定细胞类型特异的标记的基因。因此,这五个算法张成退出的光谱细胞类型注释算法,即。、数据驱动和知识和基于单元和基于集群。
scRNA-seq PBMC的数据来自两个群COVID-19患者和健康对照组来自先前发表的两项研究(李et al ., 2020;Wilk et al ., 2020)。李et al。(2020)提供scRNA-seq数据4健康对照组,5 COVID-19轻微症状患者和6 COVID-19患者严重的症状。Wilk et al。(2020)6健康控制和7 COVID-19 scRNA-seq提供数据严重症状患者。准备基于集群的细胞类型的输入注释算法,不同样本在同一细胞群体一致,综合使用scTransform和CCA修包中实现删除批处理效果(斯图尔特et al ., 2019)。然后,细胞集群使用修,集群作为输入SCSA和scCATCH注释这些集群。基于单元的方法,原始统计数据没有任何预处理提供方位,单身,加内特对单个细胞进行注释。
我们应用五个细胞类型注释算法这两个数据集,并评估注释结果。首先,注释性能量化计算细胞的百分比是自信的注释(表1)。四种算法能够报告细胞或集群,不能自信地注释。加内特分配较低的标签“未知”细胞弹性净回归模型预测分数。方位产生概率为每个可能的细胞类型注释每一个细胞,细胞的注释是缺乏自信如果概率最高的细胞低于一个阈值(0.75被用于这项研究确定了基于概率的分布在所有细胞)。两种基于集群算法提供定性评价好/不确定的未知的注释,根据标记证据评分指标的算法。在我们的分析中,我们认为细胞属于集群自信地与“好”注释注释的细胞。相比之下,单一分配一个细胞类型标签每个查询细胞与其最相似的细胞类型的引用数据集,基于相似性定义的斯皮尔曼相关基因表达谱。更详细的注释结果中描述补充表S1。细胞的百分比自信地注释由四个算法进行了综述表1,单独列为N / A(不适用),因为它并不意味着任何查询细胞是未知或不确定。所示表1,基于单元的算法(方位和加内特)能够产生自信的注释让更高比例的细胞相比,基于集群算法(SCSA和scCATCH),这表明细胞算法实现更高层次的召回自信地通过注释更多的细胞。
表1。细胞的百分比被自信的注释。
我们还研究了不同的注释算法之间的协议。因为这些算法产生的细胞类型注解在不同的粒度级别,我们巩固了注释结果在一个相对较低的分辨率。我们一直主要血统的注释(如直流,B,单核细胞,T,红细胞,公司,淋巴和巨噬细胞),并将详细的子类型合并为相应的主要血统,(如合并B中间,记忆和B天真的B细胞)。更多细节可以在补充表S1。巩固注释结果后,我们定义了注释的共识5算法。如果三个或三个以上的五个算法给一个细胞相同的注释,我们认为这个细胞有一个共识的注释5算法。如果五个算法未能获得多数投票,即。,the five algorithms collective gave four or five distinct annotations for one cell, we considered no consensus existed for this cell. If there was a tie that two algorithms gave a certain annotation, two other algorithms gave another annotation and the remaining algorithm gave a third annotation, we also considered no consensus existed for the cell. For the two datasets combined, 66.9% of the cells received consensus annotation (other than unknown), 5.1% of the cells were consensually annotated as unknown, and 28.0% of the cells did not receive consensus annotation. We compared the annotation result for each algorithm against the consensus annotation, and calculated the percentage of cells whose annotation from individual algorithms agreed with the consensus. As shown in表2方位角,细胞类型注释结果单一,加内特和更高层次的协议和共识,这意味着方位,单身,加内特可能实现更高层次的准确性的注释。
表2。协议在不同的标注算法。
因此,尽管基于集群的方法概念的优势,使用更多的数据执行注释,当前的实现基于集群的方法仍然需要进一步提高匹配性能的技术发展水平细胞的方法,如方位和加内特。自从方位细注释提供了更详细的细胞类型,我们后续探索COVID数据集是基于注释的结果生成的方位。
COVID-19细胞成分差异有关
我们检查了各种样品的细胞成分基于方位的注释结果。比较之间的细胞成分COVID-19病人和健康受试者显示COVID-19相关细胞类型比例的变化。李等人的数据集,而COVID-19轻微症状的患者,患者COVID-19严重症状显示的重要消耗多种免疫细胞类型(图1),例如CD4细胞+天真,t细胞CD4+CD8 t细胞亚群(中医和TEM)+中医,调控t细胞亚群),CD16单核细胞、CD56明亮自然杀伤(NK)细胞,cDC2树突细胞,γδt细胞和血浆树突细胞(髓)(p值< 0.05)。在这些免疫细胞类型中,只有CD8+T中央内存(TCM)细胞和γδT细胞明显疲惫COVID-19轻微症状患者与健康对照组相比(图1)。这些观察结果与先前的研究一致表明,NK细胞的频率显著低于严重COVID-19病例轻微病例和健康对照组相比,这意味着更低的NK细胞计数与大COVID-19严重程度(李et al ., 2020)。先前的研究还发现,CD4细胞成分+CD8 t细胞,+t细胞和NKT细胞是在严重的情况下大大低于在温和的情况下。此外,另一项研究也将SARS-CoV-2感染和损伤的NK细胞功能以及先天和细胞介导免疫反应(van Eeden et al ., 2020)。
图1。健康对照组的细胞成分的PBMC样本数据集和COVID-19病人李等人。点和不同颜色代表样本的盒子样品组正常,轻度COVID-19和严重COVID-19分别。的Y轴代表细胞类型的细胞分数。的p_values计算从t以及。
Wilk等人数据集允许我们比较免疫细胞类型的健康对照组之间的比例和COVID-19患者严重的症状。所示图2先天淋巴细胞(ILC)粘膜相关不变的t细胞(MAIT)和血浆树突细胞(髓)(p值< 0.05)呈现显著消耗COVID-19病人。据报道,MAIT细胞与COVID-19严重性由于ilc的激活函数,促炎细胞因子和白介素(IL) -18 (Flament et al ., 2021)。因此,差异化ilc的频率明显下降的病人。此外,相关研究发现一些ILC子集,像ILC1 ILC2, ILC前兆,揭示表达特异表达的趋化因子受体参与激活响应(加西亚et al ., 2020)。因此,我们可以得出结论,改变或损耗MAIT细胞功能可能负责疾病严重程度。
图2。细胞成分的健康对照组和COVID-19患者PBMC样本数据集在Wilk等人。点和盒不同颜色代表样本群体的健康与COVID。的Y轴代表细胞类型的细胞分数。的p_values计算从t以及。
当李等人的比较分析结果数据集和Wilk等人数据集,值得注意的是,pDCs提出重大损耗COVID-19病人在这两项研究(图1,2)。髓主要是负责生产I型和III干扰素(IFN-I /λ),这是至关重要的抗病毒介质对SARS-CoV-2感染。先前的研究表明,激活pDCs COVID-19的严重程度负相关,和一些严重的病例介绍pDC反应通路的损害(Venet et al ., 2021)。先前的研究是符合我们观察到轻微患者李等人数据集显示少消耗pDCs比较严重的患者。SARS-CoV-2感染,引发炎症可能影响的频率和功能不同的pDC亚种群及其相应的再生能力(Venet et al ., 2021)。此外,更高的表达pro-apoptotic分子被发现在髓严重COVID患者(Saichi et al ., 2021),这或许可以解释他们的大规模细胞消耗在这两个数据集。
pDCs COVID-19期间感染的基因资料变更
髓是唯一的细胞类型,表现出显著的损耗在两种数据集,我们关注pDCs检查基因和通路,显示这一特定细胞类型的微分表达式之间COVID-19患者和健康者。
差异表达分析显示IFI44L IFI27, mx₁, XAF1,和STAT1最pDCs COVID-19患者之间的差异表达基因和健康受试者,如图所示图3一。我们的观察是一致的与之前的研究相比SARS-CoV-2-induced急性呼吸道疾病(阿里斯)和病毒性急性呼吸道感染,并表明,干扰素通路基因,如IFI44L IFI27,最重要的是调节在COVID-driven阿里斯(米克et al ., 2020)。IFI44L和mx₁抗病毒药物相关基因(Pekayvaz et al ., 2022),和mx₁函数生成一个抗病毒反应,显示出更高的表达COVID-19病人在一个先前的研究(Bizzotto et al ., 2020)。XAF1已知与干扰素调节因子- 1 (IRF-1)作为一个积极的反馈循环,IRF-1刺激其转录,进一步稳定和激活IRF-1 (宋et al ., 2018)。这个途径经常引发压力的条件下,伴随着增加细胞凋亡,这可能是另一个原因解释的重要pDCs感染样本枯竭的李等人,Wilk等人数据集。STAT1作为下游效应干扰素信号。据报道其upregulation COVID-19病人的严重程度呈正相关(Rincon-Arevalo et al ., 2022)。STAT1的微分表达式pDCs观察到我们的分析与它的功能放大IFN-mediated信号保持一致。
图3。(一)顶级微分基因pDCs COVID-19患者和健康对照组。(B)由这些差异基因通路富集。
基因集富集分析显示通路富集在髓这些COVID-19相关的差异表达基因,我们观察到一个强大的IFN-I /λ激活通路由SARS-CoV-2引发感染,如所示图3 b。丰富途径指着一个生物的机制,在髓可以区分成不同的子组与不同的功能和功效水平启动I型干扰素信号通路(Venet et al ., 2021),进一步刺激高细胞反应和病毒防御反应。
讨论
在这项研究中,我们比较五种细胞类型注释算法,涵盖知识和数据驱动的光谱方法注释单个细胞或细胞群。使用两个scRNA-seq PBMC COVID-19病人和健康受试者的样本的数据集,我们证明了注释注释的方法的性能集群(scCATCH和SCSA)相比是相对贫穷的带注释的单个细胞的方法。这是有点反直觉。注释细胞集群战略有可能更健壮的和准确的,因为细胞集群的表达数据相比是减少噪声和稀疏表达数据的单个细胞。这样一个反直觉的结果指向一个机会进一步发展算法注释细胞集群。事实上,基于集群的注释方法检查(scCATCH和SCSA)是知识,旨在将标记基因的细胞集群与细胞类型标记基因的先验知识。注释算法细胞集群的数据驱动的设计可能是一个有前途的方向,以更好地实现注释的潜在战略的细胞簇,因此未来可能的发展方向细胞类型映射算法。
在五个注释算法相比,scCATCH SCSA旨在带注释的集群。因为他们需要预定义的细胞集群作为输入的一部分,他们的表演的质量取决于预定义的集群。在这项研究中,我们定义集群使用集群修管道使用默认参数,因为它是最受欢迎的聚类分析管道广泛用于文学。我们还研究了这两种算法使用集群定义了不同的修参数,特别是,该决议参数。当集群的数量太小,基于集群的细胞类型注释是预期表现不佳。大型over-cluster数据分辨率参数时,细胞类型映射性能也降低了。总的来说,我们观察到预定义的集群使用默认修工作很好两个基于集群的细胞类型注释算法。
这两个数据集的样本大小是小,这限制了统计持续识别生物信号。一些细胞类型显示类似的趋势,但未达到统计学意义在两种数据集。为例子,CD4+TEM亚群,单核细胞和CD56bright自然杀伤(NK)细胞明显减少数据集的李等人。Wilk等人的变更数据集不显著,即使可以观察到类似的枯竭的趋势。另一方面,MAIT Wilk等人数据集明显减少,而没有通过重要的考试在李等人数据集。鉴于这种观察,应用单一细胞RNA序列的力量和自动细胞类型注释定义细胞在免疫反应被证明变更。如果样本的大小可能是更大的,该协议可能会更好。
材料和方法
所有使用R统计计算环境分析。SCSA scCATCH,单身,加内特在原来的出版物(下载后说明阿然et al ., 2019;多段线et al ., 2019;曹et al ., 2020;邵et al ., 2020)。方位进行了使用其在线门户网站(https://azimuth.hubmapconsortium.org/)。
PBMC scRNA-seq健康控制和COVID-19受试者的数据来自两个数据集出版,李et al。(2020);Wilk et al。(2020)。从地理数据集可以加入数量GSE149689(李等人数据集)和GSE150728 (Wilk等人数据集)。
为了准备输入基于集群的注释算法,我们修使用默认参数集群的细胞。预处理参数包括细胞= 3分钟,分钟特性= 200和百分比。太< 20质量控制过滤的细胞和基因。SC变换和CCA进行减少批处理的效果。在降维一步主成分分析(PCA)、10组件(pc)选择原则。对于社区的聚类分析发现,集群分辨率设置为0.5。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:地理加入数量GSE149689(李等数据集)和GSE150728 (Wilk等数据集)。
作者的贡献
PQ和残雪设计研究和分析数据。残雪、HL和PQ写的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
这项工作是由美国国家科学基金会的资助(CCF2007029)。PQ华莱士是一个直接督导下玛丽露英格拉姆学者和h·库尔特杰出的教师的。投资者没有参与研究设计、数据收集和分析,决定发表,或准备的手稿。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fsysb.2022.1026686/full补充材料
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关键词:单细胞数据、细胞类型注释PBMC, COVID-19, I型干扰素
引用:陆徐C、H和邱P(2022)比较揭示免疫反应的细胞类型注释算法COVID-19。前面。系统。医学杂志。2:1026686。doi: 10.3389 / fsysb.2022.1026686
收到:2022年8月24日;接受:2022年10月12日;
发表:2022年10月24日。
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