计算组织监管网络的阿特拉斯gydF4y2Ba

介绍gydF4y2Ba

现代生物医学的基本问题包括如何人类疾病导致基因表达的改变,这些改变是如何教导人类基因组。越来越多的证据表明基因表达差异监管跨组织或细胞类型在疾病的发展阶段(gydF4y2BaMele et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaSonawane et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaGamazon et al ., 2018gydF4y2Ba)。大量的基因改变显示了相当大程度的组织特异性;例如,他们可能促进癌症组织而不是另一个(gydF4y2BaHaigis et al ., 2019gydF4y2Ba)。揭示细胞机制,构成复杂的人类疾病和特征,许多multi-tissue项目,如GTEx (gydF4y2BaTheEx财团,2015gydF4y2Ba;gydF4y2BaTheEx财团,2017gydF4y2Ba),已经推出了监控转录资料在人体组织的数组。这些项目已经建立了资源数据库和相关组织起生物研究基因在个体行为在所有主要的人体组织。随着识别个体的重要基因,它变得明显,人类细胞执行常见的或独特的功能在组织也是由基因决定co-expression网络(gydF4y2Ba萨哈et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaGirousse et al ., 2018gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

网络中心的功能复杂的生物系统(gydF4y2BaOmony 2013gydF4y2Ba;gydF4y2BaSiegenthaler谷纳温,2014gydF4y2Ba)。已有多种方法被开发和应用于重建基因调控网络,一个组合的集合多个分子监管机构相互作用调节转录过程(gydF4y2Ba卡斯特罗et al ., 2019gydF4y2Ba)。然而,使用最广泛的方法只能识别部分信息网络;例如,correlation-based方法可以估计基因相互作用的强度但不能确定因果关系(gydF4y2BaBornholdt 2008gydF4y2Ba),而贝叶斯网络及其时间generalization-dynamic贝叶斯网络可以恢复因果关系,但不能定量描述网络的行为(gydF4y2Ba邹Conzen, 2005gydF4y2Ba;gydF4y2BaWerhli Husmeier, 2007gydF4y2Ba)。当网络是模仿的动力系统,常微分方程(ode)可以克服这些问题来推断完全信息网络,即。,那些代码双向、签署和加权交互(gydF4y2Ba吴et al ., 2014gydF4y2Ba;gydF4y2Ba陈et al ., 2017gydF4y2Ba)。然而,常微分方程的应用,尽管强大,阻碍了这一事实转录概况是稳定的尸检样本收集的GTEx项目(gydF4y2BaMele et al ., 2015gydF4y2Ba),这样时间不能表达数据信息。gydF4y2Ba

网络建模的传统思维使用静态数据来推断一个聚合网络从大量表达样本。最近,gydF4y2BaKuijjer et al。(2019)gydF4y2Ba提出了反向工程sample-specific网络通过扰动方法聚合网络。gydF4y2Ba王et al。(2018)gydF4y2Ba开发了一个所谓网络编程使用表达式(NetREX)方法构造上下文相关的基因调控网络(入库单)从以下之前的网络。然而,这些方法利用动力学建模完全信息推理网络体系结构。另外,目前尚不清楚,这些方法如何重建高,甚至ultrahigh-dimensional基因网络。类似于环境指数的概念创造生产力评估网站的作物产量(gydF4y2Ba罗贝尔et al ., 2014gydF4y2Ba),我们定义所有基因的表达总额在组织的表达式索引组织反映其承载能力,支持所有的基因。通过序列化离散组织成一个连续梯度,我们使用表达式索引链接两个截然不同的领域,异速生长的扩展理论(gydF4y2BaShingleton 2010gydF4y2Ba)和进化博弈理论(gydF4y2Ba史密斯和价格,1973gydF4y2Ba;gydF4y2BaHofbauer和西格蒙德,1998年gydF4y2Ba),它允许系统quasi-dynamic常微分方程导出到指定基因交互跨组织和个人(gydF4y2Ba陈et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba吴和江,2021年gydF4y2Ba)。我们将变量选择ODE模型的凸优化设置,确保重建网络满足稳定、稀疏,因果关系和高维属性。在这种跨学科的整合,我们可以将一些稳态表达数据组装成他们的动态域,从而能够完全恢复的基因网络的静态数据。在这篇文章中,我们实现跨学科框架重构,轨道,并比较组织入库单从GTEx拓扑数据的差异。这个框架可以作为一个工具来表一个全面的百科全书的入库单从一个组织的结构和功能变化到下一个为每个单独的(组织特异性),入库单如何在特定组织中不同个体(个性化的网络),和一个给定的基因介导tissue-tissue相声(基因功能)不同健康和患病的人。结果从我们的框架提供科学指导multi-tissue数据转化为临床实践。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

Quasi-Dynamic颂歌建模gydF4y2Ba

在方法部分中,我们描述一个过程如何获得我们的网络方法通过整合生态的元素,进化,进化生物学。我们的方法利用系统quasi-dynamic常微分方程和独特的结合了三个特点:全面复苏的相互作用,基因分类和sample-specific网络。如果两个基因激活,他们之间的关系被定义为合作。如果一个基因激活第二个相同的程度上,后者激活前,对称的合作。如果相互激活的程度是不同的,这就是所谓的不对称的合作。如果一个基因激活第二个,但后者对前者没有影响,这种关系称为定向合作。同样的,当基因相互作用是表示为禁忌,我们可以定义对称对立,非对称对抗,和定向对抗。如果一个基因激活第二而后者抑制前者,这表明,前者向后者提供了利他主义或后者从前者获得利己主义。利他主义和利己主义的相对大小对一对特定的基因可能会有所不同。从方法部分可以看出,我们的方法可以将所有可能的基因基因交互模式封装到双向的,签名,和加权网络,因此,获取完整的信息网络可能拥有。gydF4y2Ba

基因也可能主动调节或被动地受其他基因。因此,区分主动(或即将)监管和被动(或输入)的监管可以识别一个基因的特定角色协调交互。在一个网络中,中心基因(即有一个连接。,the total number of outgoing and incoming links) larger than the average. If the number of outgoing links of a gene is larger than that of its incoming links, this gene tends to be more “social.” If a gene has more outgoing links than the average of all genes, we define this gene as a “leader.” In contrast, if a gene has more incoming links than the average, it is regarded as a “subordinate.” If a majority of genes each have fewer links, either active or passive, than the average, they are “solitary” or peripheral genes. Our approach can identify the “social” class of each gene and study its role in network behavior.

基因网络可能在结构上和功能上不同组织和个人之间,改变从一个健康的状态下,跨时空的梯度变化。我们的方法可以恢复和sample-specific网络转化为上下文特定的网络和测试网络如何改变上述的每一个变量的函数。解释组织网络重构从给定个体,我们设计一个小例子所示gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba。基因1和2相互对称的对抗组织组织2中1和非对称对抗,但他们建立对称的合作组织gydF4y2BaTgydF4y2Ba。基因5基因的定向合作在组织1和1是强烈gydF4y2BaTgydF4y2Ba但在组织2弱。组织差异的其他交互的类型和强度也可以被识别。综上所述,这些详细的网络体系结构的差异可以解释为一个司机的组织特异性。gydF4y2Ba

基因网络恢复gydF4y2Ba

我们运用我们的方法来识别基因调控网络为每个组织从GTEx每个数据。我们用网络理论来解释这些网络的涌现性和识别中心和外围基因调节网络结构,组织和功能。最终,这个过程帮助编译和目录完整的百科全书的修复基因网络和个性化tissue-tissue网络从GTEx存储库,创建一个高级资源,研究人员可以使用它来识别关键co-regulation通路负责组织特异性和inter-individual变异性疾病风险。gydF4y2Ba

幂指数定律:gydF4y2Ba证明我们的方法的实用程序,我们使用和解释三个例子:1)组织网络在38个组织从个人15 er7, 2)个性化网络对肝脏在283人中,和3)inter-tissue布线网络驱动的两个基因在个体的身体15 er7。作为一个网络建模的第一步,我们绘制单个基因的表达水平与表达指数(9239个基因的表达总额)在所有组织15 er7和表达指数(7793个基因的表达总额)对肝脏在所有个人,分别。在15 er7,四个随机选择的基因倾向于提高其表达水平表达指数,然而不同的斜坡(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。对肝脏,在四个随机选择的基因,两个减少表达式,表达式索引,而其他两个增加表达式表达指数(gydF4y2Ba图2 bgydF4y2Ba)。在每种情况下,我们发现功率方程适合异速生长的关系个体基因的表达水平(部分)表达指数(整个)。从情节对预测残差值,没有确定的模式,这表明功率方程可以充分满足个体基因的表达数据。gydF4y2Ba

基因的数量非常大,因此不可能重建网络涉及所有基因在一个步骤。模块化理论表明,一个系统通过组织提高其发展稳定其组件为离散模块(gydF4y2BaEspinosa-Soto 2018gydF4y2Ba),每一个都包含的组件彼此更紧密的联系,而不是那些从不同的模块(gydF4y2Ba梅洛et al ., 2016gydF4y2Ba)。以来每一个基因的表达水平尺度表达指数跨组织或个人,由幂律可以安装,我们将方程的算法功能集群在寻求组基因成不同的模块。基于AIC,我们发现60优化模块,可以很好的解释tissue-dependent转录变异和229优化模块,可以很好的解释与肝脏基因表达的变化。我们可以重建多尺度基因网络,一个在高级别由不同的模块,一个模块内的基因组成的低水平。gydF4y2Ba

组织网络:gydF4y2Ba我们的模型允许组织差异基因co-regulation为任何个人进行比较和测试。作为一个例子,我们重建tissue-perturbed基因网络,决定了胰腺如何不同于子宫15 er7。这两个组织是大大不同于彼此在许多功能的方式和这种差异很大程度上可以解释为,或归因于基因co-expression。我们首先重建胰腺与子宫微分60之间的网络模块(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。我们识别五个中心模块1,5日,30日,23日,59影响许多其他模块通过即将离任的监管,但三中心33,55,57通过传入的监管影响其他模块。我们发现,不与任何其他11个模块,显示孤独的本质。其余的模块有一个中心之间的连接的数量和单独模块。我们把总数的分布对模块的链接,这是观察到显示一个无标度网络结构(gydF4y2Ba图2一个gydF4y2Ba)。我们发现方向协同和定向对抗占所有链接和大多数模块施加即将离任的监管或接收传入的规定,一些有传出和传入的监管。这些差异可以解释的机械基础从胰腺子宫基因组功能的改变。gydF4y2Ba

个性化的网络:gydF4y2Ba考虑组织的利益,解释其人际关系的变化是一项基本的一步了解疾病的病因。作为一个例子,我们重建这样一个细化(或个性化)对肝脏基因网络在模块级别来解释为什么以及如何随机选择两个个体(13 x6j和YF7O)不同的基因co-expression组织(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)。229模块的基因网络是由定向协同和定向对抗。几个中心模块在调解发挥关键作用通过外向监管网络的总体结构。中心模块主要是对即将离任的定向合作或即将离任的定向对抗其他基因。找到一个模块来显示自律。如果一个人是健康的,而其他肝脏有病,我们希望看到这些人的潜在基因网络结构的差异。这种个性化的网络重构可以帮助我们理解人类的基因组机制障碍。gydF4y2Ba

内源性和外源性表达组件:gydF4y2Ba演示的相对贡献内源和外源基因表达组件的整体基因表达水平,我们画的曲线表达式index-varying表达式这两个组件(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。在组织中,四个代表性模块的独立的表达水平增加而表达指数(gydF4y2Ba图4一gydF4y2Ba)。然而,尽管特定于模块的整体表达水平增加,跨组织被观察到由于轻微的波动集聚效应的组织激活和抑制其他模块。模块5和20的整体表达水平高于他们独立表达水平因为累计依赖表达水平是正的,这表明这两个模块是非常依赖其他模块。一个反模式是观察模块55岁和50。gydF4y2Ba

同样,我们将整体分解表达式index-varying基因表达水平为其内生和外生的组件在个人(gydF4y2Ba图4 bgydF4y2Ba)。模块27和56的整体表达水平高于各自的内源性成分因为其他模块共同调节个体间的表达这两个模块在一个积极的态度。模块27接收传入的积极监管从三个模块,而模块积极监管56六个模块,但消极的一个模块。相比之下,模块158年和166年都有内源性成分高于他们整体的表达水平,因为其他模块都有负调控,导致负面外生组件。gydF4y2Ba

组织网络gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba基因gydF4y2Ba

我们的方法可以编译和牧师百科全书inter-tissue布线网络,由每个基因,为每个单独的。在这里,我们定义一个基因的表达总额超过所有组织个体基因的表达指数。使用个人15 er7作为一个例子,我们把每一个基因的表达水平对基因的表达指数每个组织(超过38个组织),发现这种关系仍然可以拟合的功率方程(gydF4y2Ba补充数据S2、S3gydF4y2Ba)。因此,我们可以推出quasi-dynamic常微分方程5)来推断tissue-tissue网络。gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba说明了两种随机选择基因Z95115.1和GGA1驱动通信网络在38个不同组织(gydF4y2Ba图5gydF4y2Ba)。从这些图表,可以看出每个基因的调控下,组织存在的核心网络和驻留在网络的边缘。我们发现,这些组织都是相互联系,形成稀疏网络主要通过定向合作和定向对抗。这两种类型的交互占几乎所有链接inter-tissue网络,尽管一些组织通过对称的合作联系,对称的对抗和利他主义。我们确定了几个组织类型,如甲状腺和胃食管交界处(食道)组织,自动调整的。那个组织网络包括相同的一组核心组织(中心),比一般的有更多的联系,但联系的程度,甚至方向两个网络之间的显著差异。例如,肝组织被许多其他组织,如垂体、黑质(大脑),胃食管交界处(食道)、阴道、肺、消化道(食道),皮下(脂肪)和肾上腺Z95115.1-driven网络(gydF4y2Ba图5一个gydF4y2Ba),但由垂体,黑质(大脑),阴道,肺、皮下(脂肪)GGA1-driven网络(gydF4y2Ba图5 bgydF4y2Ba)。基因的调控下Z95115.1 GGA1,一些组织,如横向(结肠),小脑半球(大脑)和肌肉,欧元区边缘国家的行为;也就是说,每个只有一个组织有关。作为最重要的中心组织的表达水平前扣带皮层(大脑)是温和,这表明中心组织的内在能力维持基因表达不是正比于其影响inter-tissue网络。gydF4y2Ba

我们每一个组织的整体基因表达谱分解成其内生组件和外生组件在基因(gydF4y2Ba陈et al ., 2019gydF4y2Ba;gydF4y2Ba吴和江,2021年gydF4y2Ba)。例如,如果子宫组织功能在一个孤立的环境中,基因表达水平将高于社会化环境中观察到。这是由于这样的事实,共有11个其他组织累积地对子宫产生积极的影响,尽管这些组织的许多负面影响。类似的现象观察小脑半球(大脑)和皮下组织(脂肪)。然而,粘膜(食道)组织显示没有区别其内源性表达和观察到的表情因为其他组织积极和消极的影响相互抵消。gydF4y2Ba

基因注释gydF4y2Ba

我们进行了KEGG浓缩分析理解基因的生物学功能在每个模块和多基因从一个模块与来自其他模块。我们发现基因功能模块之间存在着很大的差别;例如,模块1由核糖体基因模块3 - 5包含许多与阿尔茨海默病相关的基因,氧化磷酸化,亨廷顿氏舞蹈症,帕金森病,模块14剪接体基因的主要组成,模块36包含核糖体生物起源和RNA转录的基因,基因在相关模块39许多生物过程包括病毒性心肌炎,朊病毒疾病,和金黄色葡萄球菌感染等,模块46包括RNA的基因退化。我们进一步执行KEGG途径分析研究如何修复基因网络,胰腺有别于子宫可以解释蛋白质-蛋白质之间的关系(gydF4y2Ba图6gydF4y2Ba)。从这个通路网络,我们可以说明一个整体的基因相互作用区域内(模块)和全球(模块之间)。模块1、8和5包含许多基因与基因从其他模块;很可能他们作为中心模块由于其“社会”的角色。有趣的是,模块1、8和5都是由我们确认为中心模式。此外,模块1的链接(核糖体)模块14(剪接体)和46 (RNA降解)可以解释为模块1 RPL34和模块之间的交互14 UBE2D2和模块46年代C1D,分别。模块1和模块的链接39和46可能归因于模块1 ACTB和模块之间的交互39 s真沸点和模块1 46年代C1D RPS27A和模块,分别。尽管有些module-module链接不是解释为KEGG途径,上面所有的一致性表明我们的模型的生物相关性。我们的模型是能够估计的强度大小,符号,基因co-regulation和方向,从而获得额外的洞察基因组机制复杂的生物学过程。相似的结果也发现liver-based个性化网络(gydF4y2Ba图3 bgydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

作为最具影响力的multi-tissue项目,GTEx数据库包含基因表达数据在53个组织超过12000个样本来自近1000个人类捐助者(gydF4y2Bahttps://gtexportal.org/home/gydF4y2Ba)。这宝贵的数据库已经被研究者广泛地分析了在世界范围内,成功地识别各种重要基因区分组织和主题(gydF4y2BaFagny et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2Ba杨et al ., 2017gydF4y2Ba;gydF4y2BaGamazon et al ., 2018gydF4y2Ba)。大部分的这些分析都是基于简化的思维描述个体行为的基因,但它已经越来越明显,inter-tissue和inter-individual可变性也由不同的基因之间复杂的互动。在本文中,我们提出一个替代,但更强大的方法开采和审问的生物规则隐藏在GTEx数据通过推断基因co-regulation多尺度网络组织和个人。gydF4y2Ba

基因网络重构我们的方法被视为机械由于以下四个特点:1)他们是完全信息,通过双向封装,签名,和加权交互强度的量化,2)omnigenic但稀疏,捕捉系统但主要观点的一套完整的全基因组基因相互作用,3)他们在生理上可判断的,建立定义类型的交互质量,能量或信号的基础上,和4)sample-specific,允许网络结构比较,测试,和跨时空梯度预测。最近,gydF4y2Ba博伊尔et al。(2017)gydF4y2Ba提出了一个omnigenic假设,表明基本上都对整个基因组的基因可能是角色在中介表型变异。通过实施变量选择和模块化理论,我们的方法可以重建高,甚至ultrahigh-dimensional网络omnigenic和行为在不同的尺度,从而提供一个平台来测试是否以及如何omnigenic模型可以更好地解释遗传变异。gydF4y2Ba玻璃et al。(2013)gydF4y2Ba发达国家在网络之间传递属性数据同化(熊猫)组装多个网络推理的信息来源,和gydF4y2BaSonawane et al。(2017)gydF4y2Ba熊猫用来重建与GTEx数据组织网络。尽管这种方法的力量,网络推断它不把所有上述四个特性,因此未能提供基因co-regulation的机械论的解释。gydF4y2Ba

通过稳态表达数据转化为动态空间,我们的方法可以完全恢复信息,omnigenic生物学意义,sample-specific网络。我们的方法的基本宗旨是单个基因受对方sample-specific网络等不同生物相互作用,共同在生态社区。因此,治理社会行为的基本规则也塑造基因网络结构和组织工作。把这个作为起点,我们整合元素的两个学科,生态学和进化博弈理论,到一个基因网络框架系统的quasi-dynamic常微分方程推导,并用于捕获和量化监管网络的内部工作。gydF4y2Ba

我们的方法可以大大推进生物和临床有意义的发现从GTEx数据,大多数现有方法无法检测。首先,它可以让研究者去编译和目录百科全书从任何单一基因网络为每个组织个人和比较这些网络结构组织之间的不同。通过这种对比,可以确定哪些基因如何相互作用生成一个首先区分病变组织与正常组织的一般规则。第二,专注于一个特定的组织,如肝脏、肺或大脑,我们的方法可以为基因网络牧师地图册,作用于病灶组织为每个单独的和比较这些所谓的个性化网络拓扑个体之间的不同。这可以让科学家发现第二个一般规则的某些基因的相互作用,导致局部组织功能不同的健康和患病的个体之间。第三,我们的方法可以编译和分类字典tissue-tissue布线网络派生的每个关键基因。Inter-tissue通信在体内的正常运转不可或缺的生物(gydF4y2Ba链et al ., 2010gydF4y2Ba)。例如,大脑被认为从环境检测和处理信号,然后这些信号远端组织沟通,如肠道、调节人体健康(gydF4y2BaZhang et al ., 2018gydF4y2Ba)。组织如何相互沟通是一个很难理解的问题。我们的方法不仅可以恢复tissue-tissue从基因表达数据的交互,而且确定哪些基因如何驱动一个组织与他人的沟通。gydF4y2Ba

组织——或者细化基因网络可能由几个中心的基因决定的。中心基因的表达水平可能一一列举的方式应对外部扰动。同样,中心组织可能发挥核心作用在调解gene-specific组织网络。从GTEx基因网络和组织网络重构数据,这样的基因和枢纽中心组织被发现存在和枢纽的作用基因连接中发现其他基因可以被注释KEGG通路。我们发现组织基因网络的体系结构,个性化的基因网络,和组织网络是由定向合作成为主流和方向对立,占所有或几乎所有链接在这些网络。这个观察是一致的广泛确定循环合作/对抗(如循环主导地位)在自然界中,指导下剪刀-游戏(gydF4y2Ba西内尔沃明快,1996gydF4y2Ba)。基于网络理论,这些个性化的网络的涌现性可以通过拓扑特征参数,如连通性、亲密、介数、偏心率、特征向量和网页排名(gydF4y2Ba纽曼,2003gydF4y2Ba)。因此,通过连接这些属性和人类的健康状况,可以识别一个关键拓扑的健康决定因素风险和设计个性化治疗组织的疾病。gydF4y2Ba

我们正处在一个复兴,使整体,系统解剖复杂的生物现象,因为没有生物实体和功能发生在隔离。在过去的几十年里,简化的思维为主导的方法提供了源源不断的信息解决单个组件,如基因、蛋白质、或代谢物,驱动复杂的性状或疾病。然而,随着的增加公开的基因和基因组数据的挖掘基因型和测序,源自于最近的技术进步越来越明显,性状或疾病形成的结果不仅从各个组件的影响,同时,更有可能的是,这些组件的交互,合并成一个复杂而紧密协调网络(gydF4y2Ba使用et al ., 2019gydF4y2Ba)。因此,我们的方法可能会发现其广泛使用在揭示复杂表型的机械设备从任何数据类型。特别是,全基因组关联研究使识别的基因组织或细化网络的体系结构。建立网络和SNP基因变异之间的联系,可用于GTEx项目,将打开一个窗口为个性化医疗监管网络结构的预测。gydF4y2Ba

方法gydF4y2Ba

在下面,我们显示为什么它是必要的,可以把元素的生态、进化,进化博弈理论从GTEx数据中提取multi-tissue基因表达网络。这种跨学科的集成允许我们定义一个新的概念,表达指数,从而能够获得系统quasi-dynamic常微分方程。这些方程形式的基础网络的方法。通过实现发展模块化理论和变量选择,我们的方法是配备能力来推断omnigenic但稀疏网络在任何维度包括所有基因。网络理论可以用于定义和评估基因网络的涌现性重建我们的方法。gydF4y2Ba

表达指数和异速生长的比例理论gydF4y2Ba

GTEx项目启动于2008年,提供了一个资源描述遗传变异基因表达谱在不同的人体组织和细胞机制联系起来构成复杂的人类疾病和特征(gydF4y2BaTheEx联盟(2015年,2015年gydF4y2Ba;gydF4y2BaTheEx联盟(2017年,2017年gydF4y2Ba)。最近,这个数据库已经扩大到包括基因型、基因表达、组织学及临床数据超过12000个样本在53组织来自近1000个人类捐助者(gydF4y2Bahttps://gtexportal.org/home/gydF4y2Ba)。我们的方法可以恢复组织,细化基因网络和gene-specific inter-tissue网络从GTEx数据库。gydF4y2Ba

假设有gydF4y2Ba米gydF4y2Ba基因以组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 1,…,gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba从个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba(gydF4y2Ba我gydF4y2Ba= 1,…,gydF4y2BangydF4y2Ba)。任意两个基因的表达的相对变化组织反映了他们的互动关系。考虑这样一个情况下,X和Y基因都表达组织1只有基因Y表达组织2。如果Y是低的表达水平在组织组织1比2,然后X基因被认为是抑制基因Y .因此,通过建模的每个基因的表达水平变化相对于其他基因的组织,我们可以说明基因基因的相互作用。让gydF4y2Ba ${\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 表示基因的表达水平gydF4y2BajgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba= 1,…,gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba。我们计算总额的所有基因的表达在组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,表示gydF4y2Ba ${\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}=gydF4y2Ba\underset{\mathrm{jgydF4y2Ba}=gydF4y2Ba\mathrm{1gydF4y2Ba}}{\overset{\mathrm{米gydF4y2Ba}}{{\displaystyle \sum gydF4y2Ba}}}{\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 表达式,它定义为索引的组织。gydF4y2Ba

我们使用表达式索引来序列化离散的组织或者个人,在异速生长的规模gydF4y2Ba ${\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 关于gydF4y2Ba ${\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 建立part-whole关系,被认为是后功率方程(gydF4y2BaShingleton 2010gydF4y2Ba)。这样一个方程可以表示为gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba描述基因的表达gydF4y2BajgydF4y2Ba(部分)尺度allometrically表达指数(整体)从个人组织gydF4y2Ba我gydF4y2Ba对组织和个人gydF4y2BatgydF4y2Ba(常见的全部或部分的个人),分别;gydF4y2Baβ。gydF4y2Ba标度指数和gydF4y2Baα。”gydF4y2Ba年代是常数,表示表达式index-varying基因的特征gydF4y2BajgydF4y2Ba。功率方程一直被视为一个通用规则来解释生物现象,比如总叶生物量尺度allometrically与全植物生物量跨时空梯度(gydF4y2BaMcconnaughay科尔曼,1999gydF4y2Ba;gydF4y2Ba徐et al ., 2014gydF4y2Ba)以及如何在动物大脑的大小尺度与动物大规模跨个人或开发(gydF4y2BaGayon 2000gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

进化博弈理论及其生态泛化gydF4y2Ba

不存在任何生物实体可以不与他人交流或函数。值得注意的是,这样的相互依存和互动遵守一定的规则,可以合理地解释了进化博弈理论(gydF4y2Ba史密斯和价格,1973gydF4y2Ba)。博弈理论起源于经济研究局(gydF4y2Ba冯·诺依曼和Morgenstern, 1944gydF4y2Ba),描述了一个球员合理获得他/她的最大收益根据他/她自己的和其他玩家的战略决策。进化博弈理论扩展了这个概念了解玩家之间的交互变化动态地在游戏环境中由进化机制(gydF4y2Ba诺瓦克,2006gydF4y2Ba)。进化博弈理论的广义Lokta-Volterra配方,通过复制因子方程,可以帮助地图和量化每个玩家的具体策略,即:gydF4y2Ba竞争gydF4y2Ba或gydF4y2Ba合作gydF4y2Ba,带着捕获的力量自发振荡复杂生物系统的行为,而不需要承担决策合理性(gydF4y2BaCowden卡明斯,2012gydF4y2Ba)。进化博弈理论已被广泛用于研究和模型不同生物之间的相互依赖关系实体的各级组织,包括生物分子、细胞、组织或器官,生物,和人口(gydF4y2Ba傅et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba江et al ., 2018gydF4y2Ba;gydF4y2Ba梅西和米希拉,2018gydF4y2Ba;gydF4y2BaSwierniak et al ., 2018gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

考虑一个系统gydF4y2Ba米gydF4y2Baco-regulatory基因。机械的了解这个系统的行为和功能的重建可以受益于一个交互网络,封装每个基因合作或竞争如何与其他基因。进化博弈理论和积分Lokta-Volterra (LV)捕食模型(gydF4y2BaHofbauer和西格蒙德,1998年gydF4y2Ba)获得一个表达式index-derivative常微分方程组描述的(常微分方程)gydF4y2Ba米gydF4y2Ba维基因表达空间,表示为gydF4y2Ba

我们称之为quasi-dynamic诗赋的系统,因为它的导数不是一个时间的函数,通常的情况。根据gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba,整个基因的表达水平的变化gydF4y2BajgydF4y2Ba在每一个组织在每个给定的某个人或组织分解成独立的组件gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和相关的组件gydF4y2Ba $\underset{{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}=gydF4y2Ba\mathrm{1gydF4y2Ba},gydF4y2Ba{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}\ne gydF4y2Ba\mathrm{jgydF4y2Ba}}{\overset{\mathrm{米gydF4y2Ba}}{{\displaystyle \sum gydF4y2Ba}}}{\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 。基因的独立分量gydF4y2BajgydF4y2Ba会发生这种基因被认为是在孤立,和相关组件的基因吗gydF4y2BajgydF4y2Ba其他基因的聚合效应吗gydF4y2BajgydF4y2Ba′(gydF4y2BajgydF4y2Ba′= 1…gydF4y2BajgydF4y2Ba1,gydF4y2BajgydF4y2Ba+ 1…gydF4y2Ba米gydF4y2Ba这个基因。反映了一个基因的独立组件gydF4y2Ba外生gydF4y2Ba表达能力,而依赖的组件是一个结果gydF4y2Ba内生gydF4y2Ba影响其他基因。独立的组件,gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ ,由参数gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}}$ 可以指定的权力gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba。依赖组件,gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ ,由参数gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ ,描述了焦基因依赖的价值gydF4y2BajgydF4y2Ba受基因影响gydF4y2Baj′gydF4y2Ba,这可以通过一个非参数建模方法。gydF4y2Ba

从静态数据推断完全有益的基因网络gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba ${\mathrm{ygydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ 表示的观察gydF4y2Ba ${\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ ,测量错误。因此,一个回归模型,指定观察到的基因的表达水平gydF4y2BajgydF4y2Ba在组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba从个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba被编写为gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba ${\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 的积分是gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 在gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba分别为,gydF4y2Ba ${\mathrm{egydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ 是基因的独立测量误差gydF4y2BajgydF4y2Ba在组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba从个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。基于这个模型(3),我们制定两个可能:一个用于观察到的基因表达数据gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba组织对于一个给定的个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,另一个用于观察到的基因表达数据gydF4y2BangydF4y2Ba个人对于一个给定的组织gydF4y2BatgydF4y2Ba。通过假设基因表达数据服从正态分布,我们得到一个算法(下面)获得参数的最大似然(ml)估计,gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}}$ 和gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ ,定义模型(2)和(3)。类似的算法可以得到如果基因表达数据遵循其他发行版,如泊松或负二项。参数估计后,我们可以构造一个gydF4y2Ba米gydF4y2Ba- node图,其中节点反映独立自主的个体基因表达水平决定的大中型企业gydF4y2Ba ${\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和边的大中型企业指定的代表不同的基因之间的相互作用gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 。gydF4y2Ba

基因相互作用的精确的分类:gydF4y2Ba在生物学上,gydF4y2Ba ${\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 反映了一个特定基因的承载能力,而gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 解释如何基因gydF4y2BajgydF4y2Ba′影响基因gydF4y2BajgydF4y2Ba。如果gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 是正、负或零,这表明基因gydF4y2BajgydF4y2Ba′激活、抑制或者是中性的,基因gydF4y2BajgydF4y2Ba,分别。这个估计的大小量化激活或抑制的力量。通过比较gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ ,我们可以决定是否以及如何相互地触发这两个基因相互影响。如果这两个值都是正的,也不明显不同于彼此,这表明这两个基因的建立gydF4y2Ba对称的合作gydF4y2Ba。如果两个值明显不同,虽然都是积极的,这两个基因gydF4y2Ba不对称的合作gydF4y2Ba。类似地,如果gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 都是负面的和类似的大小,这两个基因之间的关系可以被描述为gydF4y2Ba对称的对抗gydF4y2Ba如果两个值都是负面的,而不是类似的大小,这是gydF4y2Ba非对称对抗gydF4y2Ba。如果一个人是积极的还是消极的,另一个是零,两个基因的关系gydF4y2Ba定向合作gydF4y2Ba或gydF4y2Ba定向对抗gydF4y2Ba,分别。如果gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 是正的,但gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 是负的,这表明基因gydF4y2Baj′gydF4y2Ba提供了gydF4y2Ba利他主义gydF4y2Ba对基因gydF4y2BajgydF4y2Ba虽然基因gydF4y2BajgydF4y2Ba获得gydF4y2Ba利己主义gydF4y2Ba从基因gydF4y2Baj′gydF4y2Ba。同样的基因,利他主义和利己主义的程度可能会有所不同。这可以从绝对值的相对大小决定的gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 。如果两个gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 为零,这表明这两个基因是中性的。从上面的分析可以看出,尽管动态数据的可用性,我们的模型我们仍然可以重建一个完全由双向信息网络编码,签署和加权基因基因的相互作用。的解释和定义不同类型的基因co-regulation将刺激研究人员探索质量,精力充沛,或信号基因基因的相互作用的基础。gydF4y2Ba

入库单的优化拓扑结构gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba ${\mathbf{ygydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}\mathrm{我gydF4y2Ba}}$ = (gydF4y2Ba ${\mathit{ygydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathrm{1gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathit{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{1gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ 、…gydF4y2Ba ${\mathit{ygydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{TgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathit{EgydF4y2Ba}}_{{\mathit{TgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ )表示一个向量的观察到的基因的表达水平gydF4y2BajgydF4y2Ba(gydF4y2BajgydF4y2Ba= 1,…,gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)/gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba组织的个人gydF4y2Ba我。gydF4y2Ba模型的似然函数的参数gydF4y2Ba $\mathrm{\varphi gydF4y2Ba}$ = (gydF4y2Ba ${\mathbf{\mu gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}$ ;gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}$ )∈gydF4y2Ba $\mathbf{\Phi gydF4y2Ba}$ 鉴于这些cross-tissue数据写成gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2BafgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(⋅)gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba维空间gydF4y2Ba米gydF4y2Ba变量的正态分布gydF4y2Ba米gydF4y2Ba基因在gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba组织与均值向量gydF4y2Ba ${\mathbf{\mu gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}$ 和协方差矩阵gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}$ 。具体地说,我们有gydF4y2Ba

在哪里gydF4y2Ba ${\mathit{\mu gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}$ (gydF4y2Ba ${\mathit{EgydF4y2Ba}}_{{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}$ )是预期的表达基因的价值gydF4y2BajgydF4y2Ba在组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba,gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jjigydF4y2Ba}}$ 是tissue-dependent variance-covariance矩阵的基因gydF4y2BajgydF4y2Ba,gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}\mathit{我gydF4y2Ba}}$ 是tissue-dependent协方差矩阵之间的基因吗gydF4y2BajgydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba′。gydF4y2Ba

表达index-varying quasi-dynamic每个基因的表达水平模拟的常微分方程(2)包含最重要的链接。如上所述,gydF4y2Ba问gydF4y2Ba_jgydF4y2Ba(⋅)的函数gydF4y2Ba ${\mathit{ggydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba{\mathit{EgydF4y2Ba}}_{{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ 指定的参数gydF4y2Ba ${\mathrm{\Theta gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}}$ ,可以适应的动力方程,和gydF4y2BaWgydF4y2Ba_{jjgydF4y2Ba′gydF4y2Ba}(⋅)的函数gydF4y2Ba ${\mathit{ggydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{jgydF4y2Ba}}_{{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba{\mathit{EgydF4y2Ba}}_{{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}})gydF4y2Ba$ 指定的参数gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ ,可以通过非参数函数。我们假设的残余误差观察到的基因表达是独立的跨组织和跨组织每个基因的剩余方差是常数,尽管这些假设可以进一步放松。因此,gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jjigydF4y2Ba}}$ 和gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{jgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ 是结构化的gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jjigydF4y2Ba}}=gydF4y2Ba{\mathit{\sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{霁gydF4y2Ba}}^{\mathrm{2gydF4y2Ba}}{\mathbf{我gydF4y2Ba}}_{{\mathit{TgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}$ 和gydF4y2Ba ${\mathbf{\Sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{jgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}=gydF4y2Ba{\mathrm{\sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{jgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}{\mathbf{我gydF4y2Ba}}_{{\mathit{TgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}$ 分别在哪里gydF4y2Ba ${\mathit{\sigma gydF4y2Ba}}_{\mathit{霁gydF4y2Ba}}^{\mathrm{2gydF4y2Ba}}$ 剩余方差基因吗gydF4y2BajgydF4y2Ba在相同的组织,gydF4y2Ba ${\mathrm{\sigma gydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ 残协方差的基因吗gydF4y2BajgydF4y2Ba和gydF4y2BajgydF4y2Ba′在同一个组织,gydF4y2Ba ${\mathbf{我gydF4y2Ba}}_{{\mathrm{TgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 是gydF4y2Ba ${\mathrm{TgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}\times gydF4y2Ba{\mathrm{TgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}$ 单位矩阵。gydF4y2Ba

所有模型参数的估计gydF4y2Ba $\mathrm{\varphi gydF4y2Ba}$ 可以通过最大化似然函数的gydF4y2BaEq。4gydF4y2Ba,表示为gydF4y2Ba

凭直觉,这极大似然优化意味着一个最优的拓扑结构和组织的基因相互作用网络的机会最大化函数作为一个整体。gydF4y2Ba

组织,细化网络恢复:gydF4y2Ba的函数gydF4y2Ba ${\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 、内生和外生表达基因的值可以计算出任何组织从一个给定的个人gydF4y2Ba ${\mathit{RgydF4y2Ba}}_{\mathit{jgydF4y2Ba}{\mathit{tgydF4y2Ba}}_{\mathit{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ ,分别。这些价值观使组织网络的推理,来确定基因的组织特异性co-expression。同样的,我们可以通过定义表达式索引重建细化基因网络的个体在给定组织。gydF4y2Ba

我们开发一个方法用于测试网络如何解释任何两个组织之间的整体差异。让gydF4y2BatgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba1gydF4y2Ba}和gydF4y2BatgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}表示从个人组织1和2gydF4y2Ba我gydF4y2Ba,分别。的积分相关的基因表达系统的组件quasi-dynamic常微分方程(2)gydF4y2BatgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba1gydF4y2Ba}来gydF4y2BatgydF4y2Ba_{我gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}是计算gydF4y2Ba

量化外源基因的影响如何gydF4y2BajgydF4y2Ba,对基因gydF4y2Baj′gydF4y2Ba,管理这两个组织之间的区别。通过计算gydF4y2Ba ${\text{ΔgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{jgydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}\mathrm{我gydF4y2Ba}}$ 所有重要基因对,我们画一个tissue-perturbed基因网络。这个网络可以描述全球两个组织之间的差异基因co-regulation。gydF4y2Ba

类似地,我们使用上述程序恢复个体间基因调控网络。这些细化网络被称为个性化网络,个人主体的特征。个性化的网络可以用来比较基因是否和如何co-expression网络与人类健康的状态或疾病状态。作为定量工具,可以用来预测基因co-expression个性化网络插值或推断表达式索引的系统quasi-dynamic常微分方程(2)。可以提高个性化网络的可预测性因素时,外部的基因网络,如人口统计信息、生活方式、和环境因素纳入模型(2)。gydF4y2Ba

社会分类的基因。gydF4y2Ba每个方程quasi-dynamic常微分方程(2)包括有多少基因给定基因被动监管通过链接,并通过计算方程,可以看到有多少基因给定基因积极调节通过外部链接。因此,整个系统的quasi-dynamic常微分方程(2)可以通知我们的外向链接和链接的数量为每个基因。根据网络理论,这些信息使我们对所有基因进行分类为中心(核心)基因和外围基因,基因和领袖下属基因,基因和孤独的基因(或社会gydF4y2Ba分给et al ., 2017)gydF4y2Ba)。我们认为,核心基因不一定表现出一种很强的内在能力,影响网络行为和功能的表达。这些基因可能扮演重要角色通过调节其他基因的表达直接的方式(外向)或间接(输入)的一种方式。核心基因可以作为领导人通过即将离任的监管或下属如果他们接收传入的监管。领导和下属之间的区别可能有助于更好地理解个体基因的影响对整个网络的结构。孤独的基因通常驻留在网络的边缘,但他们的内源性表达水平不一定小。在某些情况下,一个孤独的基因的薄弱环节可能对网络集体行使相当影响,提高“蝴蝶”效应的可能性(从混沌理论)的基因相互作用,这种现象大造成不可预见的后果的一个敏感依赖初始变化小。由于这些原因,边际分析单个基因不会揭示基因调控的相互作用的整体,因为其影响可能是由非线性动力学网络。gydF4y2Ba

稀疏的网络恢复gydF4y2Ba

情商。gydF4y2Ba给出了一般形式的quasi-dynamic常微分方程描述所有可能的组合中multi-tissue研究一套完整的基因。然而,网络的日益复杂,由于越来越多的基因可能迅速阻止高效和有效的常微分方程的计算。我们解决这个问题通过实现变量选取统计推理为每个基因选择最重要的链接。这个实现有生物和社会基础。在建模灵长类动物和人类社会网络,邓巴的法律(gydF4y2Ba邓巴,1992gydF4y2Ba)断言是有限度的关系网络中个体的数量可以稳定维持动物的大脑皮层大小。本法已观察到包括遗传因素;例如,gydF4y2Ba福勒et al。(2009)gydF4y2Ba确定特定基因控制一个给定的流行个人对其他个体。遗传影响社交网络已经被许多其他研究证实(gydF4y2Ba分给et al ., 2017)gydF4y2Ba;gydF4y2Ba麦当劳和霍布森,2018gydF4y2Ba)。邓巴的遗传基础的存在,法律应该允许我们找到其对生物相关的网络。因此,我们只需要重建一个稀疏的基因网络基于一些关键路径,形成了网络。gydF4y2Ba

变量选择:gydF4y2Ba如上所述,不可能每一个基因与其他基因在组织。根据跨组织的多个回归模型(3),观察到的基因的表达水平gydF4y2BajgydF4y2Ba是退化的内生组件和外生组件受到其他基因gydF4y2BajgydF4y2Ba′(gydF4y2BajgydF4y2Ba′= 1…gydF4y2BajgydF4y2Ba1,gydF4y2BajgydF4y2Ba+ 1…gydF4y2Ba米gydF4y2Ba)。套索或其变体(gydF4y2BaTibshirani 1996gydF4y2Ba;gydF4y2Ba元林,2006年gydF4y2Ba;gydF4y2Ba王愣了,2008gydF4y2Ba)可以实现降低维度的链接所拥有的基因gydF4y2BajgydF4y2Ba,即,the dependence of this gene on other genes. In the end, we detect the most significant incoming links (saydgydF4y2Ba_jgydF4y2Ba $\ll gydF4y2Ba$ 米gydF4y2Ba每个基因)gydF4y2BajgydF4y2Ba通过变量选择,重建gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba的quasi-dynamic常微分方程。注意,我们没有限制强加于外部链接的数量为每个基因,即。在其他基因,基因的调控。因此,我们可以通过变量选择重构高维稀疏的网络。gydF4y2Ba

网络社区识别和多尺度网络重建:gydF4y2Ba模块化理论指出,生物实体指定不同的功能,因此,被组织成不同的模块内哪些实体更强功能相互关联与其他模块(gydF4y2Ba陈et al ., 2019gydF4y2Ba)。不同模块的识别是一个重要的主题理解生物过程的内在机制(gydF4y2BaCantini et al ., 2015gydF4y2Ba;gydF4y2Ba吴和江,2021年gydF4y2Ba)。事实上,这个问题类似于网络社区识别(gydF4y2Ba该项et al ., 2018gydF4y2Ba)。模块化如果网络被认为是在社区网络的节点的节点划分为若干个子集,每个分区元素内部紧密连接(gydF4y2BaFuhrman 2009gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

我们实现功能聚类,提出的gydF4y2Ba金et al。(2008)gydF4y2Ba,识别和测试为交互网络社区结构。功能聚类将所有基因分为不同的模块基于表达式index-varying基因表达的模式。最优数量的模块可以由信息标准,如Akaike信息标准(AIC)或贝叶斯信息准则(BIC)。基于后验概率估计每个基因的功能聚类,我们可以分配基因最有可能的模块。我们可以重建基因网络中模块在一个更高的水平和基因在下级模块。因此,一个大的基因网络分解为多个功能不同但相互联系的网络社区生物模块化理论的基础上。如果基因模块内的数量仍然很大,进一步分析使用功能可以进行聚类识别更加细粒度的网络社区。最后,我们重建分层基因网络封装各种类型的所有基因GTEx数据库交互。这些网络可以作为一个平台来测试基因co-regulation全方位推动人类复杂疾病或特征。gydF4y2Ba

那个组织网络gydF4y2Ba

没有孤立的组织功能,而其功能极度依赖于其他组织如何作用在同一个身体。这些组织之间的相互依存和相互关系表明,重建组织的网络相互作用通过基因将揭示重要的生物医学信息。之前,我们使用gydF4y2Ba ${\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 表示基因的表达水平gydF4y2BajgydF4y2Ba在组织gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba(gydF4y2BatgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba= 1,…,gydF4y2BaTgydF4y2Ba_我gydF4y2Ba从个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。总一个基因的表达水平在所有组织反映了这种基因的承载能力与其他基因在一个人的身体。因此,我们定义gydF4y2Ba ${\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}\mathrm{我gydF4y2Ba}}=gydF4y2Ba\underset{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}=gydF4y2Ba\mathrm{1gydF4y2Ba}}{\overset{{\mathrm{TgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}{{\displaystyle \sum gydF4y2Ba}}}{\mathrm{ggydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ 基因的表达指数gydF4y2BajgydF4y2Ba在个人gydF4y2Ba我gydF4y2Ba。通过绘制个人组织的基因表达水平与在基因表达指数,我们发现个别组织的异速生长的关系(部分)和身体(整个)可以安装功率方程(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。这种关系与进化博弈理论集成,实现系统quasi-dynamic诗赋,表示为gydF4y2Ba

基因表达水平的组织是分解成它的内源性成分gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ (这发生在孤立的组织被认为是)和外源性组件gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ (累计使用来自其他组织的相互依存和相互作用)。所述,gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 可以通过功率方程建模与参数gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}$ ,而gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 是由一个非参数函数建模与参数gydF4y2Ba ${\text{ΘgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}$ 。我们注意到,gydF4y2BaEq。9gydF4y2Ba是一种天然的泛化的gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba让我们来确定gydF4y2Bainter-tissuegydF4y2Ba关系(注意之间的区别gydF4y2Ba情商。gydF4y2Ba,gydF4y2Ba9gydF4y2Ba是完全的区分数量)。gydF4y2Ba

我们使用类似的推理来恢复tissue-tissue网络使用quasi-dynamic歌唱的基因表达模式。这些网络也完全信息,描述和说明每一对如何组织相互作用为双向,签署,重图。我们的积分表示gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 作为gydF4y2Ba ${\mathrm{RgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{UgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 分别代表tissue-tissue网络的节点和边。相似类型的组织可以定义之间的交互,包括1)对称的合作和对称的对立,2)定向合作和对抗,3)敌对的利他主义,和4)协同利己主义。从tissue-tissue网络,我们可以确定哪些组织发挥领导作用,更外围组织,该组织更倾向于接受传入的监管。考虑到gydF4y2Ba ${\mathrm{问gydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 和gydF4y2Ba ${\mathrm{WgydF4y2Ba}}_{{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}{\mathrm{tgydF4y2Ba}}_{\mathrm{我gydF4y2Ba}}^{\prime gydF4y2Ba}}(gydF4y2Ba\cdot gydF4y2Ba)gydF4y2Ba$ 是一个函数的gydF4y2Ba ${\mathrm{EgydF4y2Ba}}_{\mathrm{jgydF4y2Ba}\mathrm{我gydF4y2Ba}}$ ,我们可以重建gene-specific tissue-tissue网络;即。,how all tissues are linked with each other through a specific gene.

数据可用性声明gydF4y2Ba

公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:gydF4y2Bahttps://gtexportal.org/home/gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

CC派生模型,进行数据分析和计算机代码。LJ KEGG基因富集分析。CG进化博弈理论提供了了解。BS和兆瓦参与模型推导过程和数据分析。VC提供了重要的评论导致显著改善的表示。RW构思的想法,监督工作,并写了其他作者的手稿与输入。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项工作是由美国国立卫生研究院的资助(U01 HL119178和NICHD 5 r01hd086911-02)。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fsysb.2021.764161/full补充材料gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba