人类的大脑

人类的大脑是一个极其复杂的器官组成的不同区域执行不同的功能。我们研究了10个大脑区域(见图1)。

像我们所有的器官,在其基本的层面上,大脑是由细胞组成的。有几种类型的细胞在大脑中。大脑的细胞类型的多样性使大脑如此复杂。我们研究了7细胞类型stainig和机器学习量化(见图2)。

衰老的身体和大脑的变化

衰老是一个自然和不可避免的过程。随着年龄的增长,生理变化发生在我们的身体,慢慢地影响着我们的身体机能。简而言之,老龄化是我们的身体分解的过程。一些与年龄相关的变化很容易看到的,比如在小胶质细胞和神经元的基因(例如,TREM1, NEUN)。其他的变化发生在我们的身体内部器官和结构开始分解,如肝脏和脾脏。另外,通常我们的端粒变短期间老化。

影响大脑老化。众所周知,随着年龄的增长,大脑的大小减少。星形胶质细胞和神经细胞数量显示为一般保存在人类的大脑。小神经胶质细胞显示增加表达水平和少突胶质细胞减少。我们研究RNA表达模式在10个不同的大脑区域(颞叶皮层、丘脑枕叶皮层小脑白质海马体、黑质、额叶皮质、硬膜和髓质。我们在七个细胞类型(例如,小胶质细胞星形胶质细胞胶质细胞神经元少突细胞前体和内皮细胞)。

某些与年龄相关的疾病,如阿尔茨海默病和帕金森疾病,造成了大脑的损伤,导致症状包括运动和认知症状(如内存赤字,震颤)[1,2]。阿尔茨海默病和帕金森病被称为神经退行性疾病,因为他们导致大脑神经元的变性(分解)。研究表明,在广告,改变大脑的细胞开始几十年在症状出现之前。这些变化主要包括减少星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞。我们使用外显子芯片1231事后剖析大脑样本134人在16岁到106岁的大脑从英国获得银行(UKBEC)。我们比较年轻,中年和老年人大脑样本。

研究基因在大脑细胞样本

我们感兴趣更多关于发生在大脑随着年龄的增长,和神经退行性疾病。这是一个困难的主题研究,因为大脑样本已经死亡的人不容易获得。在伦敦大学学院离子通过我的博士后,我很幸运地获得1231人类大脑样本134死去的人,年龄在16到100岁以上的老人。这些样本来自10多个不同的大脑区域。我分析了这些大脑的细胞样品,看看哪个基因开启或关闭与衰老(3]。

研究基因在大脑细胞样本,我们使用了一种叫做外显子芯片含有其实的探针装置。通过比较年轻,中年和旧样本(数据分为三个年龄组),微阵列分析法可以告诉哪些基因主要是检测到的改变每一个大脑区域。九个基因被发现,通常改变所有的地区包括非编码RNA和小胶质细胞标记。

人类大脑的微阵列分析样本生成三大关键/有趣/重要的发现。

首先,我们发现神经元主要是监管。

第二,我们发现小胶质细胞调控。第三,少突胶质细胞显示混合模式的表达变化。

少突细胞的年龄相关性表达下降——和特异性神经元基因与大脑细胞计数的结果,我们看到的少突胶质细胞和神经元数量减少额叶皮质。

在一起,所有的这些研究结果告诉我们,大脑年龄、神经细胞表达下降,小胶质细胞保持活性。这些细胞的变化可能有助于解释我们看到的一些变化老化,包括炎症标记物和可能意味着小胶质细胞多神经元的影响。

通过研究跨多个脑区细胞类型特异的基因变化,我们当前的研究需要一步提供的“大局”分子和细胞在人类衰老的大脑变化。

我们发现显著改变基因在人类老化的大脑包括炎症和细胞类型特定的标记。

我们的研究揭示了小胶质细胞的作用为小胶质细胞在衰老和打开新的机会在未来在大脑老化的补给。

因此,我的数据可以提供洞察的作用区域的神经胶质细胞衰老的大脑的变化。

完全,数据表明细胞在衰老变化涉及一个戏剧性的转变区域神经胶质的身份。

然而,通过国际共同努力,一个完整的大脑的阿特拉斯转录基于样本两人(艾伦大脑图集)已经实现。

对小鼠的研究

我们还分析了从microglia-depleted RNA-Seq数据并添年轻和年老老鼠,只是为了研究比较改变人类大脑转录组研究[4]。通过计算分析(即方差分析、分层分类)我们发现年长的老鼠体内的基因从基因表达水平较低星形胶质细胞、小胶质细胞,这些细胞和内皮细胞,这意味着减少了老鼠,老鼠的大脑。海马体和黑质影响的大脑区域在阿尔茨海默病的早期阶段,这些是我们看到的两个脑区主要在星形胶质细胞和oligodendrocyte-specific基因的表达变化年长的老鼠。这告诉我们,平行的表达变化与人类衰老的大脑中可以找到年轻的和年老的老鼠。

这些结果告诉我们关于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症吗?

本研究为进一步的研究提供了一个资源的老化和痴呆的细胞阶段之间的关系。它也教我们的潜在作用,小胶质细胞在大脑老化。有趣的是,一些基因在大脑老化,我们发现改变是相同的基因被发现是增加或减少在帕金森病人的血5]。这意味着,这些变化也可能是相似的。减少和增加的表达变化检测。最后,age-linked glial-specific基因的表达变化在海马体和黑质最引人注目,这是受影响的大脑区域在阿尔茨海默氏症(6)和帕金森疾病(7,8]。

目前RNA表达变化几乎不学习我老化主要是其他途径研究例如,改变细胞内通信基因组不稳定端粒proteostasis磨耗损失、代谢失调管制营养传感和干细胞疲惫+热量限制(见图3)。

结论

在这项研究中,我们检查了brain-wide人类大脑老化的基因表达模式,在年龄范围很广。我们看到在microglia-specific基因的表达增加,减少特异性神经元基因的表达。此外,我们看到了重大变化的大脑区域的星形胶质细胞,oligodendrocyte-specific基因的表达。我的研究是特别令人兴奋,因为它表明我们可以在本质上补充神经胶质在大脑老化的(比如在实验室老鼠之前)。另外,小神经胶质细胞标记基因在炎症功能丰富。具体来说,我们发现通过t-sne分类分析聚类样本的大脑区域/年龄组(通过神经元标记基因),小胶质细胞的基因失去了这种分类)。我们还应用层次分类。

相信我们的数据和计算方法可能会提供一个强大的资源,为进一步研究细胞和分子的变化发生在人类大脑衰老和还可以提供洞察痴呆的临床前细胞阶段。

术语表

星形胶质细胞:↑神经胶质细胞在中枢神经系统的一个亚种。他们也被称为星形胶质细胞。星形的,他们的许多过程包络突触由神经元。在人类中,一个星形胶质细胞细胞可以与200万突触。

小神经胶质细胞:↑一种神经胶质(神经胶质细胞)位于整个大脑和脊髓。小胶质细胞占10 - 15%的所有细胞内发现大脑。作为常驻巨噬细胞细胞,他们充当第一和主要形式活跃的免疫防御的中枢神经系统(CNS)。

海马体:↑一个复杂的大脑结构嵌入深入颞叶。它有一个重要的角色在学习和记忆。这是一个塑料和脆弱的结构,会受到各种各样的刺激。研究表明,它还会影响神经和精神疾病。

前额叶皮层(PFC):↑前额叶皮层(PFC)是大脑皮层覆盖前面的额叶的一部分。这个大脑区域参与规划复杂的认知行为,个性表达、决策和调节社会行为。

转录:↑基于前几个步骤的DNA基因表达的一个特定部分的DNA复制到RNA酶RNA聚合酶。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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原始的文章

↑Soreq, L。,UK Brain Expression Consortium; North American Brain Expression Consortium, Rose, J., Soreq, E., Hardy, J., Trabzuni, D., et al. 2017. Major shifts in glial regional identity are a transcriptional hallmark of human brain aging.细胞代表。18:557 - 70。doi: 10.1016 / j.celrep.2016.12.011

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引用

[1]↑德斯特鲁,B。,and Karran, E. 2016. The cellular phase of Alzheimer’s disease.细胞。164:603-15。doi: 10.1016 / j.cell.2015.12.056

[2]↑Dubois, B。,Feldman, H. H., Jacova, C., Hampel, H., Molinuevo, J. L., Blennow, K., et al. 2014. Advancing research diagnostic criteria for Alzheimer’s disease: the IWG-2 criteria.柳叶刀神经。13:614-29。doi: 10.1016 / s1474 - 4422 (14) 70090 - 0

[3]↑Soreq, L。,UK Brain Expression Consortium; North American Brain Expression Consortium., Rose, J., Soreq, E., Hardy, J., Trabzuni, D., et al. 2017. Major shifts in glial regional identity are a transcriptional hallmark of human brain aging.细胞代表。18:557 - 70。doi: 10.1016 / j.celrep.2016.12.011

[4]↑爱尔摩,m . r . P。,Hohsfield, L. A., Kramar, E. A., Soreq, L., Lee, R. J., Pham, S. T., et al. 2018. Replacement of microglia in the aged brain reverses cognitive, synaptic, and neuronal deficits in mice.衰老细胞。17:e12832。doi: 10.1111 / acel.12832

[5]↑Soreq, L。,Guffanti, A., Salomonis, N., Simchovitz, A., Israel, Z., Bergman, H., et al. 2014. Long non-coding RNA and alternative splicing modulations in Parkinson’s leukocytes identified by RNA sequencing.公共科学图书馆第一版。医学杂志。10:e1003517。doi: 10.1371 / journal.pcbi.1003517

[6]↑卡蒙,S。,J. Hardy, and R. Guerreiro. 2018. The genetic landscape of Alzheimer disease.Handb。中国。神经。,2018年。148:395 - 408。

[7]↑Soreq, L。,Salomonis, N., Israel, Z., Bergman, H., Soreq, H. 2015. Analyzing alternative splicing data of splice junction arrays from Parkinson patients’ leukocytes before and after deep brain stimulation as compared with control donors.染色体组。数据,5:340-3。doi: 10.1016 / j.gdata.2015.07.014

[8]↑Soreq, L。,Salomonis, N., Bronstein, M., Greenberg, D. S., Israel, Z., Bergman, H. 2013. Small RNA sequencing-microarray analyses in Parkinson leukocytes reveal deep brain stimulation-induced splicing changes that classify brain region transcriptomes.前面。摩尔。>。,6:10。doi: 10.3389 / fnmol.2013.00010