什么是威廉斯综合症?

想象一下，你走在街上，突然遇到一个危险的人。你很可能会被吓一跳，走到街的另一边，甚至可能会报警。患有威廉姆斯综合症的人看到陌生人的脸可能会非常兴奋，以至于他或她可能没有注意到这个陌生人是危险的。患有威廉姆斯综合症的人被描述为具有异常友好的性格，极其敏感和共情，因此也被称为“爱的孩子”。

威廉姆斯综合征是一种遗传性疾病，由人类7号染色体上发现的约26个基因的两个副本中的一个缺失引起[1］．威廉姆斯综合症的身体症状包括心脏和循环系统问题、荷尔蒙问题和独特的面部特征[1］．该综合征的行为症状包括过度友好，同理心增强(理解他人感受的能力)，认知(精神)障碍，高度发达的语言技能，在社交场合识别危险的能力中断，以及高度的非社交压力(与社交场合无关的压力)。

多年来，研究人员一直试图破译威廉姆斯综合症背后的机制。1，2］．早期研究发现，该综合征中被删除的基因之一叫做Gtf2i，与威廉姆斯综合征中观察到的过度友好有关[3.］．但直到最近，人们才完全了解这种基因影响过度友好的机制。

政府的角色Gtf2i威廉姆斯综合症的基因

不同的基因在不同类型的细胞中表达，科学家可以通过将某个选定的基因从某些细胞中抹去，甚至从整个身体中抹去，从而使其沉默。在本研究中，我们有意删除Gtf2i老鼠额叶大脑神经细胞的基因。我们发现模型小鼠与删除Gtf2i表现出与威廉姆斯综合征相似的异常行为，包括大脑结构损伤、温和运动技能、友善程度增加和非社会压力(图1)．

通过各种实验，我们发现了删除之间的直接联系Gtf2i基因和一种叫做髓鞘．髓磷脂是一种脂肪层，覆盖并隔离神经细胞的延伸，称为轴突．如果没有髓磷脂，电信号就会不恰当地通过轴突，中枢神经系统就会发生损伤，导致功能问题，例如表现为行为不当。这一发现，显示了的影响Gtf2i髓鞘上的基因缺失，为寻找威廉姆斯综合征的新疗法打开了一扇新的大门。

结果

Gtf2i前额脑神经细胞的缺失会导致结构和行为的改变

患有威廉姆斯综合症的人大脑容量减少，大脑皮层(大脑的外层)变薄。我们想检查是否擦除Gtf2i来自大脑前部神经细胞的基因足以引起这些结构问题。在一个月大的老鼠中，大脑的重量和大脑皮层的厚度明显降低Gtf2i相比控制老鼠与Gtf2i基因。

此外，我们的模型小鼠表现出明显更高的社会行为水平，我们用三个测试来评估。老鼠没有Gtf2i与对照组小鼠相比，与其他小鼠的互动更密切、更频繁、更长时间Gtf2i基因。我们还应该提到，与对照组小鼠相比，我们的模型小鼠更喜欢与“陌生人”小鼠进行更多的互动，而不是与无生命的物体进行互动。我们将模型小鼠的行为解释为对增加社会行为的偏好。

由于威廉姆斯综合征的特征之一是高水平的非社会压力，我们测试了小鼠与非社会压力相关的行为，发现与对照组小鼠相比，我们的模型小鼠的非社会压力水平明显更高。

Gtf2i缺失影响髓磷脂和其他与髓磷脂相关的基因

虽然我们只删除了Gtf2i基因神经元在我们的模型小鼠中，我们发现其他基因也受到了影响。我们认为这是因为蛋白质是由Gtf2i基因(图2)，称为Tfii-I，参与调节其他基因的表达。令人惊讶的是，70%的低表达基因在1个月大的大脑皮层中Gtf2i-缺失的小鼠参与髓磷脂的发育和功能，或参与少突胶质细胞这些是产生髓磷脂的细胞。我们还发现，与对照组小鼠相比，我们的模型小鼠皮层中的少突胶质细胞数量显著减少。

Gtf2i缺失导致髓鞘结构、神经传导和运动技能受损

在我们的模型小鼠中，与对照组小鼠相比，我们发现轴突被髓磷脂覆盖的百分比明显降低，轴突上的髓磷脂层明显变薄。髓鞘层的损伤会影响神经传导这是信号沿着神经细胞轴突传递的方式。

此外，患有威廉姆斯综合征的人在精细运动技能方面表现出下降。我们的模型小鼠也表现出缺乏精细运动技能，与对照组动物相比，它们前肢和后肢的肌肉张力较弱。这意味着髓磷脂的损伤影响了我们模型小鼠的运动技能。

修复受损的髓鞘和神经传导改善神经和行为问题

我们发现，由于髓磷脂损伤，我们的模型小鼠出现了神经传导问题。有一种叫做4-AP的药物可以改善神经传导能力。我们把这种药给我们的模型小鼠和对照小鼠，以测试它是否对小鼠的营养不良有帮助Gtf2i改善他们的神经传导能力，从而改善他们的运动技能和社会行为。我们发现单剂量的4-AP改善了我们模型小鼠的运动技能。此外，模型小鼠在社会偏好测试中表现出适当的社会偏好。因此，我们发现4-AP治疗使神经传导正常化，因此改善了模型小鼠的社会行为和运动技能(图3)．

我们还想测试修复受损的髓磷脂是否能改善我们模型小鼠的社会行为。为了验证这一点，我们在1个月大的模型小鼠身上使用了一种叫做Clemastine的药物。在我们的模型小鼠中，Clemastine治疗使皮层中少突胶质细胞的数量正常化，并增加髓鞘层的厚度(图3)．我们发现修复髓鞘损伤也足以修复增加的社会行为。

由于我们的研究是在小鼠身上进行的，我们想测试我们的发现是否也适用于威廉姆斯综合征患者。我们研究了威廉姆斯综合征患者的额叶大脑皮层样本，这些人将大脑捐献给了科学研究，并将它们与对照组的样本进行了比较。我们发现，与对照组相比，威廉姆斯综合征患者额叶皮质的少突胶质细胞数量显著减少，髓磷脂层厚度急剧减少，这与我们在小鼠身上的发现相似。我们还发现，与对照组相比，威廉姆斯综合征患者中19%的表达不同的基因与髓磷脂有关。这些基因中的大多数是在我们的模型小鼠中受到影响的相同基因。

结论

通过选择性擦除Gtf2i从小鼠的神经细胞中，我们发现与髓磷脂相关的基因表达、少突胶质细胞数量和神经传导率都出现了意外的下降。我们在威廉姆斯综合症患者的组织中也看到了类似的结果。这些数据表明髓鞘损伤在威廉姆斯综合征中起着重要作用Gft2i神经元的缺失可能是造成这种损伤的原因。这项研究确定了一个重要的作用Gft2i神经细胞中的表达，对少突胶质细胞的发育和保持适当的髓磷脂起着至关重要的作用，这些基因的缺失可能会导致威廉姆斯综合征的一些相关症状。

这项研究揭示了髓鞘和神经传导在威廉姆斯综合征中所见的不适当社会行为中的作用，因此可以帮助开发新的行为障碍治疗策略。由于神经传导的效率和速度依赖于髓鞘，髓鞘功能障碍可能会影响不同大脑区域之间的正常通信和同步，这对执行适当的行为至关重要。因此，专注于修复髓磷脂功能障碍可能是威廉姆斯综合征的有效治疗策略。

术语表

Gtf2i：↑一种威廉姆斯综合症患者缺失的基因。没有Gtf2i与该综合征的社会障碍相关。

模型小鼠：↑经过基因改造的老鼠被用作某种人类疾病的模型。在这种情况下，我们的模型小鼠缺乏Gtf2i大脑前部神经元中的基因。

髓鞘：↑覆盖在轴突上的一层脂肪层，以保持信号传递的快速和有效，就像覆盖在电线上的绝缘材料一样。

轴突：↑神经细胞的长臂或延伸，将信号传递到下一个细胞

控制老鼠：↑没有基因突变的正常健康小鼠，与模型小鼠进行比较。

神经元：↑神经细胞。神经元的工作是接收电信号和化学信号，并将它们传递给其他神经细胞。

少突胶质细胞：↑产生髓磷脂的细胞。

神经传导：↑信号沿神经细胞轴突传递的方式。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

致谢

诺亚·舒克曼(Noa Schuchman)和罗伊·谢梅什(Roey Shemesh)是两位杰出的年轻人，他们努力处理和编辑原始文章，以适应每个人，他们参与了这篇文章的写作。Noa和Roi积极参与了Boaz Barak博士实验室的各种项目，这些项目是特拉维夫大学青年阿尔法计划的一部分。17岁的诺亚在拉马特甘的Ohel Shem高中学习化学和生物技术。来自Petah Tikva的16岁的Roi在Ehad Ha 'am高中参加了一个天才班，出于对生物学和人体研究的热爱，他加入了Alpha计划。

Noa和Roi，我们从心底感谢你们，并祝愿你们在未来取得成功。

谢谢你！

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原文

↑波阿斯，张哲，刘勇，Nir, A.，三角，s.s.， Ennis, M.等。2019。Gtf2i的神经元缺失与威廉姆斯综合征相关，导致行为和髓鞘改变，可通过脱髓鞘药物挽救。Nat。>．22:700-8。doi: 10.1038 / s41593 - 019 - 0380 - 9

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参考文献

[1]↑波伯。2010。Williams-Beuren综合症。心血管病。j .地中海。362:239-52。doi: 10.1056 / NEJMra0903074

[２]↑莫里斯，C. A.，金伯利，K. W.和斯托克，A.， 2003。GTF2I半合子与威廉姆斯综合征的智力障碍有关:威廉姆斯综合征区域5个缺失家族的基因型-表型分析。点。J.医学热内。一个123: 45-59。doi: 10.1002 / ajmg.a.20496

[3]↑2016。自闭症和威廉姆斯综合征患者社会行为异常的神经生物学研究。Nat。>。19:647-55。doi: 10.1038 / nn.4276

[4]↑Osso, l.a, Chan, J. R. 2019。髓磷脂在威廉姆斯综合征中的作用令人惊讶。Nat。>。22:681-3。doi: 10.1038 / s41593 - 019 - 0368 - 5