男性不育和人类微生物组
Resa g .马
苏珊·m·麦克唐纳- 1麦戈文医学院在休斯顿德克萨斯大学健康科学中心,休斯顿,TX,美国
- 2泌尿外科、宾夕法尼亚州立大学医学院的,好时,美国宾夕法尼亚州
历史对泌尿生殖系统泌尿外科是应无菌正常,健康的,无症状的成年人。这个想法是延续了几十年,直到人类解剖学的研究揭示了一个不同的微生物群现有细分市场导致人类健康和疾病的过程。近年来,寻找不孕症的病因和可改变的危险因素已经转向人类微生物组。人类肠道微生物的变化伴随着全身性激素和精子发生的变化。某些微生物物种与更高水平的氧化应激有关,这可能会导致一个环境高氧化活性的潜力。研究论证了氧化活性潜力和增加不育男性精液参数异常。还假设抗氧化剂益生菌可以纠正这种不平衡在氧化环境中,提高男性生育能力,在小型研究可喜的成果。此外,性伴侣的微生物可能扮演一个角色;研究已经证明的重叠泌尿生殖器的微生物在性活跃夫妇性交后变得更加相似。而男性生育能力的潜在应用的微生物是激动人心的,需要更大规模的研究和统一的微生物测序过程进一步扩大这个话题。
介绍
人类基因组计划(HGP),成立于1990年,旨在地图整个人类基因组,导致显著提高我们对人类生物学和遗传学的理解(1)。作为这个项目的一部分,研究人员也开始探讨微生物群落,居住在人体和他们的角色在人类健康(2)。人类内部的微生物,微生物群,人数是人体细胞的十倍(3)。微生物群的基因组,统称为微生物,可以提供特征和功能,人类没有发展自己,并生成小分子的合成和下游产品,称为代谢物(3)。如果我们认为是一个复合微生物和我们自己的细胞,然后从这两个基因组,人类健康和疾病的发展,微生物和我们自己的(3)。随着分子生物学技术的进步等下一代测序和16 s rRNA亚基分析,科学家们就能够描述整个样品中微生物群落,而不仅仅是一个个别物种(4)。这些进展表明,微生物存在于几乎每一个身体的解剖定位,和似乎发挥了作用感染(3)。微生物的个性和动态变化发生在成年后可能会允许一个治疗疾病的机会在一个更个性化的水平,和理解差异的疾病易感性和治疗反应。
Gut-testes轴
证明在其他系统中,有一个假设的肠道微生物之间的联系和男性的尿道。gut-testes轴指的是一种肠道的微生物之间的相互作用及其对调节的影响睾丸的功能,并被认为在男性生殖健康与不孕症中发挥作用。有明显的证据表明,通用汽车的变更会导致系统性变化和炎症,从而可能影响睾丸环境,形成一个相互依存的连接(5)。三甲胺N-oxide (TMAO)被认为是一个重要的信号分子。TMAO通用和产生的是一种生物活性分子与动脉粥样硬化的风险增加有关,内皮功能障碍(6)。高水平的TMAO与越来越不健康的内皮祖细胞活性氧,可能导致vasculogenic勃起功能障碍(7)。
Tremellen于2016年的文章强调了一个潜在的机制,与肠道功能障碍在肥胖男性和晚发型性腺机能减退,正式称为“肠道内毒素导致性腺功能下降”(去势)理论(8)。理论指出,高脂肪,高热量的饮食会引发肠道粘膜屏障破裂,导致泄漏的细菌内毒素和慢性低度炎症状态(8)。这种状态的低品位炎症可以导致睾丸和荷尔蒙功能障碍(8)。有证据表明,高脂肪的饮食可以改变无序紧密连接蛋白分离肠道微生物的代谢物泄漏进入体循环(9)。雄性老鼠的一项研究证明了食用高脂肪饮食改变了精液和肠道微生物组(10)。这个理论也支持数据在动物实验中显示特定的木糖醇可以损害促黄体激素(LH)和脉冲干扰intra-testicular生产睾酮(11,12)。
几项研究已经表明,肠道微生物影响睾丸激素水平和精子生产。细菌发酵产生短链脂肪酸,引发肠道激素的释放,如GLP-1和肽YY (PYY组),两个使食欲减退的肽调节饱腹感(13,14)。GLP-1受体激动剂也能增加血清睾酮在糖尿病和/或肥胖患者,改善精子代谢,运动性和胰岛素分泌的睾丸(15)。激性腺素释放素分泌肽yy政府抑制雄性老鼠和延迟女性母羊(LH激增16,17)。通用也直接产生雄激素,因此通用汽车可能调节肠道和雄激素代谢的变化(18)。另外,雄激素剥夺可以改变粪便微生物群和加剧风险对其他系统性疾病如肥胖和心血管疾病(19)。
动物实验也表明,FMT可以治疗不孕和提高精子质量,展示另一个肠道失调和生育之间的联系。小鼠的研究由张等人看着FMT在小鼠受损的影响精子发生和精子质量。研究发现,FMT改善精子形成,增加精子浓度、改善运动性,水平的提高睾丸生殖蛋白质,抗氧化剂和关键和精子发生相关的基因表达的增加(20.)。在1型糖尿病小鼠诱导和不孕,FMT显著降低血糖和增加精液质量,改善脾脏和肝脏功能加强精子的系统性环境发展,并增加血液和睾丸关键代谢物,如二十二碳六烯酸(DHA)和睾酮(21)。其他研究已经证明降低DHA与高脂肪饮食、动物的睾丸和补充DHA与恢复有关生育雄性小鼠不育(22,23)。
除了来自动物实验的证据,一些临床试验显示肠道微生物之间的关联,血清睾酮水平和精子的生产(24- - - - - -27)。在男性2型糖尿病患者的观察研究,在微生物群物种被发现显著差异的男性和没有低睾酮(26)。较低的男性血清睾酮也增加了大量的机会致病菌(26)。另一项研究表明肠道水平之间显著正相关厚壁菌门在成年男性血清睾酮,在控制了年龄、BMI和脂蛋白水平(28)。通过内分泌研究进一步证明,某些激素参与类固醇生成正积极在结肠癌和合成的影响下通用汽车(29日- - - - - -31日)。一项研究发现,一个特定的肠道和泌尿生殖系统中发现的微生物物种的代谢内源性糖皮质激素和制药衍生品,可能影响生物利用度的某些代谢物可能影响高血压和前列腺增长(29日)。总的来说,这些研究表明激素之间的联系和微生物,但还需要更多的研究尤其是在人类关于男性生育能力。
男性不育
而泌尿生殖微生物组显示了相似的胃肠道微生物个体,有显著差异,表明不同上生殖道贡献(32)。研究表明,细菌是短的列表和细菌的总数是低第一catch-urine(代表尿道微生物)比最先抓住精液,建议上生殖道的独特贡献(33)。的微生物的多样性与几项研究已经证明,一个引用> 104每毫升细菌在健康和不育男性,没有任何差异在精液参数或精液标本中发现有无细菌(34)。97份精液样本的分析显示,83%含有细菌,和多个细菌物种的存在不正常精子精液没有相关函数(35)。精囊、前列腺和睾丸有自己的独特的微生物,不同个体之间,在不同的时间点,并根据个人卫生,可以改变割礼,性行为,性伴侣,饮食(36)。例如,降低细菌浓度和多样性被观察到在没有性经验的人相比,那些与性经验(37)。在一个健康的男人,最丰富的物种变化在整个尿道,这使得它很难完全理解什么是健康的微生物(36)。
有几项研究研究重要生态失调的作用及其与前列腺炎的关系。而许多微生物已报告导致慢性前列腺炎,前列腺炎越来越多的假设可能是影响深远的生态失调的结果(38)。其他研究表明慢性前列腺炎,炎症性肠综合征和同时出现的症状发生在大约30%的患者(39)。这两个同时发生的病理生理学条件被认为是继发于肠道或开创性的失调和持续的粘膜炎症(40)。都等人2017年的研究显示男性前列腺炎有更高的物种丰富度和更低的项乳酸杆菌(41)。乳酸杆菌与保护功能在口腔、阴道,胃肠道,可能扮演相同角色,男性生殖系统(42)。在不孕不育研究精液质量,> 80%的正常精液样本聚集成一个乳酸菌占主导地位的集团(43)。
微生物可能是生育的工具,以帮助改善男性因素。特发性男性不育症的估计范围从30% - -50%,以氧化应激等潜在因素,生活方式,无法辨认的荷尔蒙失衡(44,45)。氧化应激(OS)从外生(如酒精)和内源性代谢过程是一个贡献者特发性男性不育在大约80%的情况下(44)。不正常的细胞过程导致活性氧簇(ROS)的产生精液,进而产生负面影响精子功能和膜流动性(46)。氧化还原电位的增加,活性氧的测量,与精液参数异常不育男性(47)。
也一直有失调之间建立联系,增加氧化应激;某些细菌可能通过bacteriospermia产生活性氧,附着力,毒素生产和炎症(48)。研究精子质量和氧化标记显示bacteriospermia与炎症、氧化应激和精子结构恶化(49)。另一项研究显示,超加工食品的摄入(upf)和中断正常的通用asthenozoospermia的可能性(呈正相关50)。还有一个肠道失调之间建立联系,增加系统性氧化应激可能与其他相关疾病,如阿尔茨海默氏痴呆、抑郁和2型糖尿病(51)。
自建立微生物在睾丸和精子,研究集中在试图识别特定的分类与不育相关性(36,52)。尽管研究已经试图找到一个开创性的失调和不孕症的存在之间的联系,还相互矛盾的结果(52,53)。几项研究结论乳酸菌与保护影响精液参数了吗Ureaplasma体、支和气球菌属已经被证明对精液参数产生负面影响。Bacterioidetes和厚壁菌门与azoospermatic精液(32,43,52- - - - - -58)。最近的一项研究在2022年从Garcia-Segura确定几个细菌菌株的微生物在不育男性精子全球DNA碎片呈负相关,具体地说Brevundimos莫拉克斯氏菌属,和黄杆菌属(59)。其他物种与染色质减少protamination地位和增加DNA碎片,负有效精子生殖潜力(59)。仍有稀缺的数据在这个问题上,从非人类受试者与荟萃分析整合数据补充人体试验,然而,数据整体支持假设精液中的某些菌株可以改变精子的质量(53)。
虽然男性不育与微生物的分类之间的关系尚不清楚,微生物的功能可能更重要(60)。尽管微生物群组成个体间的差异,他们的总体微生物可能执行相同的功能,生产相同的代谢物,导致人体细胞的变化(61年)。Lundy等人的研究发现,不育男性S-adenosyl-L-methionine发生重大变化(SAM)循环过多尿液和精液(32)。山姆周期参与DNA甲基化,氧化应激,和聚胺合成,然而,它的具体作用生育率目前未知的(32)。这项研究表明微生物组执行的特定代谢过程,而不是它的成分,会影响生育能力。这还需要进一步的研究来更好地理解功能过程微生物及其与不孕的关系。
的角色是另一个领域进一步探索结合seminovaginal微生物及其潜在影响夫妻的生育能力。性交可以改变女性尿道和阴道微生物,研究表明增加g .鞘突年轻女性在性活动(62年)。有额外的数据显示性交可以改变男性尿道微生物,与某些物种等Ureaplasma,支原体和Sneathia只有发现男性在性经验(63年)。虽然数据在微生物和男性不育是罕见,平行研究的微生物群性活跃夫妇甚至少(64年)。都等人的一项研究发现,性交后阴道微生物的主要变化;的优势g .鞘突在女性与她们的男性伴侣leukocytospermia显著相关(64年)。白细胞精子也开创性的ROS的第一个因素,可能导致男性不育(44)。此外,Wittemer等人表明,积极的从阴道和精液细菌培养夫妻经历在体外受精临床怀孕率降低,增加自然流产率大大超过单独阴道感染(65年)。嗅觉受体的概念和动荡的短链脂肪酸(SCFAs)可以提供潜在的生育率seminovaginal微生物作用的机制。嗅觉受体是关键受体参与精子趋化作用,并且可以激活SCFAs,厌氧细菌发酵的代谢副产物(66年)。Teveroni等人在2022年的一项研究表明精子激活后嗅觉受体绑定到SCFAs由微生物群的代谢在宫颈粘液(66年)。这种机制依赖于阴道细菌的过程,从而为微生物提供一个可能的机制在一对夫妇的生育的作用。
益生菌对男性不育
无序的微生物和活性氧过剩导致男性不育,益生菌和益生元具有抗氧化特性的可能是一个方法来创建一个环境,更有利于精子。益生菌含有活的微生物,而益生元是人类微生物群的食物。有七个核心的生物属最常用于益生菌,这些乳酸菌、双歧杆菌、酵母属、链球菌、肠球菌、大肠,和芽孢杆菌(67年)。益生菌可以重置生殖系统失调(68年)。抗氧化剂已经被证明在吸烟者提高精液质量,防止释放不成熟的精子,在辅助生殖技术(产生积极的影响44)。口服益生菌显示成功治疗女性生殖问题,从而有可能优化男性微生物(69年,70年)。一个荟萃分析益生菌对女性生殖系统问题强调,口服益生菌能有效恢复阴道微生物最优乳酸菌spp优势(71年)。不平衡在这个物种已经与不良妊娠结果相关,显著降低子宫内膜着床,改变了试管受精结果(71年)。抗菌活性的物种也会产生细菌素对相关尿路病原体(71年)。一些益生菌的物种也可以提高免疫反应,一项研究表明减少子宫内膜病变通过子宫内膜上皮细胞屏障功能益生菌管理局(72年)。
某些研究检查使用的益生菌夫妇用抗生素治疗不孕症与感染有关,中概述表1。格兰德等人的研究治疗104例不育患者精液或前列腺分泌物与氟喹诺酮类原料药为革兰氏阴性菌阳性,与84年接收益生菌肠球菌都有效和酿酒boulardii与乳酸杆菌之后,除了抗生素(73年)。负面观察精液文化在联合治疗组76.2%的患者,而只有50%仅在抗生素组(73年)。另一项研究观察慢性细菌性前列腺炎(CBP)的进展患者不孕和伴随的炎症性肠病治疗后用抗生素(40)。患者接受rifaximin和8的益生菌菌株革兰氏阳性细菌物种(40)。治疗治疗组较低的男性进展的风险比男性的前列腺炎prostate-vesiculitis没有治疗(40)。这些研究证明有利于添加益生菌抗生素治疗,治疗潜在的感染导致不孕。
表1。研究益生菌的影响的例子和男性生殖健康和生育能力。
很少有研究观察益生菌政府对男性生育能力的影响可能不是由于泌尿生殖感染。在研究斑马鱼,Valcarce等人表明,补充益生菌的物种乳杆菌和双歧杆菌longum总活性与精子浓度增加有关,和进步精子能动性在治疗组(77年)。两种益生菌也有已知的抗氧化性能,潜在地强调他们在男性不育的作用机制(68年)。在一个小试点研究的九个男人asthenozoospermia处理相同的口服抗氧化剂益生菌菌株,可大大改善精子的运动性后6周的摄入(74年)。DNA分裂和精子细胞内过氧化氢也减少(74年)。细胞生存能力并不影响治疗(74年)。Maretti进行的一项随机对照试验和Cavallini,益生菌和生命起源以前的组合管理的六个月能显著改善精子数,体积,射精精子浓度、进步的能动性和典型的发展形式(75年)。研究还发现治疗明显增加FSH、LH、T水平的病人,抚养一个孩子五人相比对照组。另一个随机对照试验呀等人看着益生菌补充男性特发性oligoasthenoteratozoospermia超过10周的课程(76年)。治疗组,精液体积,数量,精子浓度和比例,和血浆总抗氧化能力显著增加相比,控制,和炎症标记物的浓度显著下降(76年)。补充益生菌导致显著增加精子浓度和活性显著减少氧化应激和炎症标记物(76年)。从这些研究的数据是有前途的,但需要更大规模的研究来完全理解补充益生菌的影响。
结论
人类微生物组计划(HMP)显示,微生物群存在于几乎所有的解剖体内利基和超越感染中发挥作用。个体的微生物是独一无二的一生和变化和遗传等因素的影响,饮食,药物,身体大小,周围的环境和卫生。肠道和男性生殖系统通过微生物是相互依存的,和这个轴影响男性生殖健康与不孕症。多项研究表明,转基因可以影响睾丸激素水平和精子生产,调节肠道和雄激素代谢,影响睾丸功能。肠道失调和生殖系统可能导致活性氧的增加,可能导致男性不育。益生菌治疗提供了一个激动人心的机会可能纠正肠道菌群失调,但需要更大的人类研究完全检查这个问题。
作者的贡献
RM和SM促成了本文的构思和设计。RM进行文献综述和写手稿。SM编辑手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:男性不育、微生物、益生菌、男科学睾丸微生物群,氧化应激,精子缺乏
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收到:2023年2月14日;接受:2023年5月23日;
发表:2023年6月9日。
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