评论文章

前面。天线转换开关。健康,2023年2月20日
秒。辅助生殖
卷5 - 2023 | https://doi.org/10.3389/frph.2023.1107215

端粒功能之间的联系、氧化和线粒体

Efthalia Moustakli ¹,

Athanasios Zikopoulos ²,

Prodromos Sakaloglou ¹,

Ioanna皮肤利什曼病¹,

Nikolaos Sofikitis ³和

Ioannis乔治奥^1,*

¹医学院医学遗传学实验室,约阿尼纳大学健康科学学院约阿尼纳,希腊
²康沃尔郡皇家医院妇产科,特鲁罗,联合王国
³泌尿外科学系约阿尼纳,希腊约阿尼纳大学医学院

之前的研究已经证实端粒在人类生育的至关重要的作用。端粒是先决条件维持染色体的完整性,防止遗传物质复制后的损失事件。对精子染色体端粒的长度和线粒体能力之间的关系涉及到它的结构和功能。线粒体结构和功能不同的细胞器是位于精子中段。线粒体产生三磷酸腺苷(ATP)通过氧化磷酸化(OXPHOS),这是必要的精子能动性和生成活性氧(ROS)。而中等浓度的ROS对egg-sperm融合至关重要,受精,过量的活性氧生成主要是有关端粒缩短,精子DNA碎片,甲基化模式的改变导致男性不育。本文旨在强调功能的线粒体生物起源和端粒长度之间的联系在男性不育,如线粒体病变产生破坏性影响端粒长度,导致端粒延长和线粒体生物合成的重组。此外,它旨在阐明肌醇及抗氧化剂如何积极影响男性生育能力。

介绍

端粒是ribonucleocomplexes基因组染色体末端的保护从恶化,不良的重组,改变基因的表达。这些是公认的主要贡献者基因组的完整性。端粒长度,在人类体细胞中,范围从5到15 kb,而在生殖细胞它等于10到15 kb。它们结构组成的非编码TTAGGG重复,尤其富含鸟嘌呤使他们容易受到氧化损伤。根据在体外研究中,氧化应激加速端粒缩短和降低端粒酶活性(1)。与老化,染色体端粒的长度下降与年龄相关的疾病,如癌症、糖尿病和心血管疾病都与此有关。一般而言,染色体DNA受损的功能属性的缩短端粒长度。端粒长度的潜在贡献生殖衰老产生显著的兴趣和刺激研究的影响(2)。根据telomere-based理论,应该有一个生物标记的老化生殖老化现在端粒在细胞细胞(扮演各种新角色3)。研究了端粒精子在男性生育和繁殖的功能发现精子染色体端粒的长度和精子质量之间的相关性,DNA完整性和年龄(4,5)。

端粒长度是不同个人和减少在端粒酶的中断后每个细胞分裂,最终导致复制衰老(1)。然而,而不是平均端粒长度,短端粒的比例是唯一的组件需要预测寿命(6)。端粒酶有能力控制逐渐长大的端粒缩短end-replication机械。为了防止添加新的重复序列,端粒酶,全酶,增加3′末端的端粒重复序列(1)。全酶,增加了重复序列的3′端粒,端粒酶可以防止新的重复序列的插入,同时保持端粒的功能的能力。端粒酶是一种核糖核蛋白,包括两个子单元;端粒酶逆转录酶(叔)单元和端粒酶RNA (TERC)亚基. .一个链的端粒DNA互补TERC酶生成的叔和附加到3′过剩。DNA复制机械综合使用以前的拖链形成端粒的DNA链。当端粒酶活性,端粒和subtelomeric地区使用替代延长端粒(ALT)的同源重组保护他们的长度(7)。最近,据透露,确实有,TERC telomerase-independent角色。端粒的维护不仅是由核控制流程,根据最近的研究(8)。细胞质中的信号诱导控制核活动,运动的蛋白质,代谢产物,和分子信号细胞核与线粒体之间只有几个著名的例子(9)。这些co-regulations可能是暂时的或只适用于某些条件。端粒维护、端粒酶亚基的亚细胞定位和线粒体活动都密切相关。根据老化,早期研究氧化应激和炎症引起的线粒体功能障碍可能会加速端粒损失组织已经完成了有丝分裂周期(10)。因此,患者有明显的氧化损伤可能开发早期老化疾病和细胞衰老(11)。

精子染色体端粒,染色质和线粒体

这个问题的答案的端粒长度是否可以作为诊断工具评价精子质量和生育是一个有争议的研究男性生殖细胞的端粒。精子染色质质量并不认为到目前为止,是男性不育的一个重要因素由世界卫生组织(世卫组织)(12)。列出了合适的精子参数按照最低参考限制(表1)。然而,少数研究发现男性不育之间的联系和精子染色体端粒的长度(STL),表明染色质的精子质量应考虑(13,14)。

表1

表1。抗氧化剂作为治疗男性不育精子细胞和他们的活动模式。的在活的有机体内和在体外结果在下表中给出。

众所周知,DNA包装不当会增加的脆弱性DNA活性氧(ROS), DNA是接触,这可能会导致端粒中断在成熟精子。Leukocytospermia,男性不育的一个独特的原因直接导致氧化应激升高,是原因之一(15)。进一步证明,有一个精子protamination地位和端粒长度之间的关系是由这一事实提供精子DNA质量较差易受氧化攻击(16)。随着精液的标准特征,一些调查建议更短的抢断和不育或精液缺乏之间的连接。有趣的是指出STL和protamination状态有一个强有力的关系,根据Garolla和同事(17)。因此,它建立了端粒的失调在成熟精子染色质凝结引起的缺陷。然而,更多的紊乱会导致精子染色质安排更高ROS曝光。

线粒体是主动位于细胞质中细胞器的体细胞,在卵母细胞,在精子中段,和其他的细胞和组织。线粒体的数量在不同的细胞类型反映了需要能量底物在这些细胞ATP。极其微小,multicopy线粒体基因组是专门母体遗传来相比,核基因组。长16569 bp的人类线粒体基因组是一块圆形双链的DNA。它包含一个非编码位移循环(D-loop)和37个基因编码两个核糖体rna, 22转运rna和13多肽(18)。13这些基因编码的蛋白质功能的五个复合物(19)。除了复杂的二世,所有的线粒体复合物有一个或多个由线粒体基因组的基因编码。线粒体内的线粒体基因组拷贝数变化取决于类型的细胞,与更高的ATP用户数量的增加窝藏mtDNA拷贝(20.)。

调节能量代谢的氧化磷酸化过程中有着重要的作用,线粒体在细胞功能活动。依赖资源的线粒体细胞必须有,因为他们是最常见的能源。线粒体能量代谢而不是关闭,最常见的突变改变细胞器的生物能学和生物合成的状态(21)。因此,他们专注于D-loop,是有道理的,因为它包含重要的组件参与线粒体基因组的复制和转录。此外,线粒体扮演了一个重要的部分在帮助控制生理生殖活动的元素,从精子形成的观念。精子DNA完整性、能动性、hyperactivation精子获能、顶体反应,和精子酵素活动,至关重要的是,线粒体膜和线粒体功能保持不变(22)。虽然在精子线粒体行为的范围是未知的,传统的线粒体活动对于人类精子功能和精子质量是必要的。此外,它提出了精子中段的长度,代表一个电池在肥沃的精子,大大延长男性不育男性。

精子含有一半的受精卵的遗传物质和精子DNA的转移应宿舍是可行的。精子染色体端粒是同样重要的,因为除了精子基因组的基因、端粒似乎参与决定受精卵的命运。精子染色体端粒已经紧密的联系在过去的十年里,男性不育,一直强调作为后代的基本要素。发现精子染色体端粒的长度范围从10到20 kb通过验证的技术测量精子染色体端粒的长度(STL),如存在或定量荧光原位杂交(qFISH) (23,24)。

比较成熟的精子的染色体端粒的体细胞,他们似乎更长。在影响胚胎的染色体端粒的长度,精子染色体端粒的长度(STL)是一个重要的决定因素。精子发生是一个多阶段的过程,精母细胞,精子和精子涉及spermatogonia的增殖和分化。精子形成的最早阶段是当精子的端粒酶被激活,这也是建立STL的时候。他们进展初级精母细胞、次级精母细胞球形精子变得成熟之前,可行的精子。细胞功能的鼠标纯化初级精母细胞,每个细胞端粒酶活性表达明显高于纯化圆形精子细胞功能的老鼠。圆形精子细胞最终分化,随后他们不接受部门因此损失的风险在端粒长度是有限的(25)。自端粒酶稳定端粒长度,提高表达的酶被发现在精子形成的早期阶段(26)。新的研究表明,当精子和精子成熟有较短的端粒,精母细胞保持其完整的端粒长度(27)。最后阶段被称为精子形成,圆形精子发生一系列引人注目的形态变化和异常染色质凝结为了构建成熟精子特有的形状。具体来说,精子形成的最后阶段包括许多染色体重组,如protamination (28,29日)。Protamination是一个过程发生在精子形成,改变了核小体从histone-based protamine-based结构。染色质的重新包装保持10% - -15%的组蛋白在细胞内不完全排泄细胞(30.)。

在精子和其他spermatogonia像不成熟的生殖细胞,染色体端粒的长度通常是最长的。此外,根据大量研究,年长的男性比年轻男性的端粒更长。男性不育也有较短的端粒比肥沃的控制。而不是典型的精液特征、人精子症有较短的端粒(31日)。端粒酶活性显著增加男性阻塞性精子缺乏精子形成过程中,端粒酶灭活。精液阳性睾丸疫源地先进的精子形成的精子阶段相比non-obstructed缺乏精子雄性睾丸疫源地的那些负面先进精子形成精子阶段(32)。以类似的方式,男性non-mosaic Klinefelter阳性睾丸精子,都明显高于睾丸比男性敏感的端粒酶量测定的结果与non-mosaic Klinefelter综合症不利于精子(33)。

不孕,成功受精,胚胎杀伤力,寿命和生存能力下降,细胞培养逮捕、基因组不稳定性,配子细胞凋亡,复发性流产都是与生殖细胞端粒长度缩短。根据Hemman和他的同事们,短端粒精母细胞有一个监控系统,可以防止它们完成精子形成的最后阶段,而是有选择地进行消除缺陷精子凋亡甚至精子染色体端粒较短(34)。白细胞端粒长度(ltl),另一方面,会随着年龄的增长而减少,但父亲年龄(精子染色体端粒的长度增加而增加35)。通过一个年长的父亲在概念,推断,后代将有更长的端粒(36)。上面的支持,端粒长度是继承和预见未来拥有更长的端粒。老男人的精子形成似乎有独特的有丝分裂分裂比年轻的男性。作为起点来解释为什么老男人有更长的端粒(STL可变性的一个应该考虑是受到每个人拥有不同的管理机制,以及潜在的环境因素,精子可能已经暴露于(7,37)。

有两个基本理论对端粒延长寿命较长的生物。首先,端粒酶有充足的时间延长端粒的其余部分干细胞恶化,因为它存在于spermatogonia和活跃在精子形成的延伸精子阶段。第二个假说认为,只有生殖细胞端粒更长生存在一个先进的父亲年龄,因为有一个选择基于那些更长的端粒的生殖细胞(38)。然而,所述圆形精子,还有二聚的端粒成熟的精子,这与原生殖细胞端粒酶活性以来观察。

随着越来越多的知识关于抢断、男性生殖和精确的底层系统开发,抢断对生殖潜能已成为影响更加明显。短抢断已经发现与精子参数,如精子能动性和计数(39)。此外,相关性较短的抢断和特发性男性不育已经记录(40)(图1)。长端粒通常被认为是与长寿和作为保护的磨损结果重复的细胞分裂。尽管父亲的年龄,端粒长度之间的间接关系影响后代,它仍然被视为一个有争议的和分裂的主题。

图1

图1。流程图将端粒长度与不孕症的研究。在每个方法对端粒长度的影响也提到过。

ROS对端粒的影响

生产活性氧(ROS),这主要是由白细胞和不成熟精子在男性尿道,受到许多临床条件的影响,包括感染或炎症,精索静脉曲张,隐睾,睾丸扭转和毒素暴露(41- - - - - -44)。生产过剩的活性氧可能导致操作系统的精液。五种类型构成ROS的外部来源:生活方式、环境、感染、医源性和睾丸。这些元素的影响对精液活性氧的生成大量调查的主题。更准确地说,ROS参与post-testicular精子的成熟。精子核凝结了他们参与建设inter-protamine二硫桥在附睾的交通(45)。

染色体端粒是公认为是氧化应激的目标之一(46)。鉴于残留的大量的端粒(鸟嘌呤)端粒,它们很容易操作系统,因此更容易导致DNA损伤精子,不孕是结果(46)。端粒长度是不同个人和减少在端粒酶的中断后每个细胞分裂,最终导致复制衰老(1)。然而,而不是平均端粒长度,短端粒的比例是唯一的组件需要预测寿命(6)。

长端粒通常被认为是与长寿和作为保护的磨损结果重复性的细胞分裂(47,48)。Moazomian等人提出的一个突破性的理论是,温和的操作系统带来的父亲的衰老导致端粒的一种自适应扩展男性生殖系,让精子和后代一定程度的保护从压力的环境(49)。端粒酶在事实仍活跃在这些细胞发展中男性生殖系(这是可行的50)。端粒酶活性的丧失在开发防止成熟精子安装一个自适应,telomere-lengthening应对操作系统。

吸烟、喝酒,暴露于毒素和肥胖是影响男性不育的因素(51)。大量研究发现上述参数之间的关系和STL完整性(52)。这些生活方式因素大大增加活性氧的发生时配合先进的年龄(53,54)。由于他们重复模式和鸟嘌呤含量高,染色体端粒是特别容易受到氧化损伤,从而导致形成8-oxo-2-deoxyguanosine (8-oxo-dG) (55)。研究在体外表明氧化的可能的原因是侮辱端粒完整性分解和端粒缩短(56)。组蛋白可能特别容易受到氧化的影响当他们保持端粒的位点,因为他们有二硫键含量低(55)。

氧化应激之间的联系和精子的染色体端粒的长度只有部分进行了研究。人们普遍认为氧化应激是在体细胞端粒缩短的主要因素。通过抑制随机安排哺乳动物染色体的精子细胞核,氧化应激影响的包装在精子染色质(57)。增加端粒酶缺乏引起的信号在细胞核染色质凝聚(15)。的进化途径影响衰老过程在某些方面至少有九个被提出。基因组不稳定性、端粒磨损和表观遗传变化最突出的老化的迹象,有一定程度的重叠或连接(58)。出现逻辑,评估端粒酶作用的预测存在睾丸精子缺乏精子的男性精索静脉曲张(即。,引起强烈的氧化应激)。

线粒体功能障碍的另一个特点是衰老,细胞都核和线粒体基因组,这也是跟基因组不稳定性密切相关。细胞内的细胞器,产生多数线粒体ROS (59)。根据自由基理论,活性氧引起的DNA氧化损伤的线粒体和核组织,导致突变的积累,最终导致衰老(60)。然而,它通常是知道这个想法过于简单化,因为ROS可以触发补偿途径能够撤销他们的有害影响。由于线粒体DNA的数量是一个具体的指标的数量每细胞线粒体,细胞生物能量学能力各自的浓度的象征也与不孕症有关。除了线粒体数量;不孕不育的完整性至关重要(61年)。

的氧化应激

开创性的虚拟操作系统是众多领域的后果之一,有助于精子功能障碍的病因和男性不育精子DNA损伤(62年)。ROS精子形成和消除活性氧的抗氧化剂的平衡,这是重要操作系统的主要原因。事实上,精液OS水平高是没有生育能力的男人,尽管他们在第四个不育男性(63年)。这些活性氧的生产监管是必要的对于自然受精和精子生理hyperactivation包括精子,精子获能和顶体反应。

精浆和精子本身丰富的抗氧化剂,保护精子免受操作系统,特别是在post-testicular阶段。谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶都是high-molecular-level酶在精浆抗氧化剂(64年)。人缺乏这些酶无法怀孕,破坏他们的精子中的DNA。大部分精子的抗氧化潜力由non-enzymatic抗氧化剂抗坏血酸,a-tocopherol,丙酮酸、谷胱甘肽,左卡尼汀,牛磺酸,hypotaurine还发现精液。β-胡萝卜素、白蛋白、丙酮酸和泛醌也存在于精浆(65年)。

众多研究表明,抗氧化能力的影响较大的著作是减少ROS浓度较高的不育男性患者相比正常ROS水平。然而,目前尚不清楚如何减少的抗氧化能力影响精子的失败。仍值得商榷的高活性氧浓度不育男性的精液是ROS升高的结果生产,减少活性氧清除能力,或两者兼而有之。如果身体清除活性氧的能力,补充膳食抗氧化剂可能是有用的对于那些可能有倾向于生成活性氧的吸烟者。

任何故障稳态平衡ROS形成和抗氧化能力在人类精子的精浆导致操作系统当高活性ROS淹没抗氧化防御系统(66年)。精子DNA碎片(SDF)在细胞核和线粒体脂质过氧化和细胞死亡包括mitophagy lipophagy可能都是消极结果的高活性氧浓度(67年)。

虽然系统性抗氧化剂不足尚未与男性不育,可能一些不育男性将维生素C缺乏经验。研究人员检查了膳食抗氧化剂消耗量的影响(维生素C, E,和胡萝卜素)对精子DNA损伤到目前为止,但他们无法找到这些变量之间的联系。

线粒体和人类精子

人类精子和精液的质量取决于优化线粒体活动。精子的运动性,hyper-activation、精子获能精子酵素活动,顶体反应,融合与卵母细胞和DNA完整性、线粒体功能和安然无恙的线粒体膜电位是实质性的。所需能源的维护,也大大损害了精子的运动性缺陷精子线粒体活动,这也可能是asthenozoospermia的根本原因(68年)。mtDNA副本的数量更高,mtDNA的完整性是男性精液参数异常的减少。

自从人类精子是一个非常专业和独特的细胞,它有一个独特的代谢,是由某些酶亚型。糖酵解所在地点有不同的亚细胞线粒体呼吸。糖酵解酶存在的鞭毛,而线粒体是定位在精子的中段。这两个是人类精子ATP的主要来源仍然是有争议的(69年)。根据研究体细胞,端粒破坏线粒体功能受损。人类白细胞从中青年个人展示一个积极的端粒长度和mtDNA拷贝数之间的联系。因此,与年龄相关的变化的变量对胚胎质量产生影响。

精子多动和增强的能动性是精子获能精子的直接结果,这就增加了能量底物转化为机械能。精子必须超激活为了穿过oviductal粘液和子宫内膜。当发生顶体反应,它也是至关重要的,穿透卵子透明带(70年)。指出,线粒体氧在0.2%和2%之间的转换成ROS, ROS的著名的来源。在低浓度,ROS认为生理意义和控制许多信号通路(71年)。有人建议,氧化应激损伤是一种常见的男性不育原因,特别是过多的活性氧产量一直与这个条件有关。例如,增加活性氧的生产可能会导致DNA断裂或脂质过氧化作用,削弱了膜和减轻线粒体活动。甚至被认为是抗氧化剂佐剂对精子培养基,因为他们显著的好处保留精子生存能力和运动性(72年)。

在全球范围内,精子畸形精子的运动性和问题导致50%的不孕情况下影响多达15%的夫妇。在与特发性男性不育原因的60%以上,精子的运动性是重要因素73年)。由于线粒体蛋白质的磷酸化,包括信号蛋白连接到说法,精子形状,和精子代谢、线粒体发挥重要作用在控制精子的能动性。精子能动性也很大程度上由线粒体,也获得能力的关键,顶体反应,生育能力。一个重要的结构性变化,提高精子之间的接口和带是由精子表面伴侣蛋白的磷酸化。因此,线粒体功能和活动的知识仍然是一个关键的问题在理解男性不育症的原因(74年,75年)。

最近的研究已经确定了发生在男性生殖系衰老机制是一个生物衰老过程,独特的生殖细胞(端粒延长,更高的自卫队,广泛DNA甲基化改变),与年长的父亲不繁殖的结果。有人建议,男性不育,或至少,精子参数异常,可能与整体健康状况差。更长的端粒可能损害生育能力和可能出现在老化祖宗的后代,尽管它是未知这可能如何影响这些孩子的整体健康(76年,77年)。

然而,精子DNA碎片的流行指数(DFI)在老年男性,影响大约80%的男性最古老的组,表明在生殖系基因组不稳定性的稳步上升。的特点之一aging-oxidative压力随着年龄增加精子。这可能是一个因素的机制,通过DNA碎片增加老年男性。独立的女性伴侣的年龄,大量的DNA碎片中发现老男人的精子可能负责以前记录的时间概念和更大的亏损率(78年)。

随着年龄的增长,大多数生物经验function-dependent下降,衰老的被广泛接受的定义。老化通常是随着时间的推移积累造成的细胞损伤,导致衰老细胞的增加。尽管细胞衰老和衰老是两个不同的过程,衰老似乎发生在整个寿命包括胚胎发生而老化是一个随时间稳步下降。衰老是由线粒体故障表示。Mitophagy校正和消除不正常的线粒体。老化的过程可能会加速增加线粒体损伤带来的降低生物起源和间隙。

Mitophagy和端粒

细胞凋亡,这是由无数的细胞死亡信号和监管途径,是生物学上好的细胞死亡引起的DNA碎片。细胞凋亡可能发生由于DNA双链断裂带来的活性氧。此外,活性氧引起线粒体膜中断产生信号分子还存在可能引发凋亡细胞色素C,导致annexin-V附加phosphatidyl-serine。在精液生产ROS升高可能表明不育患者有相当大的线粒体损伤从高活性氧水平(67年)。为了维持细胞内稳态,自噬依赖溶酶体降解,这是守恒的异化的途径。大部分自噬,这是无选择性的,和选择性自噬是可能的。选择性自噬是进一步细分为三组基于可用的许多基质:mitophagy(线粒体),lipophagy(脂质体)和ER-phagy(内质网)(79年)。自mitophagy影响线粒体和似乎是连接到端粒,这是唯一的话题我们在本文具体地址。

首先,mitophagy有助于消除受精后的线粒体DNA,通过精子分化在受精之前运行。核酸内切酶G可以去除大部分精子mtDNA在精子发生;因此,残留有液泡的精子参与精子中段的创建(80年)。当有害的条件存在,包括氧化应激、缺氧,线粒体跨膜电位的损失,贫血,展开蛋白质的积累,mitophagy实际发生。此外,精子线粒体产生的能量是至关重要的对精子的运动性和受精(81年)。值得注意的是,适当的线粒体DNA缺失受精后对个人的健康都有好处和同质性的胚胎。

隐睾症和asthenozoospermia mitophagy密切相关。增加体温一直与隐睾症精子发生的延迟和增加触发mitophagy的线粒体损伤,根据最近的文学(82年)。此外,精子的主要细胞器,线粒体产生活性氧。细胞凋亡的男性配子可能是由于过量的活性氧产量,这可能mitophagy开始。未来的临床相关性男性不育症的识别和管理将会从一个彻底的调查,重点是mitophagy和条件与精子发生之间的关系。特定的自噬在精子发生的确切机制还没有被证明。其他类型的选择性自噬的影响男性生育能力和精子发生因此必须评估。理解mitophagy发生的变化随着年龄的增长可以值得研究项目推迟衰老,改善与年龄相关的健康后果。Mitophagy减少ROS的产生,防止mtDNA突变的积累,促进ATP的产生,抑制凋亡信号的激活炎症小泡。

端粒生物学和自噬相关,根据早期的研究(83年- - - - - -85年)。增加细胞质液泡和autophagy-related蛋白(ATG5-ATG12 LC3-II)在细胞经历危机,与deprotected端粒(83年)。自噬小体可以诱导和mTOR信号时可以抑制恶性神经胶质瘤细胞端粒的3′overhang-specific DNA寡核苷酸,模拟端粒循环破损,使用(85年)。另外,叔结合,抑制在许多细胞系mTORC1激酶,包括HEK 293 T, HepG2,和u - 2侦察机OS,导致自噬的诱导。在基线和氨基酸饥荒的情况下,叔击倒mTORC1上升导致组件(84年)。这损害了自噬。端粒缩短可能影响p53,部分抑制自噬和p53会引发自噬作为响应机制(86年,87年)。

保持生理稳态,细胞组织和控制使用一个过程被称为自噬分解身体的组件(88年)。核外端粒酶,甚至在检测端粒缩短的开始之前,有一个重要的角色在血流介导的疾病有关的中介转移扩张(FMD)。这个端粒酶行动非规范和反向冠状动脉疾病血管功能障碍引发自噬(CAD) (84年,89年,90年)。小鼠胚胎成纤维细胞端粒酶的假说提供支持和自噬作用。叔在表达增强了自噬标记,如图所示,通过增加转化LC38我LC38 II,增强的自噬体形成的标志。反过来,降低叔活动减少LC3的变换我LC3 II。自噬被转基因表达的诱导叔mTORC1-dependent的方式。类似于这个,陈等人发现这种交互的功能意义的证明抑制端粒酶抑制自噬的反应在小鼠肾脏缺血-再灌注减少证明了表达式p62 LC3二世和积累,结果被治疗缓解mTOR抑制剂(91年)。

最近的研究表明,线粒体代谢功能障碍之前端粒DNA降解。端粒结构的存在与否是线粒体DNA和染色体之间的主要区别。然而,d形环,表观遗传控制、G-quadruplex和异构双链,超螺旋DNA属性区分端粒DNA和线粒体DNA也存在于两种类型的DNA复制紧张[80]。端粒酶的主要功能是抵消端粒缩短和维持端粒长度。端粒也帮助细胞存活通过保持他们的长度。研究表明,端粒酶负责清除氧化应激亚基叔从细胞核和搬迁到线粒体。通过降低线粒体ROS生成,这co-localization叔和线粒体保护线粒体功能和减少核DNA损伤和细胞凋亡(92年,93年)。出人意料地,完全消除细胞端粒酶显示很少或根本没有DNA损伤。相比之下,与残余细胞端粒酶功能有DNA损伤的增加。如果增加DNA损伤,作者推测,端粒酶可能产生负面影响修复酶在细胞的细胞核(94年)。这也解释了为什么在某种程度上,DNA损伤阻止端粒酶继续函数。在另一个研究,它已经证明了人类成纤维细胞表达叔能减轻氧化应激造成的损害线粒体DNA,这主要是由基本切除修复(BER),修复hTERT的存在并不影响误码率(95年)。

平行调查正在老化的情况实际上并没有带来的改变染色体的末端或任何其他核的过程,尽管我们现在了解端粒生物学。相反,这些调查表明,老化的主要原因是减少线粒体活动或活性氧的增加。最近的一项研究表明,这样的端粒与线粒体之间的联系可能是存在但尚未完全认可。最近的研究表明,端粒控制整体代谢性能通过p53代理(96年)。这样一个连接似乎拉近了线粒体和细胞核一起,帮助阐明衰老的根本原因。

端粒和生活方式

生活方式的选择,包括吸烟、肥胖、不运动,和饮食不佳,可能会加速端粒的缩短,把一个疾病和/或死亡的风险。许多与年龄相关的健康问题,如冠心病(97年- - - - - -99年),心力衰竭(One hundred.)、糖尿病(101年),罹患癌症的风险增加(102年,103年)和骨质疏松症(104年),可能会表现在生活中早些时候端粒缩短加速。老人端粒短的有一个更大的死亡风险比那些更长的端粒,根据分析端粒长度(105年)。可以将多个方面的健康和寿命影响过度或快速端粒缩短。相反,不朽的/肿瘤细胞经历衰老和/或死亡时端粒维持机制是抑制和端粒延长持续(6)。

端粒和衰老似乎负面影响由吸烟和肥胖。它已经表明,端粒长度和吸烟剂量具有负相关性(106年)。血细胞的烟草使用者,端粒缩短的增加存在剂量依赖的相关性一直指出(103年,107年)。根据一项研究从雌性白血细胞,每包香烟熏每日导致额外损失5碱基对的端粒DNA,将25.7和27.7之间的年平均损失碱基对(108年)。7.4年的生命的损失由于端粒磨损的结果每天吸烟一包香烟了40年(108年)。染色体端粒的长度被建议作为一种生物标志物来评估带来的氧化伤害吸烟Babizhayev et al。(109年老化的)和作为一个潜在的指标。另外,根据作者的理论(109年),抗氧化治疗可以阻止氧化损伤,导致端粒缩短。总之,吸烟加速端粒的缩短;氧化应激增加,并可能加速老化的过程。

增强氧化应激和DNA损伤是另外肥胖的影响。腰围和体重指数(BMI)与血浆和尿活性氧水平更高,根据古河道的研究等。110年)。独立于年龄、歌曲等人研究的(106年)展示了大量BMI与DNA损伤生物标志物之间的相关性。与肥胖相关的氧化应激升高很可能造成adipocytokines的无节制的生产。白色脂肪组织从肥胖小鼠ROS水平更高,但不是在任何其他组织,表明氧化剂负责等离子体中的氧化应激可能来自于脂肪组织。此外,肥胖老鼠的白色脂肪组织的转录水平要低得多,比控制组小鼠抗氧化酶活性,包括过氧化氢酶和岐化酶。根据相关研究,增强NADPH氧化酶途径积累脂肪和缺乏抗氧化防御导致氧化应激增加肥胖的老鼠。氧化应激,这可能导致DNA损伤,可能加速端粒的缩短。显示端粒长度在肥胖女性在精益明显低于同龄的女性(108年)。肥胖似乎比吸烟更有害影响端粒长度,和过度肥胖的人的端粒损失大约相当于8.8年的寿命。这些发现表明,肥胖影响端粒消极,可能不必要的加速老化。

健康和端粒缩短率都可以影响环境。办公室工作人员和交通警察暴露于交通污染他们的白细胞端粒长度测量了霍查et al。(111年)。苯和甲苯的浓度表示暴露于污染。办公室工作人员相比,该研究发现,交通警察的端粒长度较短的在每一个年龄组。同样,与对照组相比,淋巴细胞焦炉工人被暴露于多环芳烃显示更大的DNA损伤和遗传不稳定的迹象,大大缩短端粒(112年)。尽管不是与年龄或DNA损伤的迹象在这些工人,大幅降低端粒长度是与他们接触危险物质的持续时间。焦炉工人更有可能得到肺癌,和端粒磨损与增加患癌症的风险(102年,103年)。淋巴细胞端粒的流失是同样与年龄增长有关的(113年)。淋巴细胞的染色体端粒的长度越短焦炉工人也与hypomethylation p53的启动子(112年),这可能导致p53的合成(114年)。P53表达可能会限制增长或触发凋亡(115年)。因此,暴露在基因毒性化学物质,可能导致整体或更严重的端粒DNA损伤,可以加速老化,提高患癌症的风险。

端粒、健康和寿命都可以极大地影响我们吃什么、吃了多少。卡西迪et al。(116年)检查各种生活方式的因素之间的关系和白细胞端粒长度的大量人口的妇女。饮食中摄入的纤维与端粒长度呈正相关,但多不饱和脂肪酸的摄入量,尤其是亚油酸,腰围是不利相关。减少蛋白质的消耗也延长生命。老鼠住长15%当餐的蛋白质水平降低了40%。在生命的早期,老鼠protein-restricted饮食显示长期抑制饥饿,经济增长放缓和延长寿命(117年,118年)。端粒长度在这些动物的肾脏也更长。蛋白质的来源似乎也是至关重要的,因为老鼠的酪蛋白取代了大豆蛋白和发展慢性肾病的寿命长。

在一项由Farzaneh-Far et al。(119年),它被发现,端粒缩短与饮食富含抗氧化剂omega - 3脂肪酸,也是与饮食中缺乏这些抗氧化剂。端粒的长度和血液的omega - 3脂肪酸水平这些个体被研究者在五年内实现跟踪。他们发现一个负相关,这表明,抗氧化剂限制的端粒缩短率。同样,女性low-antioxidant饮食有较短的端粒和温和的乳腺癌的风险,而那些消耗高抗氧化饮食包括维生素E、维生素C和胡萝卜素更长的端粒和降低患乳腺癌的风险(120年)。氧化损伤的内在和外在能损伤DNA的化学物质可以造成端粒DNA可能会阻止抗氧化剂。根据歌曲的研究等。106年),运动持续时间负相关与端粒DNA损伤生物标志物以及p16的表达,在人体细胞衰老的生物标志物。锻炼帮助动员的废物更快的间隙,减少氧化应激和保护端粒DNA和。沃纳et al。121年)所示的老鼠锻炼与提高端粒酶活性和抑制许多凋亡蛋白,包括p53和p16。与普通人相比,人类白细胞从运动员获得持续显示较高的端粒酶活性和端粒缩短(121年)。运动可以减缓衰老的进程和与年龄相关的疾病,因为它似乎是与减少氧化应激和增加端粒稳定蛋白质的生产。吸烟,污染风险,缺乏运动、肥胖、压力、不良的饮食习惯加速端粒缩短和氧化负担。消耗较少的食物,补充我们的饮食与抗氧化剂,纤维,大豆蛋白,和健康的脂肪,和从事身心锻炼都保持端粒的方法,降低患癌症的风险,减缓衰老,减缓癌症发展的步伐。端粒会保护这些与地中海式饮食富含水果和粗粮。

抗氧化剂;男性不育和端粒酶

ROS的确是一个关键因素在30例男性不育症的80%。可怜的生殖潜力与过量的活性氧和操作系统生产。ROS和OS与自卫队,减少胚胎增长和受精,植入的低利率,怀孕的流产率高,损失。维持正常的细胞功能,多种抗氧化剂零部件必须出现在正确的数量在每一个细胞类型的细胞,但这些需求随细胞类型。抗氧化剂面临的危险将病人在减少的压力,这可能会损害他们的生育能力,如果他们给人没有经历氧化攻击。举个例子很多,这是发现,给予抗氧化剂维生素,锌和硒水平较高的男性精子减少的压力引起的DNA损伤,可以以一个戏剧性的decondensation精子染色质。这是最有可能的减少造成的鱼精蛋白的二硫桥网络,稳定的精子细胞核。

除非稳态平衡抗氧化剂和ROS打断,男性生殖系统的负面影响,导致精子疾病的出现。发现了ROS对线粒体基因组产生有害影响,细胞膜,和凋亡通路,不仅在精子。协会涉及高活性氧生成和自卫队有利,因为适度的自卫队从过多的活性氧产量结果(122年)。通过降低细胞内ROS生产,提高线粒体呼吸活动和功能,以及防止ROS-induced线粒体内细胞死亡,人类叔(hTERT)致力于保护细胞免受OS-induced死亡率。核hTERT指向低压力的条件下线粒体ROS生成,因为一个氨基端领袖序列。

Majzoub和同事评估了开创性的氧化状态(ORP)和自卫队对精子形态。值得注意的是,在不育男性精子头部畸形更普遍比在肥沃的(54%比48%)。此外,有积极的ORP之间的连接和自卫队和精子头部的缺陷。精子的运动性和活力与ROS和自卫队(负相关123年)。

不育男性精液的抗氧化能力和自卫队似乎呈正相关。主要的例子用来例证ROS-induced自卫队理论是精索静脉曲张。Tahamtan等人评估精子和白细胞端粒的不育男性精索静脉曲张和还透露这两个措施之间的联系与氧化应激和精子功能测试(124年)。坂本等人的研究表明,基于与操作系统和精索静脉曲张不育男性,减少一氧化氮的水平,8-hydroxy-2′脱氧鸟苷,再后观察hexanoyl-lysine,超氧化物歧化酶(125年)。

平衡饮食通常包括抗氧化剂,矿物质和维生素。因此,它似乎像一个好策略管理抗氧化剂降低ROS水平,提高精液质量。抗氧化剂治疗,然而,仍在研究的优势,副作用和剂量。因为抗氧化剂可能获得在线,无需处方,他们被认为是健康的补品是绝对自然(126年)。

目前缺乏足够的证据支持使用抗氧化补充剂,根据一个共识声明欧洲社会的人类胚胎。最近的证据表明,维生素C和E,锌、叶酸和硒是使用最广泛的商业补充。下面的表强调了各种non-enzymatic抗氧化剂的作用机制包括在不孕症补充剂以及它们对精液参数的影响(127年)。

大量研究试图确定是否抗氧化治疗可以改善精子的特征,因此,提高男性生育能力。之前的研究表明,自卫队对精子的完整性有很强的影响。结合抗氧化治疗左卡尼汀、维生素C、辅酶Q10、维生素E、锌、叶酸、硒和维生素B12增强精子浓度利率和减少了自卫队男性轻度精索静脉曲张。asthenozoospermia,此外,男性精子症、畸形,或增强的基线浓度可能受益于使用类胡萝卜素由于其更好的精子计数和更高的怀孕率。与植物营养素补充发现提高精子的SOD水平,过氧化氢酶和脂质过氧化oligospermic男性组(128年)。

根据信息到目前为止,对精液的完整性和操作系统有负面影响,因此,艺术的结果。最近的研究表明,IVF和ICSI都是负面影响,在精浆ROS测量概念(129年)。维生素E补充剂,特别是男性体外受精失败的历史,可能导致试管受精结果优于安慰剂。此外,辅酶Q10补充促进精子浓度和活性,从而导致ICSI成功(130年)。

男性不育是偶尔带来的操作系统,结果从一个不平衡的抗氧化剂和活性氧,导致过度的自卫队和异常的精液参数。生产过剩的活性氧可能减少由于抗氧化剂补充,这也可以提高精子的质量,提高临床妊娠的可能性,活产,降低流产率(131年)。然而,强烈建议进行相当大的,精心设计的安慰剂对照研究来确定精确的抗氧化补充剂对男性生育能力的影响。

摄入抗氧化剂可以防止端粒缩短。抗氧化剂经常用于治疗男性不育平衡的氧化应激。根据一项全球调查发现,85.6%的医生治疗男性不育推荐抗氧化剂作为方案的一部分。抗氧化剂消费促进精子DNA完整性没有任何负面影响或问题,除了增加精液参数。除了这些优点外,抗氧化剂可以防止体细胞失去他们的端粒长度。抗氧化剂改变蛋白质参与CREM(营地响应要素调制器)信号,线粒体活动,在亚细胞水平和蛋白质氧化。此外,它一直声称他们刺激精子的抗氧化防御机制。抗氧化剂被认为有助于维持端粒长度在发展通过减少氧化的成本增长,由于端粒是特别容易受到伤害带来的操作系统。可以使用抗氧化剂治疗降低ROS和提高精液质量也可能受益的端粒和不孕。

讨论

它已经建立了端粒长度是成熟细胞老化和生殖的一个指标。白细胞端粒是不同于那些精子或卵子和不可比性。老年性减少白细胞端粒长度发生,而精子染色体端粒的长度发生意外收益(4)。桑椹胚和囊胚阶段的背景下,艺术,胎儿染色体端粒是假设重置他们的长度。端粒,然而,似乎比预期短的开始发展。管理不孕症的治疗方法可以增强评估TL的生殖细胞。一旦涉及到男性和女性不孕症的诊断和评估,我们仍然没有足够的信息对潜在指标。

端粒内稳态时可能存在理想的端粒长度。由于端粒失调,减数分裂可以更容易出错,导致非整倍体染色体隔离和更大的不足。据Cariati和同事,怀孕失败发生在雄性个体比典型的短的端粒,支持这一理论(39)。

小的研究具体的检查了STL和后代端粒长度之间的关系。然而,父亲年龄对端粒长度的影响有明显的物种,特别是啮齿动物,鸟类,灵长类动物,和人类的父亲老往往有更长的端粒的后代。STL以来与精子的数量特征,很明显,不能利用STL作为唯一的行列式的精子和胚胎质量,因为很难确定准确数量的TL出现在每个雄性配子施肥蛋的能力。植入的可能性和继续妊娠可能预测,以及孩子们的寿命,通过估算TL在胚泡阶段。

此外,由于线粒体是必要的对于保持细胞健康和活力,压力可能影响他们维持内环境稳定的能力。保护线粒体数量和质量的主要过程是mitophagy,支持其他专业的途径。一些研究表明几个mitophagy之间的连接过程可以共同抵抗环境压力。几个生理和病理过程,包括生长、分化、衰老、心血管疾病、神经退行性疾病和癌症,都与线粒体功能障碍和穷人mitophagy (132年)。调节线粒体数量和质量的重要性通过mitophagy带回家的事实mitophagy受损导致衰老和衰老相关疾病。进一步的研究是必要的,以确定的特定进程中许多路径mitophagy的错综复杂的网络连接。

缺乏染色质缩合可以发现在精子和体细胞,这些缺陷是由氧化应激引起的。通过干扰染色体的精子核随机排列,操作系统会影响精子染色质是如何包装的。增加端粒信号在细胞核染色质凝聚不足所致的结果改变染色质结构。缺席的精子细胞核、染色体结构染色质内稳态的破坏可能证实。此外,STL最终导致人类精子的污染,关联,缩短端粒更容易磨损(133年)。然而,精液异常特征,如低精子计数,可怜的能动性,并增加DNA碎片,可能是负责短的端粒长度。例如,男性不育的一个最普遍的原因是肥胖,这是连接到STL缩短。最近的研究表明,生活方式的选择包括饮酒和咖啡,锻炼,和吸烟导致精子染色体端粒的长度。非典型STL精子还没有导致任何成功怀孕IVF和ICSI后,STL的测量并没有认为是准确确定生殖结果ICSI循环利用捐赠精液(53)。

目前还没有共识关于抗氧化剂,应该使用应该使用或剂量。然而,似乎所有不同的细胞的活性氧的主要来源是线粒体电子漏(134年)。它可能是有用的在这方面加强发展的抗氧化剂,特别是针对线粒体室,通过清除ROS在这些细胞器中,来促进活性氧形成线粒体电子传递链(135年,136年)。一如既往,抗氧化剂的发展的主要目标是降低有害活性氧代谢产物的过度生产,同时保留正常的氧化还原流体所需细胞的活动。肌醇对线粒体功能的有利影响,因此对精子的运动性,可能归因于其prokinetic活动,抗氧化剂和insulin-sensitizing能力,和激素调节效果。例如,MI在生殖生理有很强的地位,因为它积极影响卵母细胞的生长,精子和胚胎。尽管显著提高我们的知识的端粒长度的许多方面与男性生殖有关,研究尚未表明精子发生的阶段之间的联系和附睾精子成熟和TL推进的时代。

标准

包含和排除标准进行了总结表2。

表2

表2。包含和排除标准用于本文。

作者的贡献

搞笑和NS:概念化和监督。EM:数据收集、原创作品准备和图的准备。EM、正义与发展党、PS、IB、NS和搞笑:writing-review和编辑、验证和可视化。所有作者的文章和批准提交的版本。

的利益冲突

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引用

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