评论文章

前面。口服。健康,2023年1月16日
秒。口腔癌
卷4 - 2023 | https://doi.org/10.3389/froh.2023.1080255

Bmi-1:主监管机构具备干细胞的头部和颈部癌症

亚历山德拉·e·赫尔佐格 ¹,

Ritu Somayaji¹和

雅克·e·也不 ^{1、2、3、4}

¹牙体,恢复科学、牙髓学、密歇根大学牙科学院的安阿伯市,美国
²耳鼻咽喉-头颈外科部门,密歇根大学医学院;安阿伯市,美国
³密歇根大学生物医学工程系,工程学院,安阿伯市,美国
⁴安阿伯市密歇根大学Rogel癌症中心,美国

头部和颈部癌症是由一群不同的恶性肿瘤,其中许多展览低得让人难以接受病人生存、高发病率和治疗结果。(CSC)癌症干细胞假说提供了一种解释与治疗相关的大量病人发病率阻力和肿瘤复发和转移的高频率。干细胞是一种独特的细胞能够概括一个异构的器官从一个细胞,由于他们的自我更新和分化成祖细胞的能力。二者共享这些属性,除了在癌症中发挥着关键作用通过其高致瘤的发生和发展潜力。二者构成,只有一小部分肿瘤细胞但发挥重要作用在肿瘤起始治疗逃税。转向干细胞表型燃料许多癌细胞的恶性特征和介导抗常规化疗。Bmi-1主调节器的干细胞自我更新的一部分polycomb压制复杂1 (PRC1)和已成为一个突出的球员在癌症干细胞生物学。Bmi-1表达式是二者的调节,增强肿瘤促进因素和各种常规化疗。Bmi-1⁺二者协调化学抗性和转移。另一方面,抑制Bmi-1撤销CSC功能和re-sensitizes癌细胞对化疗。因此,阐明Bmi-1 CSC-mediated癌症发展的功能作用机理可能推出一个有吸引力的目标,发展的疗法。在这次审查中,我们讨论了相似的角色Bmi-1健康和疾病的干细胞生物学,探索如何利用这个推进头部和颈部癌症临床治疗策略。

介绍

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)是全球第六个最常见的癌症,每年超过900000个新病例和400000例死亡(1)。HNSCC发病率强烈与酒精和烟草使用、以及人类乳头状瘤病毒(HPV)感染。虽然已经明显减少HNSCC与烟草使用、相关的发病率和死亡率,HPV-induced HNSCC显著增加(2)。HNSCC目前的治疗方法包括手术、放疗、化疗,表皮生长因子受体抑制剂(例如西妥昔单抗)和免疫疗法(例如Pembrolizumab) (3,4)。然而,适度提高总体生存率达到与现有疗法强调重要的在这个领域还需要进一步的研究。

唾腺癌占大约6%的头部和颈部癌症,和现在治疗重大挑战生物多样性因其稀有和(5)。粘液表皮样癌(MEC)是最常见的唾腺癌的亚型,紧随其后的是腺样囊性癌(ACC) (6)。传统化疗无效的唾腺癌,目前没有系统性或靶向治疗(批准7,8)。考虑到有限的了解这些疾病的病理学基础和缺乏有效的化疗方法,手术仍然是这些患者的主要治疗方案。考虑到HNSCC和恶性唾液腺肿瘤癌症干细胞假说,这些细胞的病理学的理解可能推出新的治疗这些肿瘤的目标。

在头部和颈部癌症癌症干细胞

传统、随机模型肿瘤生长的致癌作用假设由单个细胞窝藏有利的基因突变,遍布,主导着肿瘤架构(9)。在这个模型中,所有随后形成的肿瘤细胞具有肿瘤发生的可能性相等。如今,人们普遍认为肿瘤高度异构,由细胞产生不同的生物学特性。致癌作用的层次模型表明,只有一个独一无二的子集的肿瘤细胞是肿瘤发生的能力,即癌症干细胞(二者)(10)。CSC假说提出,这些细胞具有自我更新的能力,产生各种细胞表型的异质性肿瘤通过不对称和对称细胞分裂。二者和生理干细胞有许多属性:自我更新和分化的能力,生存很长一段时间的能力,和强烈的抵抗有害的代理(11)。因此,most-accepted假说对二者的起源是,它们源自生理干细胞(12)。二者出现的其他假设包括从生理分化细胞或祖细胞。

头部和颈部癌症已被证明遵循CSC假说和致癌作用的层次模型,因为它们是固体,二者组成的异构肿瘤肿瘤发生和大部分肿瘤细胞的能力。二者一直努力学习和表现为多种类型的头部和颈部癌症,包括头颈部鳞状细胞癌(HNSCC),粘液表皮样癌(MEC)和腺样囊性癌(ACC) (13- - - - - -17)。头部和颈部二者具有侵袭性的性质,静止,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)——一个至关重要的过程在癌症转移(18)。这些细胞被发现存在于血管周的利基市场,多数居住在一个100µm半径血管,血管内皮细胞分泌的因素加强他们的自我更新,促进其致瘤性(19,20.)。这种微环境的支持,以及许多其他因素,有助于增加抗治疗观察二者(21,22)。

CSC假说可以解释当前细胞毒性治疗和抗复发和转移倾向在头颈部鳞状细胞癌,这是有负面影响的因素在这些患者的长期生存。二者对化疗耐药,因为这些代理一般扩散率高的靶细胞,而二者增殖缓慢,从而逃脱他们的细胞毒性(23)。因此,适度发展疗法对HNSCC至少在一定程度上可以归因于二者,呈现他们感兴趣的治疗目标。

癌症干细胞的标志物

为了目标二者,他们必须通过独特的细胞标记和识别途径,这是一个活跃的研究领域在许多癌症。虽然CSC生物标志物在癌症类型存在差异,他们的识别在很大程度上依赖于细胞内酶,转录因子、细胞表面分子。这里,我们简要讨论一些常用的生物标志物二者的头部和颈部癌症,说明图1。

图1

图1。头部和颈部癌症干细胞的标志。目前选定的蛋白质用于二者在头部和颈部癌症的识别。这包括,但不限于,各种细胞表面糖蛋白,受体酪氨酸激酶,胞内酶和转录因子。

二者在HNSCC首次发现高水平的表达CD44,透明质酸的细胞表面糖蛋白,参与细胞增殖、生存、粘附、迁移和细胞间的相互作用(13)。CD44是最常见的一个CSC标记在一些恶性肿瘤和已被证明为高度遗传性二者选择而CD44⁻细胞(24)。然而,由于大多数细胞在头部和颈部的上皮细胞表达CD44,其他生物标记已经建立了完善的识别头部和颈部二者(25)。其中,乙醛脱氢酶(ALDH)活动已被接受作为一个频繁二者的标志。在HNSCC patient-derived异种移植模型和细胞系,ALDH^高致瘤性细胞表现出增加,治疗抵抗,EMT ALDH相比^低细胞(26- - - - - -28)。互补的标记,纯化CD44⁺ALDH^高细胞构成一个更致瘤的侵袭性癌症细胞群,比其他组合的两个标记的表达状态(15,17,19)。此外,这些细胞积极与总体存活率下降,疾病等级,与头颈部鳞状细胞癌患者的预后和治疗(29日,30.)。

CD133细胞表面糖蛋白,是另一个著名的更多讨论头部和颈部CSC标记(31日)。CD133⁺细胞表现出增强的侵袭性、致瘤性和药物抗性,但可能只有一个族群的二者在口腔鳞状细胞癌细胞系和组织(32)。CD133也已被证明能够具备干细胞作为监管EMT的开关和属性(33)。多个其他细胞表面蛋白质牵扯头部和颈部CSC标记:CD10表达式与贫穷总生存期,局部复发和治疗电阻(34,35);CD24⁺细胞促进血管生成和肿瘤进展(36);CD29⁺细胞是高度侵袭性、迁徙和有助于转移(37);CD98⁺细胞是肿瘤发生的并演示DNA修复基因的表达增加(38)。

各种受体酪氨酸激酶(RTK)还发现了蛋白质促进药物抗性、转移,在头部和颈部癌症和CSC属性,针对这些受体的治疗提供临床的承诺。二者负责顺铂耐药性和转移表达高水平的c-Met已被证明⁺,第一阶段试验选择性c-MET抑制剂ARQ197表明早期临床成功(16,39)。表皮生长因子受体(EGFR)是另一个例子是高度表达的RTK在90%的HNSCC患者与治疗抵抗,可怜的临床结果,二者和更高的分数,而CD44一起,已经被证明可以促进肿瘤的起始和进展在活的有机体内(40)。西妥昔单抗的EGFR受体是目标,fda批准的基于抗体的治疗目前HNSCC接受治疗(41)。白细胞介素- 6受体(IL-6R)在头部和颈部也强烈调节二者提高致瘤性和自我更新通过STAT3信号(20.)。最后,CD117是高度与唾液腺二者,也常用来隔离颌下腺的祖细胞(42)。

其他标记二者都具备干细胞维持胞内蛋白至关重要的如Oct4、Sox2, Nanog, Bmi-1。Sox2 10月4日,Nanog是标记的多能性胚胎干细胞自我更新的,这些细胞的关键属性(43)。二者从口腔鳞状细胞癌患者样本表现出高的表达Oct4 Nanog,连同CD133,与更大的肿瘤阶段,更糟糕的是整体的生存预后(44)。Sox2在头部和颈部二者负责他们的自我更新,药物抗性,入侵和致瘤性在体外和在活的有机体内(45)。荟萃分析显示,Sox2可以利用作为高等不利预后因子肿瘤年级,舞台,转移(46)。Bmi-1 polycomb组蛋白参与调节正常的干细胞。头部和颈部二者也表现出高Bmi-1表达式,这已被证明是需要球的形成和自我更新,表明Bmi-1 CSC具备干细胞是一种重要的细胞标记(47)。有趣的是,击倒ALDH Bmi-1⁺二者也被证明Oct4的表达下调表达,Nanog Sox2,原癌基因在其他具备干细胞标记在这些细胞(48)。MEC,强烈的CD44和Bmi-1表达在肿瘤侵袭性方面,虽然Oct4 Nanog是高度相关的神经周的入侵在活的有机体内(49)。

这些细胞蛋白质进行了调查作为HNSCC潜在的治疗目标,融合在一个公分母调节癌细胞具备干细胞(50)。在本文中,我们特别详细说明的作用和分子调控网络Bmi-1调解具备干细胞头颈癌。此外,我们将讨论当前文献Bmi-1在促进治疗通过化疗和抗辐射性,逃税和潜在目标这主监管机构具备干细胞治疗的影响。

Bmi-1和癌症干细胞

生理Bmi-1功能和监管

Bmi-1 (B特异性米oloney小鼠白血病病毒我捕获网站1)是一个37 kDA蛋白质,包括三个领域:氨基环域,中央域,c端proline-serine域。环域与RING1B (n端结构形式复杂51,52)。Bmi-1属于Polycomb压制复杂1 (PRC-1)和参与H2A-K119泛素化(53)促进通过这种交互Bmi-1和RING1B之间。Polycomb集团(PcG)蛋白质是一个家庭参与转录调控的蛋白质形成复合物,如PRC-1促进本条例。中央Bmi-1域包含一个ubiquitin-like (UBL)与PHC2褶皱,属于PRC-1 polyhomeotic蛋白;UBL地区中也扮演了重要的角色的homo-oligomerization Bmi-1 (54)。最后,c端proline-serine富领域,作为Bmi-1通过负监管(监管领域55)。

Bmi-1起着直接作用在细胞周期调控和衰老是一种消极监管机构编码p16的Ink4a轨迹^Ink4a和p19^{东盟地区论坛}肿瘤抑制蛋白。Downregulation Bmi-1导致p16的增加^Ink4a和p19^{东盟地区论坛}表达导致衰老,而upregulation Bmi-1 p16下降导致^Ink4a和p19^{东盟地区论坛}表达导致肿瘤的形成在活的有机体内(56)。p19^{东盟地区论坛}p53的上游是一个监管机构主要通过阻断MDM2-induced p53肿瘤抑制蛋白功能退化(57)。p16^Ink4a是另一种肿瘤抑制蛋白的上游调节器:视网膜母细胞瘤(Rb)的蛋白质。Rb蛋白的磷酸化细胞周期素D和细胞周期蛋白E-dependent激酶激活E2F转录因子,促进细胞衰老通过进入S期的细胞周期(58)。因此,Bmi-1压制两个肿瘤抑制蛋白p16^Ink4a和p19^{东盟地区论坛},函数分别通过激活衰老和细胞凋亡。

Bmi-1还牵涉到一些发育的信号通路包括Hox,刺猬,Sox2通路。Bmi-1在H2A-K119泛素化与Hox基因沉默在小鼠胚胎成纤维细胞当绑定到各种Hox基因启动子,虽然Bmi-1击倒导致de-repression这些基因。这提供了证据,Hox基因的直接目标Bmi-1-mediated转录调控和强调的重要性Bmi-1监管的关键在祖细胞发育过程(53)。乳腺干细胞的实验,表明激活刺猬(Hh)信号调节自我更新和Bmi-1表达式。在这些细胞中在活的有机体内小鼠模型,upregulation Gli1和Gli2 Hh通路的下游转录因子,导致upregulation Bmi-1这表明通过Bmi-1刺猬信号介导干细胞自我更新(59)。Bmi-1也是一个下游Sox2的目标,一个至关重要的转录因子在维持干细胞多能性和具备干细胞与Wnt信号。在差别Sox2失活导致强烈Bmi-1对这些造骨细胞在活的有机体内,而Sox2过度导致Bmi-1 upregulation,本构Bmi-1表现救援细胞衰老由Sox2失活(60)。

Bmi-1也受p38增殖蛋白激酶(MAPK)和Akt通路。全身的表皮生长因子(EGF)直接磷酸化和稳定Bmi-1 Akt激活,使其抗蛋白酶体降解和允许其核积累,而p38抑制Akt-induced磷酸化、破坏Bmi-1和促进神经干细胞增加Bmi-1退化在活的有机体内(61年)。MAPKAP激酶3 (3 pk),下游收敛点p38和ERK信号,也通过磷酸化调节Bmi-1。3 pk磷酸化和激活Bmi-1导致染色质离解和de-repression Bmi-1目标,其中之一就是好^{东盟地区论坛}——一个肿瘤抑制MDM2抑制和随后的p53稳定,逮捕细胞细胞周期G1期(62年,63年)。3 pk说明Bmi-1磷酸化,磷酸化状态的染色质协会Bmi-1是逆相关,允许调整监管Bmi-1绑定在整个细胞周期中染色质(64年)。

除了细胞周期调节和维护的干细胞表型,Bmi-1扮演了一个角色在活性氧(ROS)损伤和DNA修复。在增殖细胞中高度表达的转录因子FoxM1c是衰老,证明保护他们免受氧化应激通过直接激活Bmi-1表达式通过原癌基因在体外和在活的有机体内(65年)。删除原癌基因导致FoxM1c-induced脱钩Bmi-1表达,强调原癌基因作为善意监管中间Bmi-1信号。同样,Mel-18,另一个polycomb组织无名指蛋白质,会使Bmi-1表达式通过人类成纤维细胞原癌基因的转录镇压(66年)。没有老鼠Bmi-1导致活性氧的积累,随后引发DNA损伤反应(DDR)通路(67年)。p16的^Ink4a负受Bmi-1通路,诱导活性氧积累促进衰老(68年)。Bmi-1 DDR是必要的途径,并招募了DNA双链断裂,它导致DNA损伤的修复与H2A泛素化(69年)。因此,Bmi-1有助于通过DDR DNA修复途径,而且通过阻止细胞中活性氧水平升高的。

这些报道的研究结果表明,Bmi-1-mediated镇压是一个精细管理和动态控制过程,与所有箭头指向Bmi-1 PcG-mediated转录系统中的主监管机构(图2)。

图2

图2。潜在Bmi-1参与关键信号通路。提出的分子信号网络具备干细胞Bmi-1促进增加,自我更新、增殖,而减少细胞凋亡、分化、和衰老。

Bmi-1调控在癌症

在头部和颈部癌症,Bmi-1高表达的肿瘤发生的细胞与正常细胞相比。更具体地说,升高主要是观察到ALDH Bmi-1表达式^高CD44⁺ALDH相比^低CD44⁻细胞在体外和在活的有机体内(19,70年),进一步诱导内皮细胞分泌因素二者Bmi-1表达式(19),揭示Bmi-1 HNSCC CSC生物学作为一个重要的球员。描述Bmi-1作为癌基因是一个小说,活跃在头部和颈部癌症的研究领域,有限的文献的确切机制和信号通路与Bmi-1相互作用。因此,我们还将审查Bmi-1-associated信号通路在其他类型的癌症。

正如上面阐述的,Bmi-1 Ink4a轨迹直接目标的正常细胞。在乳腺癌和口腔鳞状细胞癌,Bmi-1并不影响p16表达的变化^Ink4a表达,这表明通过p16 Bmi-1函数的致癌活性^Ink4a独立的信号通路(71年,72年)。相反,在喉癌,结直肠癌,胃肠道癌症,和非小细胞肺癌Bmi-1之间显著负相关,Ink4a轨迹观察基因表达,表明Bmi-1促进细胞更新通过抑制衰老和细胞凋亡(73年- - - - - -76年)。在另一个例子中,Bmi-1-mediated相关肿瘤发生在肝癌不是Ink4a / Arf表达但所需RasV12-driven肿瘤诱导(77年)。这些对比发现照亮Bmi-1复杂失调的癌症,突显出在这个领域还需要进一步的研究。

另一个矛盾关系一直在观察Bmi-1和Hox信号通路之间的癌症。通常,高表达的Bmi-1导致Hox信号蛋白的低表达。然而,尤因肉瘤和某些白血病是观察到,尽管Bmi-1表达式的预期水平升高,也有高浓度的Hox表达式(78年,79年)。这些令人惊讶的发现的潜在机制还不清楚,但是有一种假说认为,这可能是由于突变,拆开Bmi-1和Hox信号(79年)与Hox信号不同,Hh信号之间的直接关系和Bmi-1正常细胞中观察到的似乎是维护在癌细胞。在乳腺癌、Gli-1和Gli-2过度诱导Bmi-1表达式,这是必要的,以促进自我更新正常和恶性乳腺干细胞(59)。在卵巢癌中,过度的Hh的各种效应物蛋白信号通路也诱导Bmi-1表达式(80年)。

Akt通路之间的直接关系的监管Bmi-1也观察到在不同的癌细胞。二者表现出本构激活mTOR MEC, Akt, S6K1, Bmi-1,表明的磷酸化S6K1 Bmi-1监管提供了一个至关重要的一步在体外和在活的有机体内(81年)。在胰腺癌,过度Bmi-1诱导激活P13K / Akt通路PTEN在二者的负调节(82年)。在子宫内膜癌中,直接Bmi-1表达式和Akt表达之间的相关性被发现;有趣的是,低水平的Bmi-1和Akt通路都与更具侵略性癌症表型有关,即与大多数其他癌症(83年)。在胃癌中,小分子核糖核酸mir - 498和mir - 218抑制Bmi-1函数,以及EMT Akt信号(84年,85年)。类似的发现在乳腺癌显示PcG蛋白质Mel-18抑制Bmi-1和Akt表达式,并且持续活跃Akt获救的肿瘤抑制功能Mel-18和Bmi-1抑制(86年)。如前所述,Mel-18抑制Bmi-1通过抑制原癌基因在正常细胞。原癌基因之间的关系和Bmi-1支持淋巴瘤小鼠模型:超表达原癌基因和Bmi-1诱导原代胚胎成纤维细胞转化(87年)。

唾腺癌中p53可以调节CSC表型中发挥核心作用通过Bmi-1 (70年)。在这里,这是表明p53减少CSC具备干细胞诱导细胞凋亡,而是通过调节Bmi-1表达式通过p21下游信号传导、促进CSC分化,这种机制是MDM2的独立。在ACC,治疗抑制MDM2-p53 CSC分数降低通过细胞凋亡以及细胞的增加在G₁阶段的细胞周期在体外和在活的有机体内(88年)。完全,而Bmi-1调控在癌症不一定守恒作为其生理调节相比,这些研究结果突出Bmi-1作为一个重要的球员在健康和疾病之间的尺度。

Bmi-1在肿瘤发生和转移

如前所述,Bmi-1头颈二者中高度表达,驱动肿瘤发生(13),沉默Bmi-1导致减少具备干细胞和肿瘤形成HNSCC (48,47)。Bmi-1⁺二者都显示在HNSCC调解入侵和淋巴结转移,特别是通过增加AP-1活动和FOSL1激活,确定通过血统追踪和基因消融研究(47)。Bmi-1⁺肿瘤细胞形成明显比Bmi-1球体和肿瘤⁻细胞,提供强有力的证据直接Bmi-1在肿瘤发生中的作用在体外和在活的有机体内。的差别在MEC,对这些基因p53 CSC通过扩张促进肿瘤增长的人口和upregulation Bmi-1提供证据不仅具备干细胞Bmi-1调节癌细胞的作用,而且对p53是细胞命运的主监管机构在这个上下文(70年)。由于转移和复发的高速率在头部和颈部癌症,这些研究结果呈现Bmi-1特别重要的作用,可能导致新的治疗策略。

肿瘤微环境中扮演着关键角色在支持癌症细胞生长,而这些细胞因子和生长因子定义二者的致瘤的潜力。在HNSCC,内皮细胞分泌il - 6已被证明通过STAT3信号激活和促进二者的致瘤性Bmi-1表达式(89年,20.)。事实上,内皮细胞被证明通过分泌il - 6产生趋化现象的梯度,提高生存和能动性的致瘤的头部和颈部二者(20.)。

epithelial-mesenchymal过渡(EMT),这一过程通过上皮表型的细胞转移到一个更迁徙的间质表型、浸润性癌症和转移的一个关键特性。在鼻咽癌细胞中,沉默Bmi-1导致EMT的逆转,展出由上皮和间叶细胞标记转移和减少转移,表明Bmi-1诱发EMT导致更多的迁徙和激进的表型在体外(90年)。这发生通过Bmi-1压抑PTEN的潜在机制,消极的PI3K / Akt通路的调节器,激活这个途径和下调粘附Snail-dependent的方式。同样,移植Bmi-1 ALDH⁻头部和颈部二者具备干细胞促进属性、致瘤性移植蜗牛和迁移的EMT监管蛋白(91年)。之间的直接监管链接也建立了Bmi-1和另一个EMT监管蛋白质,Twist1。Twist1直接绑定到Bmi-1的监管区域,和两个相互依存地促进EMT特别是在缺氧条件下(92年)。内皮细胞分泌表皮生长因子和白介素也发现诱导EMT增强头部和颈部的入侵能力二者(20.,93年)。人类端粒酶逆转录酶催化亚基(hTERT)是参与维持细胞的端粒,从而延长细胞寿命,也有助于EMT。Bmi-1表达式反映hTERT,所需hTERT-induced EMT标记口腔上皮细胞的表达通过抑制p16^INK4a(94年)。,这些发现表明Bmi-1在EMT的直接作用,因此,更激进的干细胞和迁移表型的肿瘤细胞。

Bmi-1在癌症治疗

Bmi-1在药物抗性

HNSCC缺乏进展,MEC, ACC处理很大程度上是由于治疗这些癌症类型的电阻,从而导致转移和复发;值得注意的是,二者尤其抗疗法相比,大部分肿瘤细胞。在头部和颈部的背景下二者,Bmi-1一直强烈参与治疗电阻(图3)。

图3

图3。化疗诱导Bmi-1增加了癌症干细胞群。抗增殖目前化疗药物用于治疗头颈部癌症的出现提升了CSC分数在肿瘤通过多种机制,包括诱导活性氧反应,DNA损伤反应途径,Bmi-1神经细胞凋亡⁻二者。

顺铂化疗仍然是最常见的代理用于治疗HNSCC、以及许多其他癌症。然而,它已被证明,用顺铂治疗实际上增加了CSC分数HNSCC肿瘤,并有顺铂耐药性细胞内在Bmi-1表达水平升高;也有直接联系顺铂剂量或阻力和Bmi-1表达式在体外和在活的有机体内(22,95年)。有趣的是,它已经表明,Cisplatin-induced细胞凋亡主要发生在Bmi-1⁻肿瘤细胞,在专门Bmi-1 HNSCC复发⁺CSC血统被保持在这些肿瘤(47)。正如前面提到的,il - 6 / STAT3通路在头部和颈部二者高度调节,和il - 6的分泌增加Cisplatin-induction Bmi-1表达式和CSC分数(22,89年)。抑制il - 6信号CSC分数下降在体外和在活的有机体内,以及抑制Cisplatin-induction Bmi-1表达式和CSC分数(20.,22,95年)。同样,AP-1抑制剂的联合治疗和顺铂导致Bmi-1抑制⁺二者和减少转移,表明药物抗性的可能的机械的途径通过Bmi-1 (47)。总之,这些结果表明一个明确的顺铂耐药性和Bmi-1表达之间的联系和支持治疗策略,包括使用直接Bmi-1抑制剂或Bmi-1-associated通路的抑制剂,如上面提到的这些。

盐霉素,有趣的是,一个常用的抗生素,在HNSCC成功目标二者,导致减少Bmi-1表达式和侵入性二者的表型。与顺铂和紫杉醇结合使用时,盐霉素大大增加整体的细胞死亡。然而,它被发现增加EMT标记,一种蛋白激酶,mTor信号,可能与癌症细胞具备干细胞(96年)。如前所述,PI3K / Akt通路在头部和颈部二者高度调节和治疗抑制雷帕霉素的机械的目标(mTOR)显示在头部和颈部癌症临床成功(97年)。抑制mTOR切除Cisplatin-induced MEC具备干细胞和块Bmi-1表达(98年)。而不是在HNSCC, p53不是常常在唾腺癌突变,和主要临床试验治疗策略,已被翻译成包括针对MDM2-p53交互。的小分子抑制剂MDM2-p53复杂(mi - 773)已被证明有说服力地减少CSC分数,Bmi-1表达式,和肿瘤复发MEC和ACC (70年,88年,99年,One hundred.)。抑制MDM2-p53引发了G₁细胞周期阻滞,顺铂化疗敏感肿瘤(99年,One hundred.)。,这些发现说明各种策略来克服CSC-mediated顺铂化疗耐药性。

与顺铂的影响,用二甲双胍治疗糖尿病药物,有表现出抗癌特性在各种其他癌症)导致的减少大部分肿瘤细胞,但二者的增加和HNSCC Bmi-1表达式。二甲双胍Bmi-1的表达增加,Oct4、Nanog和CD44,并显示绑定到线粒体复杂三世,暗示可能的二甲双胍在调解活性氧的作用(101年)。有趣的是,在前列腺癌、顺铂函数通过提高细胞内ROS NADPH氧化酶激活(102年)。事实上,机械的研究表明,顺铂诱发mitochondria-dependent活性氧反应结合,但独立于其著名的细胞毒性效应通过诱导DNA损伤(103年)。因此,假设许多化疗药物的细胞毒性效应函数通过活性氧,对二者诱发保护作用和Bmi-1功能。这与上述结果对于角色Bmi-1在维护ROS水平低和DDR通路。提升ROS和DNA损伤水平的细胞,顺铂可能激活Bmi-1这些刺激的反应,无意中激活癌细胞具备干细胞特性。

因此,进一步调查靶向治疗是必要的,但头部和颈部癌症的治疗可能会导致系统性的结合细胞毒性治疗和CSC-targeted Bmi-1的疗法,如小分子抑制剂。

在抗辐射性Bmi-1

在平行于药物抗性、抗辐射性带来了另一个障碍成功的头部和颈部癌症的治疗。在HNSCC,沉默在ALDH Bmi-1活动⁺二者导致检测到凋亡活动增加通过膜联蛋白V染色,导致减少抗辐射性和整体较高存活率在小鼠模型(48)。在鼻咽癌,沉默Bmi-1导致re-sensitization通过凋亡活动增加放疗的p53和ROS增加产量(104年)。这些发现与Bmi-1导致HNSCC CSC抗辐射性。

进一步文献Bmi-1在头部和颈部癌症抗辐射性的作用是有限的。然而,值得注意的结果也出现在其他癌症。高浓度的Bmi-1也观察到自适应抗放射性的食管鳞状细胞癌(ESCC)细胞,在Bmi-1沉默导致re-sensitization放射治疗(105年)。类似于观察鼻咽癌,Bmi-1授予自适应抗辐射性ESCC细胞,和Bmi-1-depleted细胞接受放疗对高浓度的活性氧和受损的DNA修复能力,进一步支持一个共同的机制Bmi-1介导治疗电阻(105年)。在乳腺癌细胞,Bmi-1表达式也表明抗辐射性。在Bmi-1击倒,增加DNA双链断裂,降低了DNA修复,并通过升高增加细胞凋亡p53、p21和伯灵顿观察蛋白表达(106年)。在恶性胶质瘤放疗主要功能通过停止衰老,这是表明Bmi-1赋予抗辐射性通过抑制细胞衰老通过p16信号通路(107年)。减少Bmi-1神经胶质瘤细胞中过度表达的微rna - 128也促进衰老细胞的辐射敏感度和患病率(108年)。

总的来说,这些研究表明,Bmi-1促进抗辐射性通过减少活性氧的水平,增加了DNA修复,抑制衰老的机制类似于那些药物抗性仲裁。这也蕴涵强烈Bmi-1收敛作为强大的点在多个不同的治疗方法治疗耐药机制在许多癌症。

Bmi-1预后因子

我们已经回顾了突出影响Bmi-1对肿瘤发生、转移、治疗抵抗的头部和颈部癌症。然而,有许多悬而未决的问题:这是如何转化为整体病人生存吗?我们如何利用这些知识来更好的做出预测患者的预后和治疗结果呢?

很少有研究迄今为止强劲调查Bmi-1表达模式在头部和颈部癌症。Bmi-1口咽鳞状细胞癌肿瘤组织的表达明显高于正常黏膜相比,但没有观察到的差异表达之间的原发肿瘤和淋巴结转移(109年)。这个表达式模式观察HPV-negative和患有乳腺癌样本(n= 12)。在另一项研究中,患有乳腺癌人类口咽鳞状细胞癌标本显示Bmi-1表达低于HPV-negative肿瘤(n= 202)(110年)。在人体组织标本,Bmi-1口腔鳞状细胞癌中表达明显高于但没有区别正常粘膜和口腔发育不良(n= 129)(111年)。因此,更需要精心的研究来确定Bmi-1表达式在头部和颈部癌症的相关性,尤其是与人乳头状瘤病毒状态和疾病进展。

在一项研究分析CSC标记作为HNSCC预后因素,这是观察到Bmi-1和CD44指标总体和无病生存预后差的患者主要radio-chemotherapy无论HPV状态(n= 85)(112年)。相反,在舌鳞状细胞癌,很强的相关性之间观察到低Bmi-1表达式和病人预后(n= 73)(113年),在一个单独的荟萃分析(n= 2143),Bmi-1没有显著影响整体HNSCC生存(114年)。在另一项研究中,Bmi-1患者样本中的表达(n= 216)recurrence-free生存与不良预后相关,但不是总生存期(95年)。这些观察可能确实是用CSC假说来解释,因为小CSC分数可能不明显导致肿瘤的生长和生存,但肿瘤复发或转移。这种歧义演示了一个明确的需要进一步研究Bmi-1 HNSCC作为预后因素。

在其他癌症,Bmi-1一直是一个更有前途的消极的预言者。Bmi-1过度报道大量的癌症,包括胃、卵巢癌、乳腺癌、头颈部、胰腺、肺、肝细胞和子宫内膜癌和与各种糟糕的预测指标(其它地方描述的那样82年)。非小细胞肺癌的荟萃分析显示相关性高架Bmi-1表达和肿瘤大小增加,转移和降低总体生存率(115年)。Bmi-1也发现消极的胃癌、子宫内膜腺癌的预后因素,每个展示高度Bmi-1表达式表明更糟糕的临床分期,淋巴结转移和总生存期(116年,117年)。基于这些不同和矛盾的发现,该实用程序Bmi-1的预后因子仍不清楚。一个合理的解释可能是缺乏表达分析特定的肿瘤子站或克隆的细胞群。如前所述,肿瘤细胞以及大量的基质细胞从肿瘤微环境表达Bmi-1,高度云这个标记的预后价值。虽然这些研究还没有提供令人信服的证据Bmi-1作为一个可能的方法来预测治疗反应,Bmi-1无疑是癌症细胞的一个重要主监管机构具备干细胞和治疗抵抗,呈现一个公认的治疗目标,尽管如此。

治疗的目标Bmi-1

Bmi-1 CSC-focused已成为一个有吸引力的治疗目标,系统癌症治疗。治疗抑制Bmi-1首次被描述在主要结直肠癌异种移植模型中,它抑制CSC自我更新,因此废除其致瘤的潜力(118年)。anti-PD-1免疫疗法Nivolumab和Pembrolizumab HNSCC被批准作为一线治疗方法,通常与顺铂治疗相结合。在一个在活的有机体内小鼠模型的HNSCC Bmi-1⁺二者与顺铂和anti-PD-1富集在肿瘤治疗治疗,但治疗Bmi-1抑制剂PTC209阻止诱导这些细胞和肿瘤进展(119年)。在这项研究中,Bmi-1抑制也促进CD8显示⁺t细胞渗透通过消除专制H2A泛素化诱导转录所需的趋化因子的招聘。有趣的是,Bmi-1可能发挥重要作用的免疫在几个修饰符在活的有机体内研究:Bmi-1抑制恢复B-cell-mediated体液免疫反应通过增加抗体功能(120年)。胰腺癌细胞NK细胞介导的免疫逃逸中消除高血糖的肿瘤微环境也证明是由upregulation Bmi-1和随后的云母/ B抑制和GATA2推广(121年)。在小鼠骨髓瘤模型中,Bmi-1抑制消除肿瘤相关巨噬细胞,介导药物抗性(122年)。

Bmi-1抑制剂的治疗潜力也调查了早期人类的临床试验。在阶段1的多中心、非盲研究在晚期实体肿瘤患者,第二代Bmi-1抑制剂PTC596决心与可控的副作用(可容忍的123年)。值得注意的是,PTC596被证明是成功的在急性白血病的治疗在体外研究无论p53突变状态,可以提供非常有益的治疗唾液腺癌通常表明p53突变负担高(124年)。PRT4165,另一个Bmi-1抑制剂防止积累的所有检测H2A泛素化网站在DNA双链断裂的骨肉瘤模型中,这可能是高度相关的结合抗增殖化疗,传播中提到的DNA损伤反应图3(125年)。在卵巢癌模型,Bmi-1抑制剂PTC028被证明有选择性地抑制癌细胞的生长而使正常细胞不受影响,这将提供一个独特的好处与传统化疗药物相比,不选择性地消除肿瘤细胞(126年)。虽然有有限Bmi-1抑制剂的疗效研究发表在头部和颈部癌症,这些小分子药物的成功在临床前和临床治疗其他癌症模型强烈支持他们的治疗潜力。

结论

方面有了一定进步在头部和颈部癌症患者的结果,部分原因在于治疗耐药性可归因于二者的功能在肿瘤发生和肿瘤传播。这强调了需要进一步研究的潜在机制调节CSC表型。Bmi-1,已经建立了一个polycomb复杂的蛋白质,作为一个关键球员在控制癌症细胞具备干细胞。它已经涉及到许多p16的主要信号通路等^Ink4a/ p19^{东盟地区论坛}PI3K / Akt, MAPK、STAT3和刺猬通路。它也扮演着重要的角色在细胞过程中应对ROS和DNA损伤。在癌症,它已被广泛与增加具备干细胞,肿瘤的形成和转移,以及治疗抵抗。本文试图综合当前证据的上下文中Bmi-1头部和颈部癌症干细胞,并为未来的研究提供支持,旨在针对这个主调节器的癌症细胞具备干细胞使用新颖的治疗方法。

作者的贡献

AEH、RS和珍是共同负责准备、写作和编辑的手稿和数字。所有作者的文章和批准提交的版本。所有作者的文章和批准提交的版本。

资金

这项工作是由国家卫生研究院/ NIDCR F30-DE029097 (AEH) R01-DE21139 (JEN)和R01-DE23220(珍)。

的利益冲突

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引用

1。Siegel RL,米勒KD,福克斯,他Jemal a .癌症统计数据,2021年。Ca癌症中国。(2021)71 (1):7-33。doi: 10.3322 / caac.21654