调查癌症之间的关系并使用GWAS orofacial结晶的重要位点癌症:病例对照和case-triad研究
Azeez Fashina
1
*,
塔玛拉·布希
2、3,
玛丽年轻2,
Olawale亚当森
1,Waheed Awotoye2、3,Azeez Alade2、3,Chinyere Adeleke2,莫汉哈桑2,Abimbola m . Oladayo3,
主j。j延命菊
4,
Mekonen Eshete
5,Thirona Naicker6,Olotu快乐7,Wasiu l . Adeyemo1和
Azeez Butali
2、3
- 1口腔颌面外科,拉各斯,尼日利亚的拉各斯大学
- 2口腔病理学、放射学和医学,牙科学院,爱荷华大学爱荷华市,IA,美国
- 3爱荷华州的口腔健康研究所,爱荷华大学爱荷华市,IA,美国
- 4Komfo Anokye教学医院,恩克鲁玛科技大学,加纳库马西,
- 5外科学系,医学院,亚的斯亚贝巴(埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴大学
- 6夸祖鲁-纳塔尔大学的临床医学,德班,南非
- 7哈科特港大学解剖学系,哈科特港,尼日利亚
背景:一些以人群为基础的病例对照研究报告并发的癌症和先天畸形。许多协会已经口头裂和癌症之间,尽管其中的一些结果是矛盾的。一些研究报告增加了患癌症的风险一亲等直系血亲之间的间隙情况下,反之亦然,同时过量乳房癌的风险,肺癌、唇腭裂和大脑。本研究旨在确定相关的基因多态性在某些癌症也发现在非洲人群orofacial裂。
方法:这项研究是一个病例对照和case-triad研究病例400人临床诊断出患有兔唇和/或颚裂non-syndromic (CL / P),而对照组450人没有CL / P。样本从三个非洲国家而获得DNA提取、PCR、PCR和爱荷华州立大学进行的,我们的。11个snp基因编码为瑞士/ SNF子单元和13 GWAS重要的单核苷酸多态性与orofacial间隙选择相关癌症。病例对照分析,传递不平衡测试(TDT)和DFAM结合parent-offspring三无关的数据和案例/控制数据在一个单一的分析进行了使用叮铃声。
结果:石穴的病例对照分析,包括所有的CLP亚型,没有一个snp在统计学上意义重大。统计上的风险增加以下单核苷酸多态性rs34775372 (p= 0.02;或= 1.54,CI: 1.07 - -2.22), rs55658222 (p= 0.009;或= 2.64,CI: 1.28—-5.45)和rs72728755 (p= 0.02;或= 2.27,CI: 1.17—-4.45)观察CL唯一的子群。Bonferoni校正后这些是重要的。在TDT分析,显著降低风险与rs10941679 (p= 0.003;或= 0.43,CI: 0.24—-0.75)观察Bonferroni调整后,这是重要的。rs10941679也显著(p= 0.003)在DFAM分析即使Bonferroni调整。
结论:从这个研究结果表示理解的一个重要起点orofacial结晶的并发的某些癌症,裂患者和癌症风险。观察到的关系值得进一步调查在一个更大的群体,将为更多机械观理解癌症的风险在家庭与结晶。
介绍
当前知识orofacial裂的原因(OFC)点特别向遗传危险因素,但环境因素如吸烟也被牵连(1]。离岸金融中心的发病机制的研究提供了充足的机会来确定这种疾病候选基因(2]。癌症也有一个多因子的病因,与环境和遗传因素扮演重要的角色。最近的分子研究已经确定了几个遗传易感性因素对各种癌症亚型(3]。
并发癌症和先天畸形的报道在一些以人群为基础的病例对照研究(4]。一个既定的例子包括基底细胞痣综合症,表现为先天性畸形,基底细胞癌和成神经管细胞瘤。许多协会已报告之间orofacial结晶(OFC)和癌症,尽管其中一些研究是相互矛盾的5,6]。一些研究报告增加了患癌症的风险一亲等直系血亲之间的间隙情况下,反之亦然,同时过量乳房癌的风险,肺癌、唇腭裂和大脑(7,8]。
各种流行病学研究设计用于识别特定癌症实体之间的关联和离岸金融中心。一项由毕利et al。9乳腺癌的患病率明显高于发现:女性唇裂或腭裂;脑癌与腭裂女性;唇腭裂和肺癌在男性(CL / P)。
因为癌症和离岸金融中心多因子的病因,有时见面,他们都可以共享遗传和环境危险因素。大多数发表的调查到一个共同的遗传病因OFC和癌症已经纯粹描述性(10]。他们中的许多人显示可能的离岸金融中心和特定癌症亚型之间的联系。例如,染色体区域8 q24.21包含几个癌症单核苷酸多态性(snp),也是一个重要的危险轨迹non-syndrome唇腭裂(NSCL / P)0.1(10]。
其他的研究也发现突变染色质重塑复合物与癌症有关还与non-cleft颅面畸形(11,12]。突变的ARID1B基因(基因提供指示蛋白质形成一个亚基的几种不同的开关/蔗糖不发酵(瑞士/ SNF)蛋白复合物)瓦尔等人于2014年被发现的原因Coffin-Siris综合症。这种综合症的特点是许多变量的症状和体征,包括颅面畸形,如平鼻桥宽的鼻子,厚嘴唇的宽口,浓密的眉毛和睫毛。的ARID1B蛋白质和其他瑞士/ SNF子单元被认为作为肿瘤抑制。因此,突变ARID1B基因参与发现了几种类型的癌症,包括乳腺癌、神经母细胞瘤,弥漫型大b细胞淋巴瘤(13]。另一个瑞士/ SNF-related基因的多态性,SMARCA2,也被发现与Nicolaides-Baraitser综合症(也提出了以独特的面部特征)12)和肺,头部和颈部癌症。
某些癌症之间的知识共享遗传易感性和离岸金融中心不仅会促进我们理解还提供更多的洞察有罪的基因和基因组的功能区域可能被识别。大多数的研究一直在进行这个可能OFC和癌症之间的关系主要是白种人。(9,10]。本研究旨在确定相关的基因多态性在某些癌症也发现在非洲人群orofacial裂。具体来说,本研究集中在GWAS多态性显著相关癌症和单核苷酸多态性与染色质重塑复合物。
方法
研究设计
这项研究是一个病例对照和case-triad研究病例400人临床诊断出患有兔唇和/或颚裂non-syndromic (CL / P),同时控制450岁——sex-matched个人没有CL / P。
研究地点
本研究是一个正在进行的研究的一部分,超过12000份唾液样本从非洲获得裂项目(AfriCRAN)。在这项研究中,病例组和对照组的样本得到裂诊所口腔颌面外科的拉各斯大学教学医院,拉各斯;埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴Yekatit 12个医院,;加纳和恩克鲁玛科技大学。DNA提取、PCR和基因分型的病例和控制Butali实验室,美国爱荷华大学。伦理批准这项研究是获得每个参与中心的IRB -拉各斯大学教学医院(ADM / DCST / HREC / VOL.XV / 321),恩克鲁玛科技大学(CHRPE / RC / 018/13),和Yekatit 12医院埃塞俄比亚的亚的斯亚贝巴(003/10 /杂志)。
识别标记
附近的snp基因编码为瑞士/ SNF子单元与对头部和颈部癌症的易感性和Coffin-Siris综合症被选11个snp选择使用这种方法(表1)。此外,我们搜查了GWAS目录(https://www.ebi.ac.uk/gwas/)确定单核苷酸多态性(标记),据报道,明显与癌症有关。我们专注于某些癌症,以前与orofacial结晶有关报道,例如,乳腺癌、肺癌、和结直肠癌(毕利et al。)9]。13个snp被确定使用这个方法(表1)。因此,共有24个标记选择,用于本研究(表1)。
表1。snp基因分型的选择。
样本容量和功率计算
使用功率计算工具开发的(22),估计400年这个协会研究所有裂病例和450例对照计算单边测试下一个加性遗传模型。协会的轨迹,我们选择一个α为0.05,但这个snp检测的数量调整。在这种情况下,我们24个snp基因分型,但只有13信息,包括在最终的分析。这导致了一个调整α为3.84×10−3(Bonferroni-adjustedα为0.05 13测试)。为了方便起见,我们现在的力量估计效果大小的2.0和1.8,这是在低端发现GWAS的效应大小的范围。α为3.84×10−3和下一个加性遗传模型,研究93.5%力量在一个较小的等位基因频率(加)为0.10,0.05和68%力量的加,检测基因型相对风险为2.0。基因型相对风险为1.8,研究力量的加0.10 79.3%。
样品处理
唾液样本收集的病例和控制使用Oragene工具包。这些包标记和分配一个唯一的身份证号码(UNID)。存储的唾液样本进行基因研究。同意前得到唾液样本的集合。存储唾液样本是匿名,无法追踪到任何个人的参与者。
DNA提取进行了使用穆雷Butali实验室实验室协议(genetics@uiowa.edu)。中提取DNA样本量化使用量子位(http://www.invitrogen.com/site/us/en/home/brands/Product-Brand/Qubit.html;是大热费希尔科学岛,纽约)。股票和下游分析工作能整除。质量控制(QC)的分析,我们证实了使用Taqman XY型性报道。
Pre-amplification DNA和放大产品的分析
我们创造了0.2 x前置放大器鸡尾酒结合40 x low-TE缓冲区分析。40 x 24化验分析包含1.5 l的标记。0.2 x前置放大器鸡尾酒结合前置放大器主(试剂盒产品)混合样本预混。这是添加到2 ng / ul之前的DNA扩增程序运行。积极的控制被包含在威尔斯pre-amplification之前。消极的控制没有放大。这些控件有助于测试调用的结果的质量。样本的每个包含4 l预混和1.3 lul DNA。DNA样本和积极控制被放大。PCR反应的详细信息(用于放大DNA)条件(变性、退火、延伸温度)可从Butali实验室要求。 Each well is then diluted by adding 2 ul low-TE buffer.
试验板和样本准备。这些准备工作细节可从Butali实验室要求。这些样品被发送到爱荷华州人类遗传学研究所(IIHG) Fluidigm运行和生成的数据。这一步的协议是可以从Butali实验室要求。
获得的数据从Fluidigm运行使用Fluidigm SNP基因分型分析软件进行分析。这个软件产生SDS情节基于单核苷酸多态性的基因型(标记)在每个样本的基因座(补充图1)。不同位点的基因型被称为关联分析中。
数据分析
所有的样品被分成四类:“结晶”,“唇裂(CL)”,“独自腭裂(CP)”和“例唇腭裂(CLP)”以识别癌症的风险在每个裂表型。
我们进行了三个协会测试(病例对照、传输不平衡测试(TDT)和DFAM)来识别一个重要癌症GWAS协会之间重要的单核苷酸多态性和结晶使用叮铃声(www.cog-genomics.org/plink2)。病例对照分析增加了功率检测显著统计协会和显示了加器之间的差异情况和控制。然而,病例对照分析容易人口分层。对于这个分析,只包括受影响的情况下和匹配控制。传递不平衡测试(TDT)用于确定over-transmission微小等位基因检测的微小等位基因的一个协会的裂缝类型和人口分层是不容易。这涉及到只有受影响的情况下和父母。因为我们有二分体和三合会的群组,然后我们用DFAM结合(二分体和三合会)的关联分析以及结合相关和不相关的样本。
结果
总共24个单核苷酸多态性基因分型。从11单核苷酸多态性基因型染色质重塑复合物并不丰富,因为他们负责所有这些该群体的等位基因。十三个GWAS重要的单核苷酸多态性基因型数据信息,用于最终的分析(表2- - - - - -4)。
表2一个。所有结晶阀门GWAS的意义分析snp对癌症(所有的结晶,N= 424和控制,N= 449)。
表2 b。CLP阀门GWAS的意义分析snp对癌症(CLP,N= 165和控制,N= 449)。
表2 c。CL阀门GWAS的意义分析snp对癌症(CL,N= 128和控制,N= 449)。
表2 d。CP阀门GWAS的意义分析snp对癌症(CP,N= 82和控制,N= 449)。
病例对照分析
分析,包括所有的结晶和CLP亚型,没有一个snp是统计学意义(表2)。然而,我们观察到的统计上的风险增加以下snp rs34775372 (CL癌症风险增加54%情况下控制)相比,rs55658222癌症风险增加(1/2 CL病例相比,控制),和rs72728755(双重风险增加的癌症病例相比,控制)。Bonferroni调整后这些是重要的。然而,意义的趋势值得注意和样本量的增加可能是临床相关。
TDT)分析
石穴,我们观察到显著降低癌症风险与rs10941679(75%减少患癌症的风险相比,家庭所有的结晶与控制)表明这个轨迹可能保护。Bonferroni调整后这是重要的。我们观察到7倍的癌症风险与家庭rs72728755 CLP和CL与控制。我们还观察到一个名义上的重要癌症风险减少67%相比,家庭CP控制SNP rs11117758 Bonferroni调整后(表3)。
表3。传播的不平衡测试所有结晶(N= 156三合会)。
表3 b。传输不平衡测试CLP (N= 156三合会)。
表3 c。传输不平衡测试CL (N= 123三合会)。
表3 d。传播的不平衡测试对CP (N= 79三合会)。
DFAM分析
结晶,我们观察到显著与rs10941679协会(p= 0.003)。Bonferroni调整后这仍然是重要的。CLP亚群体,我们观察到的一个重要与rs10941679协会(p= 0.01)和CL子群,我们观察到的一个重要与rs72728755协会(p= 0.03)。最后,我们看到一个名义上的显著的CP rs11117758协会。这些snp是重要Bonferroni调整后(表4)。
表4一。DFAM的结晶(情况下,N= 428和控制,N= 1444)。
表4 b。DFAM分析CLP(情况下,N= 167和控制,N= 971)。
表4 c。CL DFAM分析(案例中,N= 130和控制,N= 891)。
表4 d。CP DFAM分析(案例中,N= 82和控制,N= 787)。
讨论
最近的研究表明orofacial裂和癌症之间的关系,并发现了几个基因改变与NSCL / P和一些癌症亚型。我们的研究探讨了orofacial结晶和癌症之间的关系通过GWAS多用于重要的单核苷酸多态性与癌症相关的在一个非洲群NSCL / P病人和他们的父母。
五个snp (rs34775372、rs72728755、rs55658222 rs10941679,和rs11117758)显示重大协会orofacial石洞中的一个或两个不同的分析方法。病例对照和dt分析,我们发现CL和rs72728755 CLP的风险增加。名义重大协会也观察到这个SNP DFAM分析。这些结果表明,癌症的风险可能高于个人与裂类型时携带的风险等位基因位点。这个SNP被确定通过三个独立的方法提供结果的再现性的证据。此前曾报导过rs72728755 SNP显著(p= 2.70×10-22或= 2)与orofacial结晶在杨的研究等。14]。
虽然rs55658222的角色(8 q24.21)和rs72728755 orofacial裂(8 q24.21)是记录在文献中,少即是已知功能的癌症。这些SNP并没有直接与任何癌症亚型,但被发现在连锁不平衡与另一个SNP rs72728744 (8 q24.21)。rs72728744 SNP与肺腺癌(15]。rs55658222, rs72728744和rs72728755都位于染色体8抓起,这几项研究显示与多种癌症类型有关(16,17]。最近的研究表明,8抓起位点在潜在的增强剂。增强身体与MYC基因,有着长期的历史在癌症生物学(17]。
在这项研究中,rs34775372 (4 p16.2)(这是以前与大肠癌和乳腺癌有关)(18)被发现与癌症风险增加有关的CL病例对照分析。这是第一次这种联系是最好的我们的知识被记录。rs34775372是一个基因间的变异位于细胞遗传学地区4 p16.2和映射到与LINC01396和STX18-AS1 [18]。这两个基因已经被报道,扮演一个角色在唇腭裂(CLP)通过协会的一个基因间的变异,rs1907989也位于相同的细胞遗传学地区(19]。因此,它是可能的,rs1907989和rs34775372连锁不平衡,可能携带相同的结晶和癌症的风险。rs1907989没有报道任何有关癌症亚型。
rs10941679 Bonferroni调整后的重要是TDT和DFAM分析降低癌症风险的结晶。这个位点5号染色体上可能预防癌症家庭结晶。以前曾有报道称,这个SNP增加乳腺癌的风险(20.]。观察其他协会DFAM分析后rs11117758 1号染色体上。这个轨迹是之前报道增加乳腺癌风险(21]。重大协会家庭所有的结晶(结合裂的所有群体)表明在这些家庭乳腺癌的风险增加。
限制
本研究也有一些局限性,因此研究结果进行解释时应特别谨慎。首先,我们有一个小样本大小的子群分析。其次,我们不包括环境暴露数据因为吸烟和其他环境暴露变量可以增加患癌症的风险和结晶。虽然我们问卷数据曝光,这是受限于回忆偏倚,因此我们不包括数据的分析。
结论
这项研究代表了一个重要除了理解某些癌症的并发表示orofacial裂裂患者和癌症风险。观察到的关系值得进一步调查在一个更大的群体,将为更多机械观理解癌症的风险在家庭与结晶。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到通讯作者/ s。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准拉各斯大学教学医院(ADM / DCST / HREC / VOL.XV / 321),恩克鲁玛科技大学(CHRPE / RC / 018/13),和Yekatit 12医院埃塞俄比亚的亚的斯亚贝巴(003/10 /杂志)。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。
作者的贡献
房颤、WLA和AB写研究的建议。OA、房颤、乔和WLA协调病人招聘和样品收集在尼日利亚。房颤和WLA也促成了修订后的手稿。LG协调病人招聘和样品收集在加纳。我协调病人招聘和样品收集在埃塞俄比亚。房颤,结核病,我,AA,佤邦,CA, MH, AO参加了样品的测序。房颤、结核病、我和AB执行的分析结果。TN导致修订后的手稿。房颤写最后的手稿。AB监督分析和草案的最后的手稿。 All authors contributed to the article and approved the submitted version.
资金
Fogarty国际中心的这项研究得到了美国国立卫生研究院的“奖号码D43TW010134房颤和国家卫生研究院/国家牙科和颅面研究所资助DE28300 AB。
确认
我们感谢家庭自愿参与本研究在尼日利亚,加纳和埃塞俄比亚。我们也感谢所有的行政和研究人员,护士和医生协助居民参与者招募、自愿的和数据收集。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
作者免责声明
内容完全是作者的责任,并不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/froh.2022.915361/full补充材料
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关键词:裂,嘴唇,口感,口腔癌,orofacial,遗传、基因组
引用:Fashina,布施T,年轻的米,亚当森啊,Awotoye W,一些,Adeleke C,哈桑M, Oladayo,延命菊LJJ, Eshete M, Naicker T, Olotu J, Adeyemo西城和Butali(2022)调查癌症之间的关系和使用GWAS癌症的重要位点orofacial结晶:病例对照和case-triad研究。前面。口服。健康3:915361。doi: 10.3389 / froh.2022.915361
收到:07年4月2022;接受:2022年7月15日;
发表:2022年8月05。
编辑:
瓦希德Rakhshan认知科学研究所,伊朗版权©2022 Fashina,布施,年轻,亚当森,Awotoye,一些,Adeleke,哈桑,Oladayo,延命菊,Eshete, Naicker, Olotu, Adeyemo Butali。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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