儿童神经发育障碍的遗传分析
吴并
荣李
*
- 儿童医疗保健部门,南京医科大学儿童医院,南京,中国
目的:探索儿童的遗传原因不明病因的神经发育障碍,从而提供参考诊断、治疗和遗传咨询。
设计和方法:儿童神经发育障碍但不明病因的儿童医疗保健部门,南京医科大学儿童医院从2018年11月到2021年12月进行回顾性分析。总共2毫升的外周静脉血液收集全外显子组测序的孩子和他们的父母(韦斯)和拷贝数变异(CNV)的检测。男性儿童受到脆性X综合征测试来确定基因突变。对于那些积极的结果,桑格测序进行探索的突变基因网站和谱系。
结果:总共有488(33.5%)致病变种被发现在1457年全球发展/智障儿童(GDD / ID),包括单基因突变,362例(24.9%)和111年(7.6%)例染色体微小缺失或microduplications。有15/780(1.92%)的男性儿童与脆性X综合征。单点突变检测在277/362(76.5%)和85/362(23.5%)的男性和女性的GDD / ID的孩子,分别包括295(81.5%)例错义突变,32例(8.8%)例移码突变,突变和问题5(2.2%)例貌似没有任何意义的30(8.3%)情况下的剪切位点突变。此外,有166(45.8%)例常染色体遗传和196(54.2%)例x连锁遗传。X染色体异常主要是观察到的362年GDD / ID的孩子单基因突变,包括15例AFF2基因突变,13例MECP2基因突变和12例华为基因突变。的CREBBP基因突变是儿童最常见的常染色体异常在GDD / ID与单基因突变,这是发现在5例。有74例染色体微小缺失,31例染色体microduplications和6例。114小说致病性突变负责GDD / ID被发现,包括四个新的突变MECP2和TRAPPC9基因。
结论:儿童NDD基因异常的发生率仍然很高。丰富的小说突变负责儿童GDD / ID,和可以作为引用neurogenetic疾病的诊断。
介绍
神经发育障碍(NDD),一组多因子的慢性疾病,严重损害儿童的身心健康,甚至穿过它们的寿命。NDD至少包括全球发展/智障(GDD / ID),自闭症谱系障碍(ASD),作为全球主要贡献者小儿残疾。GDD / ID表现出高度异构的临床和遗传特性,往往复杂自闭症和注意力缺陷多动障碍(ADHD) (1]。ID全球患病率1%,和0.6%的严重的ID。ASD于1943年首次报道,全球发病率不断增长到2012年的1%(根据世界卫生组织的数据2- - - - - -4]。
NDD是由环境和遗传因素引起的。与更新一个时代生活和丰富的医疗资源,外生因素,如感染、中毒、创伤、缺氧、营养不良、文盲、心理障碍,well-uncovered和控制。相比之下,遗传因素仍然是神秘的大。约2/3的ID是由遗传因素引起的,包括染色体异常,单个或多基因突变,或先天性代谢缺陷。复数形式,ID会见没有有效的治疗方法,导致高速率的残疾。特殊教育或康复训练可以缓解ID的症状,但是他们的应用程序在整个寿命受到一个巨大的成本5- - - - - -8]。
基因诊断和咨询可以受益NDD儿童的治疗甚至预防继发性不良妊娠结局。在目前的研究中,共有1457名GDD / ID和自闭症儿童不明病因进行了收集和分析的全外显子组测序(韦斯)。对于那些积极的结果,桑格测序进行探索的突变基因网站和谱系。男性儿童受到脆性X综合征测试来确定基因突变。我们的研究结果有望为诊断和治疗提供参考的GDD / ID或ASD患儿。
材料和方法
设置和参与者
我们招募了1457名孩子治疗GDD / ID和ASD病因不清楚的从2018年11月到2021年12月的儿童卫生保健,南京医科大学儿童医院(南京,中国),其中包括1152名男性(79.1%)和305名女性(20.9%)。入选标准如下:(1)评估GDD / ID。格塞尔发育量表(格塞尔)9),格里菲思发展Scales-Chinese版(GDS-C) (10),韦氏学龄前儿童智力的主要尺度(WPPSI-IV) [11)、韦氏儿童智力量表(WISC-IV) [12],Infants-Junior初中学生社会生活能力量表(sm,规模)13)采用评估儿童GDD / ID。孩子有两个或多个域格塞尔和GDS-C显著低于同龄的孩子(> 2个标准差)被评为GDD。WPPSI-IV和WISC-IV被用来评估GDD / ID与2.5 - 6和6 - 16岁儿童,分别。根据智商(IQ)范围和社会适应性,ID是分为轻度(智商:50 - 69),中等(智商:35-49)、严重(智商:20 - 34),而深刻的(智商< 20)。使用相应发育评估尺度根据儿童的发展水平和年龄(表1)。(2)评估自闭症。自闭症行为检查表(ABC) [14)和儿童孤独症评定量表(汽车)15)被用来评估自闭症儿童的症状。被诊断为自闭症谱系障碍儿童与ABC总分≥67分和汽车分数≥30分。
表1。相应发育评估尺度GDD / ID儿童在不同的年龄。
排除标准:(1)儿童与特定的遗传疾病和遗传代谢疾病诊断的临床症状和体征,实验室检测;(2)GDD / ID和ASD患儿由于围产期缺血,缺氧脑损伤,胆红素脑病,和中枢神经系统感染、中毒和创伤。
程序
获得监护人的书面知情同意后,2毫升静脉血外围收集从每个孩子和他/她的父母韦斯和CNV检测。男性儿童受到脆性X综合征测试来确定基因突变。对于那些积极的结果,桑格测序进行探索的突变基因网站和谱系。
目标捕获测序(TCS)
目标区域的DNA片段被微阵列杂交富集,然后受到新一代高通量测序技术。在目前的研究中,23000个基因的外显子区域使用创帽定制的外显子组捕获浓缩设备(我Genostics,北京)。简单地说,基因组DNA片段的结扎Illumina-supplied适配器序列,然后受到ligation-mediated聚合酶链反应(LM-PCR)。经过放大和净化,DNA库的质量检查。PCR产品与目标捕获芯片,杂化和捕获的序列进行了分析使用Illumina公司新星6000测序仪(美国Illumina公司,圣地亚哥,CA)。原始数据处理图像识别和区分。
生物信息学分析
削减适配器从短序列读取数据后,Illumina公司测序读映射到人类参考基因组(GRCh37 / hg19 2009组装)使用burrows - wheeler BWA-MEM对齐算法对准器(BWA,http://bio-bwa.sourceforge.net)[16,17]。单核苷酸变异(SNV)和插入和删除(INDEL)分析了使用基因组分析工具包(GATK,http://software.broadinstitute.org)[18由ANNOVAR],注释(http://annovar.openbioinformatics.org/en/latest/)[19]。突变频率的网站< 0.05以下数据库筛选,包括1000人基因工程(http://www.1000genomes.org),外显子组服务器(变种http://evs.gs.washington.edu)和EXAC (http://exac.broadinstitute.org/)。错义突变的致病性和保守的预测进行了使用筛选(http://sift.jcvi.org/)[20.- - - - - -22),PolyPhen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu/pph2/)[23- - - - - -25),MutationTaster (http://www.mutationtaster.org/)[26),和GERP + + (http://mendel.stanford.edu/SidowLab/downloads/gerp/index.html)[27]。变化对致病性分析了拼接网站使用SPIDEX (http://www.openbioinformatics.org/annovar/spidex_download_form.php)。
PCR和桑格排序
突变的利益受到PCR和Sanger测序。使用引物PCR引物合成3.0 (http://primer3.ut.ee/)[28- - - - - -30.]。此外,PCR产品受到Sanger测序和分析使用ABI 3130基因分析仪(应用生物系统公司),其次是家庭cosegregation分析。
脆性X综合征的测试
从外周血中提取DNA PCR分析,和PCR片段设计侧面的面积重复和有效调整大小的PCR产品相应地重复的大小。后allele-specific甲基化PCR,毛细管电泳进行测量CTG重复的数量。
统计分析
数据表示为中位数和四分位范围(差),使用SPSS 22.0和加工。P< 0.05被认为是具有统计学意义。
结果
类型的致病性变异
有1253/1457(85.9%)患儿GDD / ID和204/1,457(14.1%)与GDD / ID和自闭症。总共有488(33.5%)致病变种被发现在1457 GDD / ID儿童,其中包括362(24.9%)单基因突变,和111年(7.6%)染色体微小缺失或microduplications。十五岁到13岁男孩(1.92%,15/780)与脆性X综合征,和他们的母亲被确定为前突变的四个运营商FMR1前突变中没有检测到自己的父亲。值得注意的是,完整的突变FMR1基因检测9男4谱系的孩子(表2)。
表2。GDD的基线特征/ ID的孩子。
单基因突变在GDD / ID的孩子
常见的单基因突变负责GDD / ID
大部分的X染色体异常362年观察到GDD / ID的孩子单基因突变,包括15AFF2基因突变、13MECP2基因突变和12华为基因突变。的CREBBP在5例发现,基因突变是儿童最常见的常染色体异常在GDD / ID与单基因突变(表3)。
表3。致病性变异在GDD / ID的孩子。
单点突变在GDD / ID的孩子
单基因突变被发现在362年GDD / ID的孩子,277名男性和85女性。其中,295错义突变,32进行移码突变,五个突变问题进行貌似没有任何意义,30进行剪切位点突变(表4)。突变是遗传问题,貌似没有任何意义3 GDD / ID的孩子一个常染色体隐性模式,涉及1结合剪切位点突变和2移码突变。
表4。单站点突变在GDD / ID的孩子。
小说在GDD /单点突变ID的孩子
新发现的单点突变是丰富的GDD / ID 362例儿童,所有以前从来没有报道。被认为是致病性突变(P基于蛋白质损伤由于mutation-induced过早终止密码子和受感染儿童的临床表现。此外,他们的致病性(p)被视为积极的结果从超过四个在线工具预测罕见的错义的致病性变异(如筛选,PolyPhen_2MutationTaster, GERP + +,和陶醉)。最后,114年的小说《致病性突变负责GDD / ID被发现(表5)。
表5。小说在GDD /单点突变ID的孩子。
单点突变的遗传模式在GDD / ID的孩子
362 GDD / ID儿童与单点突变,与常染色体遗传166(45.8%),196例(54.2%)出现x连锁遗传(表6)。
表6。遗传模式单一网站突变在GD / IDD的孩子。
染色体微小缺失或microduplications
我们确定了74名儿童染色体微小缺失,31日与染色体microduplications和6。111例(7.6%)病例中染色体微小缺失或microduplications,我们检测16例威廉斯综合症(WS), 4例Phelan-McDermid综合征(22个问题删除综合症),4例二氏综合征或如Angelman综合征与缺失或重复15 q11.2q13.1轨迹(表7)。
表7。致病基因拷贝数异变在GD / IDD的孩子。
讨论
儿童NDD的临床表现多样,伤残率仍然很高。然而,NDD缺乏有效的治疗方法。遗传因素主要是负责NDD,包括染色体异常、单个或多个基因突变和先天性代谢缺陷。在目前的研究中,362例(24.9%)致病突变被发现在1457年GDD / ID的孩子,由错义突变(295/362,81.5%)。
我们发现丰富的单一网站突变在GDD / ID的孩子没有先前报道,114人被确认为致病性,包括51(44.7%)的常染色体显性遗传,常染色体隐性21例(18.4%),8(7.0%)的x连锁显性,18(15.8%)的x连锁隐性和16(14.0%)的x染色体。其中,54(47.4%)继承自父母,和60(52.6%)自发突变。后者被认为构成比基因突变对生物功能更强大的破坏性影响。我们的研究结果提供有价值的临床证据支持零星的GDD的遗传原因/儿童的ID。
新发现的突变在GDD / ID孩子们扩大了这种疾病的遗传谱系。值得注意的是,四个小说突变被发现MECP2和TRAPPC9基因,分别。共有七个女性GDD / ID孩子携带MECP2基因呈现明显的智力障碍和刻板行为。MECP2基因也是第二个最常见的基因与性别相关的遗传疾病。与小说突变的发现网站,造成神经发育障碍的发病率MECP2基因估计增加(31日]。小说的突变TRAPPC9基因被发现在3 GDD / ID的孩子。值得注意的是,GDD / ID孩子把两个新的突变TRAPPC9基因与严重智力障碍的临床表现和自闭症。NIBP / TRAPPC9变异与non-syndromic常染色体隐性智力残疾(NS-ARID),这被称为NIBP综合症,并指定为知识disability-obesity-brain畸形面部先天性畸形综合征在人类疾病数据库玛拉卡(32]。
所有包括GDD / ID儿童接受了韦斯和CNV检测。染色体异常和基因组微小缺失和microduplications作为重要遗传原因NDD儿童。在目前的研究中,共有111名儿童(7.6%)发现了致病基因拷贝数异变,74名(66.7%)与微小缺失与microduplications 16(27.9%)和6 (5.4%)。微小缺失的发生率远远高于microduplications GDD / ID的孩子。从理论上讲,基因组微小缺失的发生率接近microduplications。然而在配子形成的早期阶段,复制和删除都不是容易发生。据报道,microduplication通常是温和的表现型比microdeletion(没有临床表型发生)。即使在染色体水平,三倍体比迄今[更容易生存33- - - - - -35]。WS, 7 q11.23重复综合征,是最常见的障碍在GDD / ID的孩子。我们的发现不同于microdeletion或microduplication的先前的研究,这可能与更大的数据在我们的机构。
位于性染色体的遗传疾病的特点是一个明显的性之间的差异。健康女性可以携带致病基因的x连锁显性和隐性障碍,将高风险的基因疾病遗传谱系。1457 GDD / ID儿童,我们发现196(54.1%),51(14.1%)和145年(40.1%)孩子x连锁遗传,x连锁显性遗传,和x连锁隐性遗传。x连锁遗传的发病率是常染色体遗传相似。然而,x连锁隐性遗传更隐性和有害的。染色体定位473 GDD / ID的孩子带着明确的致病基因发现X染色体基因异常的是最常见的位置。一致,顶部3(致病基因AFF2, MECP2,华为基因)在GDD / ID儿童也位于X染色体。
AFF2300806年基因(人类)映射到中Xq28和高度表达的大脑区域参与学习,认知,和记忆,包括海马和杏仁核。小鼠AFF2有一个88%的氨基酸相似性与人类AFF2。原位杂交的成年老鼠的大脑显示标签扣带回、海马、梨状皮质,和Purkinge层(36,37]。
20的扩张三核苷酸AFF2基因导致x连锁智力障碍的一种形式(ID)与脆性位点中Xq28 E (FRAXE)。FRAXE脆弱很多不同的临床表现,包括轻度智力障碍、学习障碍、通信赤字,注意缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症谱系。易位扰乱AFF2部分或全部删除和部分重复ID中描述的病人。部分AFF2缺失,尤其是较小的删除,通常是温和的表型或自闭症有关,而完全丧失FRAXE基因功能的原因。部分AFF2重复与温和的ID(相关报道38- - - - - -40]。
此外,脆性X综合征与X染色体不完全显性遗传,表现为遗传性智力残疾和自闭症。主要由动态(CGG) n基因突变引起的,它的发展与脆性X智力残疾的差别沉默或严重对这些蛋白质(FMRP)。脆性X综合征被认为是男性的智力残疾的最常见的原因在欧洲和北美,这是观察到10 - 20%。一个完整的流行变异的FMR1在普通人群和女性1/4,000-1/5,000 1/4,000-1/8,000,分别。大规模筛查脆性X综合征的2021年中国大陆51000年新生儿表明CGG重复的频率> 100年雄性和雌性1/9,371 1/5,887,分别。此外,前突变的脆性X综合征在中国人口低于白种人(41]。在目前的研究中,15/780(1.9%)的男性GDD / ID的孩子被诊断为脆性X综合征。值得注意的是,完整的突变FMR1基因被发现在9个男性儿童在四个谱系。
神经发育和精神疾病是一个高度异质群体的发展和精神障碍,造成遗传和环境因素之间的复杂的相互作用,导致各种各样的障碍。神经发育障碍的诊断是具有挑战性的,由于其多因素,发病率和polygenicity。其遗传机制已牢固确立,但其诱发变异有待发现。目前,新工具,如韦斯,发现了越来越多的基因变异对人类疾病负责。
在目前的研究中,我们进行了遗传分析1457名儿童的神经发育障碍从江苏和安徽,中国,病因诊断及遗传咨询提供488(33.5%)例确定致病突变。我们的研究为产前诊断提供参考,从而防止不良生殖结局。此外,我们发现114年的小说《致病性突变负责GDD / ID,扩大了GDD的基因谱/ ID。的TRAPPC9基因是不熟悉神经发育障碍,但显示4突变GDD / ID的孩子。更多neurodevelopment-associated位点TRAPPC9基因可能在未来被发现。此外,脆性X综合征的发病率在488年儿童低于确定致病突变AFF2(3.6%)和华为男性(3.0%)在GDD / ID的孩子。我们发现不同于之前的脆性X综合征的第二大原因是男性ID,这可能是由于不同种族的基因变异。AFF2与FRAXE基因密切相关,也是顶部致病基因在目前的研究中。这里,总共30 (2.1%)GDD / ID的孩子了AFF2基因突变和脆性X综合征。位于性染色体的遗传疾病在儿童神经发育障碍的主要原因,特别是在男性。新生儿筛查的AFF2基因和脆性X综合征建议早期诊断和干预的潜在遗传疾病,尤其是对于那些高风险的家庭。
一种疾病的遗传背景不同在中国,人口多,56个民族。富爸爸关于各种遗传疾病积累了医疗机构在中国。然而,大规模或国家级生物样本数据库尚未建立。当前研究遗传疾病通常是有限的在江苏和安徽,中国。遗传疾病的多中心队列研究应该在未来进行进一步改善neurogenetic疾病的诊断和治疗。
限制
在这项研究中应该注意的一些限制。首先,所有GDD / ID孩子们从南京及周边地区。第二,他们都是汉人,我们没有招募受试者一个少数民族。我们的研究应该进一步验证大规模的研究涉及多个少数民族。
数据可用性声明
原始序列数据报告摘要已经存入基因组序列存档(基因组学、蛋白质组学和生物信息学2021)在国家基因组数据中心(核酸Res 2022),中国国家信息学手段中心/北京基因组研究所、中国科学院(GSA-Human: HRA003395)公开访问https://ngdc.cncb.ac.cn/gsa-human。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准的南京医科大学儿童医院的伦理委员会(202110083 - 1)。书面知情同意参加本研究参与者提供的法定监护人/近亲。
作者的贡献
RL设计研究和帮助撰写了手稿。DW执行解释数据和写的手稿。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
作者欣然承认的贡献南京儿童医院的医生和护士,孩子和父母的参与。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:神经发育障碍,全球发展/智障、自闭症谱系障碍,孩子,基因
引用:吴D和李R(2022)儿童神经发育障碍的遗传分析。前面。孩子Adolesc。精神病学1:987339。doi: 10.3389 / frcha.2022.987339
收到:2022年7月06;接受:2022年9月21日;
发表:2022年12月07。
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