WNT和il - 1信号在骨关节炎的作用:对富含血小板血浆疗法治疗的影响
安东尼奥Tonutti
1、2,
瓦伦蒂娜都灵
3、4,
Veronica Marrella
3、4,
克里斯蒂娜Sobacchi
3、4,
丽塔拉古萨2,克里斯蒂Sconza1、5,尼古拉王妃6,Berardo迪马特奥1、7和
安吉拉Ceribelli
1、2*- 1Humanitas大学生物医学科学系的片埃、意大利
- 2风湿病学和临床免疫学、Istituti di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS) Humanitas研究医院,Rozzano,意大利
- 3人类基因组和生物医学技术单位,Istituti di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS) Humanitas研究医院,Rozzano,意大利
- 4米兰的单位,国家研究Council-Institute遗传和生物医学研究(CNR-IRGB),意大利米兰
- 5修复和功能恢复,Istituti di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS) Humanitas研究医院,Rozzano,米兰,意大利
- 6保守的矫形外科和创新技术,可骨科研究所,意大利博洛尼亚
- 7骨科,Istituti di Ricovero e看台Carattere Scientifico (IRCCS) Humanitas研究医院,Rozzano,意大利
不同于类风湿性关节炎,生物制剂和合成目标分子已经彻底改变了这种疾病,没有药物表现出在骨关节炎疾病修改活动,这仍然是一个全球残疾和慢性疼痛的最常见原因。骨关节炎的药物治疗主要是针对症状,缓解疼痛和关节置换仍然是唯一的治疗策略。阐明疾病病理生理学是必不可少的理解机制可以有针对性的创新疗法。它广泛被证明异常WNT和il - 1信号通路负责软骨退化,受损的软骨细胞的新陈代谢和分化,增加了细胞外基质降解,改变软骨下骨内稳态。富含血小板血浆是一种自体血液衍生品含有浓度远高于全血血小板的同行和展示了有前景的结果治疗早期骨关节炎。在该机制中,调制的WNT和il - 1通路是至关重要的,在此提出审查的再生方法。
介绍
骨关节炎(OA)是最常见的影响关节的疾病,患病率超过10%的全球人口不断增加(Glyn-Jones et al ., 2015)。尽管几乎任何关节都可以参与,膝盖是最常见的影响和症状网站之一,与典型的影像学改变被检测到37%的人超过60年和相关症状在全球人口的12% (狄龙et al ., 2006)。疼痛和残疾源于OA表示重大关切,导致巨大的经济负担,主要的间接成本等损失的生产力和非正式照护者提供的护理(Leardini et al ., 2004)。传统的办公自动化发展的风险因素包括女性性别,年龄较大,身体质量指数(即升高。,overweight and obesity), mechanical factors (e.g., congenital hip dysplasia), and previous articular damage (e.g., sport injuries) (沙玛,2021)。然而,由于OA本地化的异质性,不同的风险因素,致病理论,临床表现,治疗策略被公认在特定场地的方式(Kloppenburg et al ., 2017)。作为一个例子,家族史是一个杰出的风险因素和髋关节OA (Haugen et al ., 2020),而这是有限的膝关节OA的重要性。
OA的诊断依赖于临床特征,主要是机械关节疼痛和典型的迹象在体格检查(如Heberden和布沙尔的结节OA, trapeziometacarpal关节畸形等)在很大程度上是由影像学表现,尤其是传统放射学涉及关节的仍然是标准仪器评价(Haugen Bøyesen, 2011)。关节空间缩小、软骨下硬化和骨赘的形成暗示元素在评估射线照片获得OA患者(Swagerty车辆疾驰,2001)。一线治疗主要依靠药理系统性和关节内的治疗,以缓解疼痛为最重要的目标;因此,这些只治疗导致短期收益而关节置换手术是唯一消肿的策略(沙玛,2021)。然而,关节置换不是免费的并发症,因为假肢关节寿命有限,很少需要手术修正(沙巴et al ., 2021)。同时,peri-prosthetic感染的风险(沙玛,2021)相关的发病率和死亡率的挑战和困难,诊断和管理(皮et al ., 2012;Tande和帕特尔,2014年)。
考虑到这些因素,治疗OA远未实现的结果中观察到的类风湿性关节炎等风湿病的子集(即。、风湿性关节炎、spondyloarthritis) (Smolen et al ., 2022;新男友et al ., 2023);阐明疾病的发病机理是至关重要的,以发现有效的(希望永久)疾病修饰治疗策略。疾病修饰治疗风湿病的药物(DMARDs)是一个异构类药品,截距不同,但基本方面疾病的发病机理,从而干扰和阻断疾病的机制。类似地,定义为“疾病修改OA药”(DMOADs)最近提出(Oo,亨特,2022)。
OA是传统上被认为是机械和退化性疾病,而不是一种免疫介导性或炎症现象(文森特,2019);作为一个概念证明,OA通常是类风湿性关节炎(即并列。,rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, and microcrystalline arthritis) in both research models and clinical practice (图et al ., 2023)。炎性细胞因子的作用,比如IL-1βTNF-α,然而,自1980年代以来一直在猜测OA (Pujol Loyau, 1987),因此,在英语的历史术语“骨关节病”(拉丁语后缀-病态“退化过程”没有炎症)站(阿特金森,1984)已经取代了“骨关节炎”强调炎症组件(文森特,2019),是疾病发病机理的一部分。此外,遗传多态性和表观遗传修饰基因编码炎症因素一直主张,可能有助于解释家庭分布是典型的OA的某些子集,比如手和髋部(莫塔et al ., 2022)。
富含血小板血浆(PRP)是一种自体血微分包含的血小板浓度远高于全血。PRP在分子通常包含在血小板浓缩颗粒,包括不同的细胞因子和生长因子,如血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子I (IGF-I)和转化生长因子β(TGF-β)以及抗炎分子(Rodriguez-Merchan 2022)。这种分子扮演相关角色在维持和恢复软骨细胞,滑膜和软骨下骨内稳态(Bennell et al ., 2017)。尽管令人不满意的成果在两个大型随机对照试验调查膝盖和脚踝OA (Bennell et al ., 2017;佩吉特et al ., 2021),最近的荟萃分析显示的优越性PRP标准治疗相比,关节内注射透明质酸的短期功能恢复,关节功能改善,长期缓解疼痛(唐et al ., 2020;贝尔克et al ., 2021)。同时,PRP注入小鼠模型的早期膝关节OA已经减少辐射的发病率和症状OA (Khatab et al ., 2018)。PRP政府已经显示出改善的生活质量严重膝OA患者在一个大型临床试验(阿坎人et al ., 2018),而没有明显的好处是在轻度和中度患者影像学报告损坏(Bennell et al ., 2021),从而表明正确的时间管理是至关重要的。剂量的PRP也是至关重要的,血小板计数超过100亿需要实现持续的临床益处,以及减少滑液中大量的炎性细胞因子(邦萨尔et al ., 2021)。
即使行动的确切机制在很大程度上是未知的,抗炎和immune-modulating PRP的函数假设(Bennell et al ., 2017),以及疾病的修改影响软骨和滑膜级别(Boffa et al ., 2021)。尽管大量的分子机制参与OA阐明(穆萨et al ., 2017;李et al ., 2022;姚明et al ., 2023),WNT信号通路和IL-1β-mediated信号获得疾病发病机理的重要性在过去几年。这里我们将回顾这些机制的致病意义,重点是可能的角色PRP等调制过程。WNT和il - 1通路的主要特征在膝关节OA的发病机制,以及PRP的潜在作用调节自己的行动,进行了总结表1和示意图中描述图1。
表1。执行概要WNT和il - 1信号的特点。
图1。Wnt和il - 1的示意图表示在骨关节炎的发病机制(一)和PRP灌注引起对这些机制的影响(B)。图被创建BioRender.com(2023年3月24日通过)。
在OA WNT信号
WNT是一个保守的家庭生长因子参与监管的组织发展和分化聪明和Nusse, 2012)。塑造组织特别是地貌成因的能力是最重要的一个特性区分WNT和其他家庭生长因子(聪明和Nusse, 2012)。WNT信号参与骨和关节形成胚胎发生以来,导致体内平衡的结缔组织在成年生活(哈特曼和Tabin, 2001;郭et al ., 2004),包括软骨。WNT信号转导通路中的基因缺陷确实是负责复杂的病症表现为骨骼畸形和脆弱,用牙齿和视网膜发育缺陷(Nusse和聪明,2017)。最近,在WNT基因多态性与倾向对OA的开发(周et al ., 2017),通过观察软骨及滑膜中这个途径是过表达的动物模型和人类(德桑蒂斯et al ., 2018)。
描述了两个主要的信号转导通路的蛋白质WNT家庭:规范化(或依赖β-catenin)通路,和非规范途径在很大程度上是靠(WNT-5a对碘氧基苯甲醚王et al ., 2019 a)。动物模型中描述,异常规范WNT信号在OA发病机理中起着至关重要的作用:增加β-catenin水平一直在观察老鼠的机械压力诱导OA软骨(刘et al ., 2016),以及从小鼠软骨细胞刺激IL-1β(Bougault et al ., 2014)。似乎真的hyper-activation规范化WNT信号导致软骨细胞过度的金属蛋白酶(mmp)和其他细胞外基质降解酶(如ADAMTS 4和5),随后软骨的破坏(布鲁姆et al ., 2009)。至于非规范途径,WNT-5a过度似乎促进变化导致OA,如软骨退化,滑膜激活,在软骨下骨破骨细胞和成骨细胞活动不平衡(王et al ., 2019 a)。从细胞的角度来看,hyper-activation WNT在软骨细胞导致de-differentiation间充质细胞与细胞外基质降解能力(耶茨et al ., 2005)。WNT沉默至关重要而不是osteo-chondroprogenitors分化他们的开发过程中分化成matrix-producing软骨细胞(耶茨et al ., 2005)和WNT能够刺激软骨细胞增殖和抑制cartilage-specific的合成胶原蛋白亚型(即。II型胶原)(Kovacs et al ., 2019)。此外,WNT对抗调节软骨下成骨细胞的活性,从而减少骨赘的形成:在这个意义上,尽管没有达到令人满意的结果的初步研究(Yazici et al ., 2020),lorecivivint(规范WNT信号通路的抑制剂)目前正在调查治疗OA (德斯穆克et al ., 2019;迪帕尔马和Nalesso, 2021)。WNT信号的调制是一种很有前途的治疗目标从OA患者,由于β-catenin依赖和非规范的路径驱动基本致病机制。
然而致病情况更复杂,因为它已经证明了平衡和适当程度的WNT信号需要软骨内稳态:完整的抑制和hyper-expression规范化路径相关的有害影响软骨的新陈代谢,增加在OA在动物和人类发展的风险模型(Loughlin先生et al ., 2004;吸蜜类鹦鹉et al ., 2007;朱et al ., 2008;朱et al ., 2009)。因素的规定这种微妙的平衡在很大程度上是未知的,但它已经假定不同的WNT亚型可能产生不同甚至相反的活动:例如,尽管WNT hyper-expression代表办公自动化发展的一个行之有效的致病因素,upregulation WNT-16至关重要的保护软骨关节损伤后体内平衡Nalesso et al ., 2017)。更详细的信息需要阐明WNT在导致软骨保护的作用与变性,这样有针对性的抑制有害分子和刺激防护亚型在未来可能是有效的治疗策略。
在OA il - 1信号
OA-related痛苦增加了患者血清c反应蛋白水平与健康对照组相比,从而支持假设某种程度的亚临床炎症是一个关键因素在办公自动化的发展和临床表现(莱恩和Felson, 2020年)。炎性细胞因子il - 1是一个家庭,可溶性IL-1β最特征元素之一(Migliorini et al ., 2020劈理),产生的活性前体通过inflammasomes的作用,酶复合物被发现在激活免疫细胞在炎症反应(Migliorini et al ., 2020)。遗传缺陷导致的本构激活inflammasome负责的一个子集autoinflammatory综合症相关的过度和特异表达IL-1β的生产,如家族性地中海热,甲羟戊酸激酶缺乏综合征(林和Goldbach-Mansky, 2022年)。il - 1系统也一直主张在OA的发病机制为中心的演员,和il - 1的基因多态性之间的密切关系,OA发展被描述Cai et al ., 2015)。IL-1β软骨退化是最有效的诱导物(文森特,2019 b),能够降低II型胶原和蛋白聚糖的合成,并能刺激释放基质降解酶(基质金属蛋白酶,ADAMTS 4和5)(卡普尔et al ., 2011从软骨细胞)。章的研究是一个随机对照试验研究的角色canakinumab(单克隆抗体针对IL-1β)在二级预防心血管疾病;在二次结果,观察到病人接受canakinumab不太容易接受关节置换手术膝OA与控制(莱恩和Felson, 2020年)。尽管这些信息收集的结果往往是非报道或不一致,这样的结果证实了即使在长期(莱恩和Felson, 2020年)。尽管试验没有授权在OA研究il - 1抑制剂的作用,被打断,因为增加感染的风险,这些数据支持假设关键作用的细胞因子,特别是IL-1β,炎症在OA的发病机制。
IL-1β施加多向性的行动在多个细胞负责软骨内稳态,包括软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、滑膜巨噬细胞和成纤维细胞(Jenei-Lanzl et al ., 2019)。膜水平的il - 1受体1 (IL-1RI)以及细胞质蛋白质参与IL-1β信号转导调节在骨关节炎软骨细胞(Martel-Pelletier et al ., 1992;Ahmad et al ., 2007)。的作用IL-1β倾斜软骨细胞代谢分解代谢,从而诱导细胞凋亡和细胞外基质降解。此外,软骨细胞暴露于IL-1β获得呈去分化表型,导致I型胶原蛋白合成的增加(即。“纤维”胶原蛋白)的II型胶原蛋白,和upregulation基质蛋白酶(即。基质金属蛋白酶和ADAMTS) (Liacini et al ., 2002),从而损害软骨的力学性能。上述有害的变化是通过IL-1β之间的相互作用和不同的信号通路,包括MAP激酶,NF-kB,蛋白激酶C,缺口,甚至WNT (Jenei-Lanzl et al ., 2019)。
il - 1系统还可以改变骨细胞新陈代谢,尽管冲突证据被报道。骨折后,成骨细胞通常产生IL-1β这细胞因子促进骨修复的过程是至关重要的(林et al ., 2010)。软骨下OA成骨细胞合成大量IL-1β显示相同的能力(Massicotte et al ., 2002),已假设指导osteoproliferation,导致骨赘形成和软骨下骨硬化(Jenei-Lanzl et al ., 2019)。尽管低剂量慢性接触IL-1β表明抑制成骨细胞的合成功能在体外,产生异化的表现型,例如,加强他们的RANKL的表达(Jenei-Lanzl et al ., 2019)。此外,IL-1β调节破骨细胞新陈代谢,通过抑制细胞凋亡,促进osteoclastogenesis (吉米et al ., 1998)。
小分子核糖核酸(microrna)发挥重要作用在调节IL-1β-induced OA损坏(Sondag Haqqi, 2016)。高水平的mir - 140中描述健康的软骨细胞,软骨细胞后,进而大大降低暴露出来在体外IL-1β,以及来自骨关节炎关节软骨细胞(Miyaki et al ., 2009)。奇特的microrna的签名最近从膝OA患者软骨细胞中描述,包括不同的分子,如miR-9 miR-27, miR-34a, mir - 140, mir - 146 A, mir - 558和mir - 602。因此,非编码rna被认为是参与调节IL-1β-induced软骨基质降解(奥尼尔et al ., 2011),他们的信号可能是一个有趣的治疗目标为未来的研究。
PRP对il - 1和WNT信号的影响
PRP表明临床疗效的治疗策略一亚组病人受到OA的影响,通过减少症状的负担和增加time-to-joint替换特别是膝盖疾病(变动et al ., 2021)。包含大量的血小板源生长因子和细胞因子,PRP应该通过修改关节内的细胞和分子环境(图1 b),但发病的机制仍然只是部分理解,可能导致免疫细胞招聘和再生反应的诱导软骨细胞和滑膜成纤维细胞(Szwedowski et al ., 2021)。特别是自PRP由促炎和抗炎细胞因子,人们认为这些相反力量之间的相互作用可以骨关节炎的关节代谢的平衡转向良好的设置(Riewruja et al ., 2022)。然而,详细的细胞因子和生长因子分析的PRP组合需要克服异质性(变动et al ., 2021以前的证据。)已经证明了OA发病机理的特征是经典激活炎性巨噬细胞之间的不均衡(M1),或者pro-healing激活巨噬细胞(M2),赞成前者的人口。PRP能恢复M1和M2的平衡re-polarizing M1巨噬细胞对M2表型,通过招募静止在OA关节和巨噬细胞和血液单核细胞诱导极化到一个平方米类型(中山教授et al ., 2021)。
PRP也会降低血清和关节液IL-1β等水平的促炎细胞因子,il - 6和VEGF (太阳et al ., 2022),可以在软骨细胞暴露于IL-1β抑制细胞凋亡,以及细胞外基质降解(杨et al ., 2016)。PRP对il - 1的影响系统调制部分由PDGF释放血小板颗粒(Montaseri et al ., 2011),PRP对il - 1的直接抑制作用转导通路已经假定,与转录因子的作用特别注意NF-kB (Qi et al ., 2021)。值得注意的是,类似的分子和免疫效果观察与PRP的保守治疗椎间盘变性,以及扭曲的软骨的巨噬细胞对M2表型,PRP显示促进退化NLRP3 inflammasome,水平减少后续的caspase-1和IL-1β(钱et al ., 2022)。PRP也能够减轻IL-1β炎症诱导采取行动增加intrarticular水平的il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra),这是其自然诱饵受体抑制剂(Barreto和布劳恩,2016年;齐格勒et al ., 2019)。在临床前研究中,IL-1Ra确实向减弱IL-1β-induced细胞外基质降解,也通过恢复足够的自噬过程(王et al ., 2019 b);同时,等离子体IL-1Ra水平负相关,损伤进展的风险在一群早期膝OA患者(马et al ., 2020)。它还有待建立基线血清和滑液IL-1β,IL-1Ra、il - 6和其他炎性细胞因子和生物标记物(包括,例如,c反应蛋白)可以预测治疗反应PRP注射。
的调制/β-catenin WNT信号通路是另一个提议机制PRP被认为发挥其功能,从而抑制细胞凋亡,抑制软骨细胞de-differentiation (吴et al ., 2018)。特别是,PRP-derived液能够抑制WNT-5a的表达,从而防止软骨细胞死亡,从而诱导激活,软骨细胞的增殖和迁移(刘et al ., 2019)。水平的提高β-catenin、WNT-5a TNF-αIL-1β-treated软骨细胞中描述;这些现象后逆转接触PRP-derived液(刘et al ., 2019)。
最近观察到的在体外PRP增加选定的microrna的表达,包括mir - 140,在间充质干细胞(东部赫拉et al ., 2023)。同时,microrna PRP制剂中含有能抑制炎症,促进软骨细胞祖细胞分化;它确实表明,mir - 337和mir - 375通过上述机制有助于减轻OA (太阳et al ., 2022)。值得注意的是,同样的microrna发现发挥监管职能向WNT信号系统在癌症(崔et al ., 2018)和类风湿关节炎(Gui et al ., 2015),从而抑制恶性肿瘤进展在前一种情况下,和调制滑膜成纤维细胞激活的有害影响后者。我们可以这样假定PRP能有助于恢复关节通过miRNA-dependent表观遗传调节体内平衡,从而构成新的治疗目标OA的早期形式。
从分子免疫学临床实践:限制和PRP未满足的需求
尽管有前景的结果,提供临床证据影响异质性(今敏et al ., 2020)。首先,高质量的个随机对照试验应报告PRP的制备技术和细胞成分(今敏et al ., 2020)。其次,由于细胞因子浓度的高可变性,数据不佳可概括的临床上下文(Ha et al ., 2019;今敏et al ., 2020)。第三,详细分析选定的患者是有效的,基于相关的并发症,年龄和性别,OA历史(例如,主要与创伤后的炎症后,等)(今敏et al ., 2020)。第四,正确的PRP时间管理需要有待建立(今敏et al ., 2020)。
精密医学模型是合理的,与分子免疫学的角色代表了理想的工具,阐明PRP(及其详细的成分)在OA关节恢复新陈代谢的平衡,以及承认临床前证据转化为临床显著的结果。
结论
不同于管理类风湿性关节炎的进展,OA疾病被认为是一个孤儿,代表日常活动的主要因素的限制。通过削弱走在高达20%的影响主题,OA也与过度的总体死亡率(宫殿et al ., 2016)。创新的治疗是必需的,但它是最远的重要机制阐明疾病的发病机理。PRP在骨关节炎关节维持的影响假设炎症之间的相互作用和代谢改变驱动器办公自动化的发展,作为进一步研究生物和靶向治疗的前提,但是需要更健壮的临床前和临床的假设。
作者的贡献
概念:交流和方案。审查相关的论文和手稿准备:在交流和方案。所有作者的文章和批准提交的版本。
资金
2019年意大利卫生部,也免不了RICERCA FINALIZZATA项目gr - 2019 - 12370692。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:骨关节炎、炎症通路,platelet-rich-plasma自体治疗,免疫学
引用:Tonutti,都灵V, V Marrella, Sobacchi C,拉古萨R, Sconza C,王妃N,迪马特奥B和Ceribelli (2023) WNT和il - 1信号在骨关节炎的作用:对富含血小板血浆疗法治疗的影响。前面。老化4:1201019。doi: 10.3389 / fragi.2023.1201019
收到:2023年4月05;接受:2023年5月22日;
发表:2023年6月08年。
编辑:
Pradyumna Kumar MishraICMR-National研究环境健康研究所,印度版权©2023 Tonutti,都灵,Marrella Sobacchi,拉古萨,Sconza,王妃,迪马特奥和Ceribelli。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:安吉拉•Ceribelliangela.ceribelli@hunimed.eu