遗传协会马赛克的Y染色体在欧洲和东亚人祖先中的前列腺癌:孟德尔随机化研究
Takuro小林
Tsuyoshi Hachiya2
Shigeo崛江- 1泌尿外科学系研究生医学院的顺天堂大学,东京,日本
- 2先进信息遗传疾病,医学研究生院顺天堂大学,东京,日本
背景:基因组不稳定性是衰老的一个重要标志,对衰老生物学产生重大影响。马赛克的Y染色体(mLOY)在血液细胞是一种常见的染色体异常老年男性和被认为是基因组不稳定性的一个指标。先前的研究已经表明mLOY之间的连接和前列腺癌的风险,但因果关系尚未完全建立。
方法:确定因果mLOY对前列腺癌的影响,我们进行了一项孟德尔随机化(先生)在两个祖先组织学习。我们利用125和42 mLOY-associated变体作为辅助变量(IVs)在欧洲和东亚GWAS的前列腺癌,分别。汇总的数据对前列腺癌从实际获得财团(欧洲血统的79148例病例和61106例对照)和生物日本财团(5408例和103939年东亚血统的控制)。一个单一的人口被用来评估因果关系在东亚血统。我们的主要方法获取结果先生是反变量加权(IVW),和我们进行了敏感性分析,以证实我们的结果的鲁棒性。最后,我们结合估计使用固定后果分析从两个来源。
结果:先生分析使用IVW基因预测方法表明,增加1个单位mLOY与前列腺癌的风险增加有关的实际联盟(或= 1.09%,95%置信区间CI: 1.05 - -1.13,p= 1.2×10−5),但不是生物日本财团(或= 1.13%,95%置信区间CI: 0.88 - -1.45,p= 0.34)。敏感性分析强劲表示的优势比增加前列腺癌基因预测mLOY每增加1个单位的实际的财团。此外,mLOY被发现与前列腺癌风险的荟萃分析来源(或= 1.09%,95%置信区间CI: 1.05 - -1.13,p= 8.0×10−6)。
结论:先生我们的研究提供了强有力的证据表明mLOY增加患前列腺癌的风险更高。防止mLOY可能的手段降低罹患前列腺癌的风险。
1介绍
老化是一个复杂的过程,与各种生理变化有关,称为衰老的标志(Lopez-Otin et al ., 2013)。这些特征之一是基因组不稳定性,马赛克的Y染色体(mLOY)白细胞吸引了太多的关注作为生物体内基因组不稳定性(汤普森et al ., 2019)。mLOY是一个结构普遍观察到的事件的损失整个Y染色体的一个子集的细胞,而细胞的其余部分保留正常的Y染色体(Hachiya et al ., 2021)。mLOY在白血细胞的患病率随着年龄的增加(周et al ., 2016),是造血器官的吸烟者更常见(Dumanski et al ., 2015),也涉及一个条件称为克隆造血作用不确定的潜在的(芯片)(辛克et al ., 2017;容氏et al ., 2022)。mLOY与年龄相关的疾病,如阿尔茨海默病、心血管疾病和癌症(Forsberg et al ., 2014;Dumanski et al ., 2016;Noveski et al ., 2016;周et al ., 2016;Loftfield et al ., 2018;Loftfield et al ., 2019;巴罗斯et al ., 2020;佐野et al ., 2022)。mLOY之间的关系和不同实体肿瘤癌症类型,和前列腺癌是癌症与mLOY密切相关(Noveski et al ., 2016;周et al ., 2016)。
前列腺癌是一个重大的健康问题对男人来说,是第二个最常见的癌症,全世界癌症死亡的第五大原因(Ferlay et al ., 2021)(唱et al ., 2021)。尽管其发病率很高,前列腺癌的病因和机制还没有完全理解。建立前列腺癌的风险因素包括高龄、癌症家族史和遗传因素(Leitzmann Rohrmann, 2012)。最近的研究表明,mLOY事件比癌症更频繁地观察前列腺癌患者的控件(Noveski et al ., 2016)。然而,基因组不稳定性是否在白细胞中发现mLOY是前列腺癌的因果风险因素从现有的观察性研究还有待阐明。
孟德尔随机化是一个流行病学方法,使用遗传变异作为辅助变量(IVs)来评估潜在的风险和结果之间的因果联系(伯吉斯et al ., 2013;戴维史密斯和Hemani, 2014年)。根据孟德尔定律,在减数分裂基因变异是随机分配的。利用遗传变异作为辅助变量,可以减少混杂因素的影响和消除反向盐碱地改良。先生的研究,结合大规模的全基因组关联研究(GWAS),近年来已成为一个流行的方法用于检查复杂的风险之间的因果关系(郭et al ., 2016)。GWAS研究引人注目的大样本大小和大量的单核苷酸多态性(snp),使GWAS-based先生一个理想的方法(格罗弗et al ., 2017)。
本研究的目的是调查是否mLOY是一个因果关系的男性患前列腺癌的风险因素基于孟德尔随机化的欧洲和东亚血统分析利用最近的大规模GWAS mLOY (n = 205011欧洲人,东亚人n = 95380)和前列腺癌(79148例病例和61106例对照欧洲,东亚人5408例病例和103939例对照)。
2材料和方法
2.1数据来源
定义静脉注射基因位点与mLOY水平(即有关。缺乏Y染色体,细胞的比例),我们使用一个205011人的大规模GWAS的欧洲祖先来自英国生物库(汤普森et al ., 2019)。英国生物库是一个大规模的生物群体,随机招募了约500000成年人在英国在2006年和2010年之间。人口统计信息包括性别、种族、种族和地理分布。统计独立的信号定义使用集群1 Mb的距离在所有估算变体p< 5×10−8、归责质量分数> 0.5和次要的等位基因频率(加)> 0.1%。全基因组重要领导变体,与对方由于远程连锁不平衡(r2> 0.05)被排除在进一步考虑。在这项研究中,远程定相的方法是适应估计一个叫做PAR-LOY二分分类,使用强度型allele-specific pseudo-autosomal地区(PAR)。欧洲GWAS报告156常染色体mLOY-associated位点。我们协会的统计数据(即检索。、参考等位基因、备用等位基因,β系数,β系数的标准误差)156年的主要变异位点。
同样的,我们获得了协会的统计数据的东亚GWAS mLOY水平,将95380人的祖先从生物日本(BBJ) (Terao et al ., 2019)。生物日本是一个医院生物招募了约200000名日本人20 - 69岁之间的2003年和2008年。GWAS分析BBJ测试9591901个变异与r20.005 > 0.3和乘加>协会与bolt-lmm mLOY使用贝叶斯混合模型。年龄、数组、吸烟和疾病状态(流行主题> 0.5%)作为协变量。p< 5.0×10−8设置为全基因组显著水平。在这项研究中,R的对数比率(远程雷达)探针强度数据跨多个男性Y染色体变异为每个主题了,和平均远程雷达(mLRR-Y)用作意味着一个代理Y染色体剂量的细胞血液循环(赖特et al ., 2017)。东亚GWAS报道50独立在46个位点变异与mLOY水平有关。
对于结果,我们使用了一个大规模的GWAS涉及79148例病例和61106例对照的前列腺癌的前列腺癌协会的欧洲血统组调查癌症相关的基因组中改变(实际)联盟(舒马赫et al ., 2018)。实际是由多个病例对照研究总共招募了超过80000名前列腺癌病例和控制来自欧洲,北美和澳大利亚。欧洲血统的全基因组关联统计GWAS从GWAS下载目录(GWAS Catalog ID, GCST006085) (Sollis et al ., 2023)。实用的前列腺癌患者的平均年龄是66岁,和舞台是低攻击性((T0或T1)和格里森评分≤6和PSA < 10) 12.1%,中间积极(T2或格里森评分= 7或PSA 10至20)在37.9%,高攻击性((T3、T4)或(N1)或(M1)或格里森评分≥8或PSA > 20)在26.8%,和先进的(定义为格里森评分8 +,转移性疾病,PSA > 100,根据以往的定义或死于前列腺癌的侵犯(iCOGS)和可用的表型信息)的20.1%。后扣除话费低(< 95%)和杂合性(高或低p< 1.0×10−5估算单核苷酸多态性(r),不佳2< 0.3),201598个snp (戴维斯et al ., 2015)。每个SNP的效应估计得到使用固定后果分析结合OncoArray的汇总统计分析和七个先前的前列腺癌GWAS或高密度SNP面板1000人基因工程估算的欧洲血统。
156个mLOY-associated变异识别的欧洲血统,29日并不包括在欧洲血统的全基因组关联统计GWAS的前列腺癌,和两个模棱两可,回文snp(小等位基因频率> 0.42)被排除在外。因此,我们协会统计数据中提取剩余的125个mLOY-associated变异,这是用作后续静脉注射分析欧洲血统先生(补充表S1、S2)。
东亚GWAS的全基因组关联统计从理研刘正下载(http://jenger.riken.jp/en/)。前列腺癌患者的平均年龄在日本生物群体是72.5年,和患者的百分比PSA水平< 4.0 U /毫升,4.0 - -9.0 U /毫升,和≥10.0 U /毫升67.6%,13.2%,和15.9%,分别为(Ukawa et al ., 2017)。患者的百分比阶段I, II, III, IV疾病分别为0.0%,24.4%,7.3%,和4.4%,分别。在这项研究中,样本组使用Illumina公司HumanOmniExpressExome BeadChip或的组合Illumina公司HumanOmniExpress HumanExome BeadChips。确保样品质量,所有样品的调用率< 0.98或确认为异常值从东亚集群使用的基因样本主成分分析和三个主要参考人群(非洲、欧洲和东亚人)在国际人类基因组单体型图计划被排除在外。质量控制的基因型变异被排除在外,如果他们满足下列标准:1)调用率< 99%;2)哈迪温伯格平衡(HWE)p值< 1.0×10−6;3)有少于5杂合子。归责后,变异的归责质量R2< 0.7也被排除在外。GWAS是使用一种叫做SAIGE GLMM执行,其中包括一个空物流混合模型与基因型数据和leave-one-chromosome-out方法。年龄和前5个主成分作为协变量。设置在一个全基因组显著性水平p值< 9.58×10−9。
46 mLOY-associated变异识别的东亚,四个变异并不包括在东亚的全基因组关联统计GWAS的前列腺癌。我们剩下的协会统计数据检索42变异(补充表S3、S4)。
此外,吸烟对敏感性分析得到的数据总结;全基因组关联统计518633年欧洲血统GWAS吸烟从GWAS下载目录(GWAS Catalog ID, GCST007327) (Karlsson莉特娜et al ., 2019)。GWAS结果meta-analyzed从英国生物库和烟草和遗传学(标签)财团,只有单核苷酸多态性与加> 0.001进行了分析。东亚GWAS的吸烟,我们使用了67773年BBJ GWAS病例和21905控制个人基于日本血统(Matoba et al ., 2019)。该研究使用质量控制措施,以确保只有高质量的遗传变异与加分数≥0.7≥0.5%,信息被包含在分析。
2.2孟德尔随机化分析
首先,我们进行分析分别对欧洲和东亚人先生。我们使用了乘法随机反变量加权(IVW)方法作为主要分析先生(伯吉斯et al ., 2013)。先生的这是一个经典的方法分析估计IVW荟萃分析每个SNP的瓦尔德比的结果,提供了一个准确的估计因果效应,当所有SNP是有效的工具变量(伯吉斯et al ., 2017)。二次分析,WM州,snp作为辅助变量越多,因果的更可靠的估计。WM估计可以画出健壮的和正确的结论,即使50%的重量来自无效的静脉注射(鲍登et al ., 2016)。
评估结果的鲁棒性,一些统计检验也表现为异质性。科克伦IVW Q统计量的计算评估之间的异质性不同的单核苷酸多态性(鲍登et al ., 2015;希腊et al ., 2015)。此外,斯泰格尔测试被用来探索反向因果关系的可能性mLOY前列腺癌(Hemani et al ., 2017)。我们还使用其他一些敏感性分析,即MR-Egger (伯吉斯和汤普森,2017),污染混合物(ConMix) (伯吉斯et al ., 2020)、分析(卡宾et al ., 2016),MR-PRESSO (Verbanck et al ., 2018)和steiger过滤(Hemani et al ., 2017)。
进一步分析,我们旨在排除snp与吸烟有关的影响在mLOY和前列腺癌之间的因果关系。为了达到这个目标,我们进行了分析排除snp的方向性先生比mLOY,使用steiger过滤测试。我们也排除了单核苷酸多态性显著Bonferroni多个测试校正后与吸烟有关,然后重复先生分析评估mLOY和前列腺癌之间的因果关系。
在先前的研究中,比较的遗传结构之间的mLOY欧洲和东亚人透露一个强大的基因两个种群之间的重叠与mLOY协会(Terao et al ., 2019)。因此,我们进行了荟萃分析的两个种群之间的因果联系mLOY和前列腺癌。ancestry-specific估计是meta-analyzed先生使用固定效应模型(DerSimonian Laird, 1986)。我2数据被用来评估之间的异质性的血统(希金斯和汤普森,2002)。我2值< 25%,25% - -75%,> 75%的被定义为低,温和,和高度的异质性。
所有统计分析使用R语言,版本4.1.2 (R统计计算的基础,维也纳,奥地利)与“TwoSampleMR”(0.5.6版),“MendelianRandomisation”(版本0.7.0)和“metafor”(版本3.4 0)包。双面的p< 0.05被认为是具有统计学意义。我们报告结果与相应的95%置信区间。
3的结果
3.1与前列腺癌基因mLOY协会欧洲血统的人
我们进行分析探讨先生mLOY和前列腺癌之间的因果关系(图1)。125年mLOY-associated变异,确定由欧洲血统的GWAS mLOY水平和包括欧洲血统GWAS的前列腺癌,是用作分析先生(静脉注射补充表S2)。
图1。本研究分析流程图。(一)显示了孟德尔随机化分析的流程图在欧洲血统。(B)显示了一个流程图的孟德尔随机化分析东亚血统。SNP(单核苷酸多态性。
主要分析基于IVW方法表明,基因增加mLOY水平与前列腺癌的风险增加(或者,1.09(95%可信区间,1.05 - -1.13);p= 1.2×10−5)(表1;图2)。使用WM法支持二级分析发现从主分析(或者,1.06(95%可信区间,1.02 - -1.09);p= 0.0017)。此外,我们使用了斯泰格尔测试确认的方向效应是健壮和仪器mLOY前列腺癌易感性的影响,不是相反的(p= 0)。
表1。前列腺癌孟德尔随机化分析使用mLOY snp作为工具变量。
图2。先生的散点图分析的因果mLOY对前列腺癌的影响。(一)显示欧洲血统的数据使用实际的财团。(B)显示东亚血统的数据使用生物日本财团。Y染色体的mLOY,马赛克损失;先生,孟德尔随机化;SNP(单核苷酸多态性。
3.2遗传协会mLOY东亚血统的男性的前列腺癌
42 mLOY-associated变异,确定mLOY东亚GWAS的水平,包括东亚GWAS的前列腺癌,是用作分析先生(静脉注射补充表S4)。基因预测mLOY水平没有显著与前列腺癌有关的主要(或者,1.13(95%可信区间,0.88 - -1.45);p= 0.34)和二级(或1.15 (95% CI, 0.87 - -1.54);p= 0.33)分析(表1;图2)。
3.3荟萃分析mLOY与前列腺癌的风险
交叉祖先先生估计的荟萃分析显示,基因预测mLOY水平与前列腺癌的风险增加相关的初级(或者,1.09(95%可信区间,1.05 - -1.13);p= 8.0×10−6)和二级(或1.06 (95% CI, 1.02 - -1.10);p= 0.001)(图3;补充图S1)。没有异质性先生估计在祖先在初级(科克伦的Q统计数据p= 0.76,我2= 0.0%)和二级(科克伦的Q统计数据p= 0.55;我2= 0.0%)分析。
图3。荟萃分析结果基因预测mLOY与前列腺癌的关系。水平线表示使用IVW 95%置信区间的方法,方块显示估计,平方大小正比于样本量,菱形表示meta-analytically汇集估计的95%置信区间。df、自由度、铁、固定效果;IVW方差倒数加权;先生,孟德尔随机化;CI,置信区间。
3.4敏感分析
额外的分析来支持这些发现使用不同的方法如MR-egger和ConMix分析(补充表S2;补充表S4, S5)。MR-egger和ConMix方法,mLOY明显与前列腺癌相关的欧洲血统(MR-egger:或者,1.11(95%可信区间,1.04 - -1.20);p= 3.9×10−3ConMix:或者,1.04(95%可信区间,1.00 - -1.08);p= 4.4×10−4)。MR-PRESSO显示水平基因多效性(全球测试p< 0.001)和11 125个变异的决心是离群值。mLOY还显示显著的因果影响前列腺癌outlier-corrected估计(或者,1.05(95%可信区间,1.02 - -1.07);p= 9.0×10−4)。分析灵敏度分析表明,单个snp并不影响整体的估计(补充图S2)。然而,没有明显的关联为东亚血统的个人观察。MR-egger和ConMix方法显示积极但无意义的关联的口服补液盐1.21和1.09,分别。MR-PRESSO显示水平基因多效性(全球测试p< 0.001),两个变体42被确认为异常值。即使在outlier-corrected估计,mLOY前列腺癌并没有显示出显著的因果联系(或者,1.16(95%可信区间,0.92 - -1.47);p= 0.22)。每个先生的荟萃分析分析显示一致的积极的协会和低之间的异质性的血统(我2= 0.0%)。
Steiger过滤被应用于确定的方向性的遗传变异和前列腺癌之间的关系在欧洲和东亚血统的人(补充表S2, S4, S6)。三个单核苷酸多态性(rs57026767 rs6731121和rs11258419)被排除在外的Steiger过滤数据集在欧洲,虽然没有snp东亚数据集被排除在外。结果表明,mLOY和前列腺癌之间有显著关联的个人使用IVW欧洲血统,WM, MR-egger, ConMix,口服补液盐和MR-PRESSO方法,从1.04到1.13不等。东亚的数据集的结果并没有因为这个而改变过滤。荟萃分析显示一致的结果研究之间的异质性较低(我2= 0.0%)。
作为进一步的敏感性分析,我们重复先生分析排除smoking-associated snp遗传静脉注射(补充表S2, S4、S7、S8)。结果显示显著mLOY和前列腺癌之间的关联个人使用IVW的欧洲血统,WM MR-Egger ConMix, MR-PRESSO方法(补充表S7、S8)。然而,在东亚血统的人,所有先生方法显示没有明显的协会(补充表S7、S8)。荟萃分析一致表明积极的协会在研究异质性较低(我2= 0.0%)(补充表S7、S8)。
4讨论
有一些观察性研究mLOY和前列腺癌之间的联系,但它不是清楚mLOY是否因果前列腺癌的风险因素。我们的研究旨在确定mLOY之间的因果关系,患前列腺癌的风险,根据孟德尔随机化分析和后续欧洲和东亚血统的荟萃分析。结果之间的因果关系mLOY和前列腺癌不同的血统,没有发现在东亚血统的因果关系,因果关系在欧洲血统。此外,在一个荟萃分析,mLOY也是前列腺癌的致病因素。我们的研究是第一个报告将显示一个潜在的因果关系mLOY和前列腺癌之间基于不同的血统,支持广泛的敏感性分析。
mLOY协会与前列腺癌的存在在几个以前的研究报道。在病例对照研究中使用收集到的外周血DNA, Y / X均值比率显示是癌症病人组显著低于对照组(Noveski et al ., 2016;Asim et al ., 2020)。阿来的队列研究表明,老年人在外周血全因死亡率的风险更高,包括nonhematologic癌症死亡和前列腺癌(Forsberg et al ., 2014)。前瞻性群组研究发现,一个大比例的前列腺癌患者mLOY至少1年之前诊断和更高的诊断后,相比非癌症患者(周et al ., 2016)。cancer-naive个人的大型研究显示英国生物库之间的关联mLOY和总体癌症,但不与未来患前列腺癌的风险(Loftfield et al ., 2019)。先生的另一项研究使用英国生物库和PRCTICAL财团发现因果mLOY和前列腺癌之间的联系使用遗传风险评分,支持本研究的结果(汤普森et al ., 2019)。
遗传因素,增加mLOY的可能性可能影响患癌症的风险,考虑到癌症的基因组不稳定发展的作用。基因组不稳定性,包括染色体重排和损失,在某些癌症的形成中扮演着关键角色。癌症恶化是一个复杂的过程与癌细胞的基因组的变化,但是基因的突变通常是一个缓慢的过程由于DNA监测和修复酶(Hanahan和Weinberg, 2000年;Stratton et al ., 2009)。然而,癌症仍然频繁发生,部分原因是基因系统的组件的故障,包括p53肿瘤抑制蛋白,从而导致基因组不稳定性和突变细胞的生成选择性优势(莱文,1997;Lengauer et al ., 1998)。mLOY背后的分子机制尚未完全清楚,但最近的遗传研究表明,mLOY可能出现在造血干细胞和祖细胞(公司)(Terao et al ., 2019;汤普森et al ., 2019)。大多数mLOY-associated遗传变异被发现位于或接近细胞周期基因DNA合成,有丝分裂,破坏反应和细胞凋亡(周et al ., 2016;Terao et al ., 2019;汤普森et al ., 2019;Grassmann et al ., 2020)。这些变异似乎影响公司而不是更多的白细胞分化。mLOY强有力的协会与克隆造血作用发现大规模的全基因组测序研究支持这个观点(辛克et al ., 2017;郭et al ., 2020)。
本研究也有一些局限性。首先,双向分析先生是不可能由于不可用公开的汇总统计数据相关的遗传变异。其次,不同mLOY检测方法(PAR-LOY和mLRR-Y)被用于欧洲和东亚mLOY GWAS分别(Terao et al ., 2019;汤普森et al ., 2019)。虽然这是更好的一致性,使用相同的检测方法应用相同的检测方法并不可行,因为我们使用摘要从不同的研究(GWAS数据Terao et al ., 2019;汤普森et al ., 2019)。第三,一个示例和两个示例,方法的使用可能会限制其他人群研究结果的普遍性。两个示例,方法是有益的,当缺乏信息或一个小样本量的人群。在这些情况下,该方法结合了来自多个人口增加的数据统计分析(的力量戴维斯et al ., 2018)。这是英国生物库的情况和实际数据,在样本容量足以提供准确的估计因果mLOY对前列腺癌的影响。另一方面,一个示例,方法是有用的样本量大,当在一个人口,和它使更深入检查暴露的影响的结果在这个人口(史et al ., 2021)。这是BBJ数据的情况下,样本容量较小的比英国生物库和实际数据,但仍然足以提供准确的估计因果mLOY对前列腺癌的影响在日本人口。这些限制阻碍我们得出结论的能力之间的潜在因果机制mLOY和前列腺癌,并强调的重要性使得遗传变异容易接近进行汇总统计先生和其他基因关联研究。最后,分析先生依靠孟德尔遗传定律的假设和因果关系,这可能并不总是适用在实际场景。本研究依赖于先生估计,和更清晰的理解mLOY和前列腺癌之间的关系可以通过复制我们的发现使用方面的个人数据。
总之,我们的研究提供了证据mLOY之间的因果关系,患前列腺癌的风险。进一步的研究需要完全理解的机制mLOY增加患前列腺癌的风险。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和批准的每个参与研究的机构审查委员会。书面知情同意,因为没有提供原始数据没有收集这个手稿。
作者的贡献
Conceptualization-TK和SH数据curation-TK和TH正式analysis-TK和TH investigation-TK TH,和彝语项目administration-SH resources-TK和TH supervision-SH validation-TK, TH,易visualization-TK和TH原创作品draft-TK writing-review editing-TH,彝族,SH。所有作者的文章和批准提交的版本。
确认
我们要承认英国生物库的参与者和研究者,生物日本和实用的财团。我们感谢顺天堂大学泌尿外科的工作人员提供计算和存储资源。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
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关键词:基因组不稳定性,马赛克的Y染色体,前列腺癌,老化,孟德尔随机分析
引用:崛江Hachiya小林T, T, Ikehata Y和年代(2023)基因协会马赛克Y染色体的缺失与前列腺癌在欧洲和东亚血统的人:一个孟德尔随机化研究。前面。老化4:1176451。doi: 10.3389 / fragi.2023.1176451
收到:2023年2月28日;接受:2023年5月22日;
发表:2023年5月31日。
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