G-quadruplexes和相关蛋白在衰老和老年痴呆症
m·j·维贾伊·库马尔
罗德里戈·莫拉莱斯
安德烈s Tsvetkov- 1得克萨斯大学的神经学,麦戈文在休斯顿医学院,休斯顿,美国TX
- 2Centro de Biologia Integrativo y Quimica Aplicada (CIBQA),大学伯纳德——奥希金斯,圣地亚哥,智利
- 3德克萨斯大学的生物医学科学研究生院,休斯顿,美国TX
- 4老龄UTHealth财团,麦戈文的得克萨斯大学的医学院,休斯顿,TX,美国
老化是一个杰出的风险因素对于许多神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)。阿尔茨海默病的特点是进步的认知能力下降,记忆力减退,神经精神症状和行为,占大多数的痴呆病例报道。这种疾病现在成为一个重大的挑战,现代社会的负担,尤其是老年人。在过去的几十年里,一个重要的理解病理生理学的广告已经被研究了淀粉样蛋白沉积,过度磷酸化τ,突触功能障碍、氧化应激、钙调节异常,和神经炎症。本文主要关注非规范的DNA / RNA二级结构的角色G-quadruplexes (G4s G4-DNA, G4-RNA), G4-binding蛋白质(G4BPs),能够和他们的角色在衰老和广告。是至关重要的细胞功能,G4s参与DNA和RNA的规定流程,如复制、转录、翻译、RNA本地化和退化。最近的研究也强调G4-DNA的角色在诱导DNA双链断裂,导致基因组不稳定性和G4-RNA参与调节压力颗粒的形成。本文强调G4s在老化过程的意义和如何自我平衡的失调可能导致的病理生理学的广告。
介绍
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病,引起脑萎缩,认知能力下降,记忆力减退,和行为和精神变化,如抑郁和焦虑。衰老与广告还包括症状重叠。这些症状与突触相关损失,神经营养障碍,血管解体和错误折叠蛋白质的积累总量(DeTure和迪克森,2019年;Holtzman, 2019;Abubakar et al ., 2022)。由于这些侮辱,细胞接受多个生理变化和,因此,可能导致衰老和衰老特征表现在广告。衰老细胞积聚在衰老和与年龄有关的疾病,再加上细胞重建,其中包括改变基因表达的转录变化,染色质重组(Di Micco et al ., 2021;麦克休吉尔,2018;Zhang et al ., 2022;Kumari Jat, 2021;van Deursen 2014)。疾病修饰的研究集中在策略应对与广告相关的病理特征希望延缓疾病的进展或减少症状的严重程度(沃尔夫,2002;Godyn et al ., 2016;拉梅什Govindaraju, 2022)。而重要的知识已经获得了关于广告和老化,精确的机制仍然知之甚少。兴趣已非规范的DNA / RNA结构称为G-quadruplexes和这些结构如何启动和传播衰老表型与年龄有关的神经退行性疾病(Antcliff et al ., 2021)。Guanine-rich在DNA和RNA序列是由Hoogsteen氢键相互关联,形成一个正方形平面四股二级结构称为G-quartet (Lejault et al ., 2021;金正日,2019)这些G-quartets堆叠在一起形成稳定的G4-DNA和G4-RNA结构和稳定的单价阳离子(K+> > Na+)(图1一个)。G4-DNA存在于不同构象状态,如分子内、分子间和非典型结构。不同的拓扑形状识别在体外分子内结构,如平行,反平行的,混合结构(图1 b, C)。然而,由于生理环境的限制在活的有机体内,G4-DNA倾向于存在,折叠成一个平行的构象(菅直人et al ., 2007;雪et al ., 2007;Heddi和表象,2011;Petraccone et al ., 2012;Lejault et al ., 2021)。超过700000 G4-DNA主题被确定通过高通量序列分析在人类癌细胞(Besnard et al ., 2012;Biffi et al ., 2013;钱伯斯et al ., 2015)。G4-DNA结构丰富nucleosome-depleted和监管区域(例如,启动子、端粒DNA复制起源),免疫球蛋白重链基因开关区域,和线粒体DNA (Besnard et al ., 2012;花缎et al ., 2012;Marsico et al ., 2019;唐·麦卡锡,2021)。G4-DNA是重要的复制、转录起始、端粒维护和重组也充当一个反馈抑制机制的复制和转录起始过程(该种和灰色,2013年)(图1 d)。与此同时,G4s RNA比G4-DNA(热力学更稳定Joachimi et al ., 2009)。G4-RNA结构中发现的5′和3′-UTRs(区域)的mRNA和非编码rna。G4-RNA RNA调节许多事件函数,如mRNA易位、成熟、退化、拼接,microrna, PIWI-interacting RNA生物起源和核糖体RNA改造(达内尔et al ., 2001;马塞尔et al ., 2011;萨勃拉曼尼亚et al ., 2011;Rouskin et al ., 2014;Bolduc et al ., 2016;黄et al ., 2017;郭et al ., 2018;Kharel et al ., 2020 a)。
图1。G-quadruplexes的结构和功能。(一)Guanine-rich核酸序列是由Hoogsteen碱基配对形成一个高度稳定的G-quartet结构。堆叠四联球菌稳定的金属离子K+(紫色高亮显示)。(B)G-quadruplexes形式不同的确认:分子内(单分子)平行和反平行链,混合动力车。(C)分子间(双分子的和tetramolecular)四倍的。(D)G4结构调节几乎大部分的分子和细胞功能的细胞,如复制、染色质重塑,转录、翻译、端粒的维护,和压力颗粒监管。
近年来,G4-DNA / RNA结构的有害影响基因表达的调节,重组和基因组完整性已成为强化研究的主题。例如,过于稳定G4-DNA结构改变转录和促进神经元和神经胶质细胞的DNA损伤(托马斯et al ., 2008;Johnson et al ., 2010;能剧et al ., 2021)。有趣的是,G4-DNA景观之间有着本质的不同细胞类型之间,可以有一个关键的角色在细胞特定类型流程(Hansel-Hertsch et al ., 2016;他泊et al ., 2021)。在老化细胞,稳定G4-DNA可能促进DNA损伤和基因组不稳定性,因此建立这些复杂的结构为一个令人兴奋的研究目标在大脑神经疾病和衰老。然而,详细了解G4影响大脑细胞的功能以及它们如何有助于发展中缺乏神经退行性表型。
在这篇综述中,我们总结最近的证据G4-mediated监管的关键细胞过程在G4s老化和广告以及进一步的研究可能会导致新渠道的开发设计潜在的治疗策略,以缓解与年龄相关的变化表现在广告。
G4-binding蛋白质和解旋酶
G4的稳态平衡结构是由许多G4-binding蛋白质(G4BPs)能够影响至关重要的细胞过程,如转录、复制、端粒维护、mRNA加工、翻译、和压力颗粒调节(萨奥尔Paeschke, 2017;Juranek Paeschke, 2022)(表1,2)。端粒在基因组稳定至关重要,许多蛋白质和解旋酶结合端粒的G4结构确保其稳定和解除(Oulton哈林顿,2000;王et al ., 2011;Gardano et al ., 2013;Paudel et al ., 2020)。明确一些蛋白质结合端粒的G4-DNA包括特定的POT1(保护端粒1),则(复制的蛋白质),春秋国旅(CTC1-STN1-TEN1), BRCA1(1型乳腺癌易感性的蛋白质),BLM(布鲁姆综合症蛋白质),WRN (Werner综合征ATP-dependent解旋酶)(Lejault et al ., 2021)。哺乳动物的端粒DNA是受一个叫做shelterin蛋白质复合体,阻止端粒的过剩损害(斯图尔特et al ., 2012;陈,2019)。TRF1蛋白和TRF2(端粒重复绑定因素1和2)shelterin复杂的绑定的双链端粒DNA和POT1绑定到3′端粒重复和规范的解除与heterodimeric G4-DNA结构蛋白质TPP1 (TIN2-interacting蛋白质)(鲍曼和切赫,2001;王et al ., 2007;于佩尔et al ., 2008;黄et al ., 2012)。此外,G4解旋WRN和BLM RecQ家族的招募了端粒和展开G4结构维持端粒的完整性,使端粒复制(Budhathoki et al ., 2014;吴et al ., 2018)。WRN硝唑和TRF2 POT1, WRN BLM绑定到POT1亲和力高,表明端粒dna结合蛋白质是重要的招聘G4解旋酶(Opresko et al ., 2002;Opresko et al ., 2005)。Telomere-associated蛋白质复合体中科过程中有着重要的作用,有效的端粒复制和维持端粒长度(Surovtseva et al ., 2009;保护好et al ., 2017;Zhang et al ., 2019 a)。春秋国旅有很强的亲和力与G4结构和展开G4-DNA比POT1更快(宅一生et al ., 2009)。战是一种单链DNA结合蛋白,参与DNA复制、修复、重组。战解决平行和反平行的G4-DNA并打开即G4-DNA 5′→3′方向(普拉卡什和Borgstahl, 2012)。在在体外化验,战防止G4-DNA的形成在滞后链端粒DNA复制(萨拉斯et al ., 2006;阮et al ., 2014 a)。BRCA1直接与端粒的G4-DNA和调节端粒酶活性和端粒长度的3′过剩(熊et al ., 2003;Ballal et al ., 2009;Brazda et al ., 2016)。运营商与BRCA1突变的人端粒更长比non-mutation载体(Chene et al ., 2013)。G4解旋酶DHX36调节端粒酶功能通过解决G4-DNA结构内的端粒酶RNA组成部分(TERC) (Booy et al ., 2012)。击倒的DHX36 HEK293T细胞会导致端粒酶活性降低,影响端粒长度(Booy et al ., 2012;Booy et al ., 2015)。RTEL1(调节器的端粒延长解旋酶1)是另一个G4解旋酶中展开端粒的G4-DNA 5′→3′方向和对端粒至关重要的维护和DNA修复(丁et al ., 2004;理发师et al ., 2008)(表1)。在缺乏RTEL1,端粒变得短暂而脆弱,导致罕见的遗传性疾病Hoyeraal-Hreidarsson综合征(勒古内et al ., 2013)。
表1。G4解旋酶参与多种细胞功能。
表2。G4-binding蛋白参与细胞功能。
FANCJ属于XPD群G4解旋酶促进DNA复制和重组(吴和间谍,2016年)。它解决G4-DNA结构5′→3′方向,及其缺失导致DNA复制的持续停滞G4-DNA结构(卡斯蒂略博世et al ., 2014)。FANCJ损耗在人类细胞敏感G4-DNA稳定和导致高架DNA损伤和细胞凋亡在接触G4-DNA稳定化合物telomestatin (吴et al ., 2008)。此外,FANCJ-deficient细胞积累删除与G4-DNA基因组序列结构,表明其在replication-associated DNA损伤的关键作用(伦敦et al ., 2008年版)。
PIF1是一个强有力的G4-DNA解旋酶(伯德兰尼,2017)。在酵母细胞,防止G4-DNA-mediated基因组不稳定性,防止DNA双链断裂(双边带)(Ribeyre et al ., 2009;Paeschke et al ., 2013)。哺乳动物PIF1 DNA双边带网站招募,促进同源重组的序列形式G4-DNA结构(Paeschke et al ., 2013)。在缺乏PIF1,复制叉进展放缓附近的假定的G4-DNA图案和总值增加染色体重排G4-DNA网站(广场et al ., 2012;Paeschke et al ., 2013)。G4-DNA结构在启动子是突出的转录因子结合位点,影响基因表达。
SP1(特异性蛋白1)是一个结合的锌指转录因子G4-DNA结构的c - kit启动子和调节看家基因的表达(Raiber et al ., 2012)。玛斯(myc-associated锌手指)和PARP-1(多adp核糖磷酸盐1)与G4-DNA结构上游的转录的开始喀斯特并激活喀斯特转录(Cogoi et al ., 2010)(表2)。Nucleolin是一个核仁的磷蛋白质参与核糖体生物起源,染色质重塑,转录调控,细胞凋亡(Tajrishi et al ., 2011)。它选择性地结合内生和外生G-rich序列折叠成G4-DNA和G4-RNA (Hanakahi et al ., 1999)。Nucleolin具体结合G4-hexanucleotide重复扩张()一定是C9orf72 (GGGGCC)n并激活分子级联,导致神经退行性表型(Haeusler et al ., 2014)。在造血细胞和异构核核糖核蛋白(hnRNPs) nucleolin形式lymphocyte-specific复杂LR1(脂多糖响应因子1)G4-DNA结合形成免疫球蛋白重链(本)开关区域(邓普西et al ., 1999)。
G4-RNA结构丰富在5′-UTRs受eIF4A与癌症发展(沃尔夫et al ., 2014)。DDX3X(出局区解旋酶3 x连锁)调节rRNA改造通过调节rRNA G4结构和解决G4-RNA 5′utr国家管制当局方面致癌基因(Herdy et al ., 2018;彭et al ., 2019)。DDX5和DDX17 G4-RNA展开结构调节转录和绑定hnRNPs调解pre-mRNA拼接(达内et al ., 2014;Herdy et al ., 2018)。DDX5同时解决G4-DNA图案Myc基因启动子来促进其转录(吴et al ., 2019)(表1)。G4-RNA解旋酶DDX21直接结合rRNA G4结构调节功能(麦克蕾et al ., 2017)。DDX21展开G4-RNA结构的3′- 5′-UTRsMAGED2,调节其基因表达(麦克蕾et al ., 2017;麦克蕾et al ., 2020)。RNA解旋酶/ DHX9 (DExH-box解旋酶9)结合,解决G4-DNA和G4-RNA和促进翻译解除5′utr G4-RNA结构(Chakraborty和码数,2011;Murat et al ., 2018)。G4的解旋酶DHX36有效解决G4-RNA结构和调节的细胞过程,如平移监管(Murat et al ., 2018;陈et al ., 2021),信使rna本地化和退化(Tran et al ., 2004;Maltby et al ., 2020)、端粒调节(Booy et al ., 2012),长ncRNA函数(Booy et al ., 2016),microrna的函数(Creacy et al ., 2008;Booy et al ., 2014;陈et al ., 2015)。DDX1、DDX24 DDX42, DDX58绑定和解决G4-DNA和G4-RNA结构;然而,他们的监管职能有待特征(Zyner et al ., 2019;Zhang et al ., 2021)。G4-RNA解旋MOV10 MOV10L1与不同的RNA调控通路有关,,最好是结合G4-RNA图案在活的有机体内(肯尼et al ., 2014;Vourekas et al ., 2015)。MOV10绑定G4-RNA主题参与FMRP-mediated平移的规定,和MOV10L1绑定与piRNA生源论和功能(肯尼et al ., 2014;Vourekas et al ., 2015)。
许多G4-regulating蛋白质与人类疾病(勒纳和销售,2019年;Brosh Matson, 2020;Antcliff et al ., 2021)。解旋酶WRN突变在维尔纳综合症,特点是加速老化,心血管疾病和癌症(爱泼斯坦et al ., 1966;勒纳和销售,2019年)。角化病congenita,表现为严重的多系统和骨髓衰竭,RTEL1与突变,解旋酶处理端粒G4-DNA (Walne et al ., 2013;勒纳和销售,2019年)。在Fanconi贫血,FANCJ G4解决解旋酶突变并导致癌症吴Brosh, 2009;勒纳和销售,2019年)。解旋酶突变XPD导致着色性干皮病和安乐乡综合征(勒纳和销售,2019年)。端粒维持复杂的突变(CST复杂;CTC1、STN1 TEN1)导致严重的多系统外套+综合征(西蒙et al ., 2016)。突变解旋酶BLM原因布鲁姆综合症,这是与癌症有关勒纳和销售,2019年)。解旋酶的L319P突变PIF1导致癌症的风险更高(吴et al ., 2015)。所有这些前面提到的疾病,除了PIF1L319P有关癌症,具有某种程度的大脑病理学和衰老表型。rna结合蛋白家族hnRNP健康和疾病密切相关,结合G4-DNA和G4-RNA结构(Geuens et al ., 2016)。hnRNP A1和UP1调节复制、转录和由不稳定端粒维持G4结构和保持单链的展现形式(福田et al ., 2002;Paramasivam et al ., 2009;克鲁格et al ., 2010;Ghosh和辛格2018;克拉克et al ., 2021)。hnRNP H / F具体结合展开G4-RNA防止G4结构的形成及其与DHX36互动可以调节翻译(Herviou et al ., 2020)。hnRNP H / F在拼接过程中发挥作用和聚腺苷酸化监管和相关联的C9orf72G-rich重复并预测调节rna加工绑定G4-RNA主题(Decorsiere et al ., 2011;Haeusler et al ., 2014)。封存hnRNP H可能影响包含G4-RNA图案的mrna的表达,并与G4-forming hnRNP H的同事C9orf72重复和硝唑G4焦点在细胞来自患者肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)而不是non-ALS-derived细胞。形成这些G4总量与ALS患者的大脑特异表达基因表达(领域et al ., 2015)。在ALS和额颞叶痴呆(FTD) AFF2 / FMR2调节的表达C9orf72包含G-rich等位基因序列,击倒AFF2 / FMR2减少突变等位基因的表达,导致轴突变性和救援TDP-43病理学。击倒AFF2 / FMR2还导致减少重复RNA水平疫源地和二肽重复皮质神经元蛋白质(Yuva-Aydemir et al ., 2019)。这些发现提供了洞察的转录机制潜在毒性和失调在ALS和FTD G-rich序列。
许多功能G4BPs和G4解旋指向它们的重要性G4的监管和调制结构的细胞。G4结构涉及各种类型的癌症和神经系统疾病的三种不同的机制:1)稳定G4-DNA / RNA结构导致疾病,2)de-stabilization G4-DNA /异常RNA结构导致疾病,和3)突变影响解旋酶的表达和功能和G4BPs调节G4结构细胞(表1,2)。这些过程是相互关联的功能失调的解旋酶,G4BPs扰乱G4的稳态平衡结构,可能会导致衰老和progeroid表型表现在与年龄有关的神经系统疾病。因此,深入了解有关他们的形成的过程,函数,识别将是一个关键的难题解决提供更好的洞察G4的规定在衰老和神经退行性变的结构。
G4-DNA在复制
最近的全基因组DNA复制起始位点的识别地图G4-DNA图案在高等真核生物和人类(Cayrou et al ., 2011;Besnard et al ., 2012;兰利et al ., 2016)。G4-DNA结构形成似乎是必不可少的的DNA复制起始细胞(Valton et al ., 2014)和支持瞬态的双螺旋DNA复制。然而,一旦形成,这些G4-DNA结构是稳定的,并可能阻碍DNA聚合酶,从而阻碍进展的复制叉(伍德福德et al ., 1994;Weitzmann et al ., 1996)。删除的FANCJ秀丽隐杆线虫导致DNA断裂的积累从G4-DNA上游(Kruisselbrink et al ., 2008)。人类细胞系删除FANCJ积累DNA断裂附近的G4-DNA结构(伦敦et al ., 2008年版)。因此,这些G4-DNA结构可能成为复制机制的障碍和干扰复制领先和滞后链,导致DNA DSB-promoting诱变,例如插入、删除、倒置、重组(勒纳和销售,2019年)(图2一个)。这些畸变引起的G4-DNA结构可以显著的致病司机在大脑分裂细胞,如神经胶质和内皮细胞(Lejault et al ., 2020;能剧et al ., 2021;他泊et al ., 2021)。
图2。G4结构调节细胞过程。(一)G4结构稳定在一个单链DNA复制叉的阻碍发展,从而抑制复制。稳定G4-DNA结构必须解除允许复制机制继续领先和滞后链合成。复制停滞在G4-DNA结构导致DNA双边带的形成导致基因组不稳定性。(B)转录抑制由于G4-DNA结构形成稳定的下游转录起始站点(TSS)。G4-DNA结构限制和抑制RNA聚合酶的活动扩展新兴mRNA转录,从而摊G4-DNA单位。(C)G4 G-rich 3′端粒的形式结构和参与端粒末端的保护。G4-DNA结构的稳定影响端粒重复合成端粒酶,导致端粒缩短。(D)形成G4-RNA结构阻碍了扫描5′翻译区(5′utr)核糖体和导致翻译的限制。80年代核糖体从事翻译伸长稳定G4-RNA新生多肽停滞在开放的结构。
减轻G4-DNA的有害影响,G4BPs和G4解旋酶特别结合在细胞分裂和解决G4-DNA结构。真核细胞有至少10解旋酶调节G4-DNA结构在复制:DEAH-box解旋DHX36 DHX9;RecQ解旋BLM WRN;Fe-S解旋FANCJ、DDX11 RTEL1, XPD;和总科1解旋PIF1和DNA2 (勒纳和销售,2019年)。在复制期间,许多蛋白质在酵母和后生动物显示G4-DNA高亲和力和特异性。包括PIF1, FANCJ RecQ,扮演了一个重要的角色在抑制与G4-DNA形成相关的基因组不稳定性(弗莱,2007)。中断PIF1酵母细胞导致频繁停滞的DNA复制和总值增加染色体重组近端G4-DNA图案,和PIF1-deficient细胞更容易形成DNA的双边带(Paeschke et al ., 2011)。
复制压力是由多种因素引起的,如氧化DNA损伤和畸变的增长信号通路,导致基因组不稳定和加速老化的过程。RecQ解旋酶有助于基因组稳定停滞复制叉通过激活检查点,稳定停滞复制复合物,以及防止异常的形成复合中间体(班纳特和凯克,2004)。在人类中,突变WRN RecQ解旋酶导致基因组不稳定性和过早衰老综合症沃纳综合症(Bachrati Hickson, 2003)。缺陷在其他RecQ解旋酶,如BLM RECQL4,也导致基因组不稳定性和早衰症状,如开花和Rothmund-Thomson综合征(Larizza et al ., 2006)。复制压力诱导的DNA损伤检测到在人类和小鼠肿瘤前期病变,强烈暗示复制压力与年龄相关的疾病的病因。在脆弱的染色体DNA损伤是专门检测到网站,在培养细胞诱导治疗药物来抑制DNA复制(Gorgoulis et al ., 2005)。复制赤字也报告发生了广告。一项研究调查疾病病理学和复制之间的相关性表明,神经元退化由于致命细胞循环缺陷(杨et al ., 2001)。本研究使用荧光原位杂交探索相间神经元细胞核的染色体组成部分成人大脑,发现神经元细胞循环未遂广告直接证据,这就完成了一个几乎完整的S期但不进行有丝分裂,从而导致四倍体性。提出了这种遗传不平衡导致神经元的损失在广告和神经元DNA复制的影响提供了证据,表明成人神经元试图分裂但不完成流程(杨et al ., 2001)。非整倍性和DNA复制在AD病理也有作用。在广告,一些神经细胞进入细胞周期,通过功能间期与完整的DNA复制,可能与神经细胞死亡(Mosch et al ., 2007)。这些重要的发现表明,复制应激基因组不稳定性导致致病通路,在广告和老化导致神经退化。复制的压力可能是一个关键因素在解释广告的异位细胞循环事件和基因组不稳定。广告的DNA复制应激假说表明,染色体加倍没有适当的细胞循环完成和有丝分裂导致神经细胞功能障碍和死亡(Yurov et al ., 2011)。然而,这一理论需要更多的输入和研究解释基因组不稳定性的原因和后果在大脑的广告。调查G4-induced复制压力可以促进课程的理解和分类的序列异常事件产生病理细胞和生物体表型与年龄相关的疾病,比如广告。
G4-DNA和染色质重塑
染色质是一个高度动态的结构含有组蛋白蛋白质的核小体绕一段DNA协助细胞核内的DNA折叠(科恩伯格,1974;诺尔(1974;Maclean和表示,1977年;彭尼斯,2003)。核小体入住率不是同质的整个基因组,DNA拉伸和某些地区缺乏核小体和被称为nucleosome-depleted地区(ndr) (西格尔et al ., 2006)。ndr转录活跃地区。他们更容易调节转录dna结合蛋白质和因素和基因表达(日圆et al ., 2012)。ndr的定位是由组蛋白修饰,如乙酰化和甲基化,定义其绑定的可访问性关键转录因子(班尼斯特和Kouzarides, 2011;马纳尔和工人,2015年)。因此,核小体定位,维持染色质结构指定细胞的表观遗传状态,这种机制也与G-quadruplex结构的形成和稳定。然而,G4s的基因组DNA的影响染色质重塑和表观遗传编程没有考虑和探索,直到最近。
表观遗传机制,如DNA甲基化和组蛋白乙酰化和脱乙酰作用,re-modulate染色质结构,特异表达的广告(Delgado-Morales et al ., 2017;Bano et al ., 2021;桑塔纳et al ., 2023)。表观遗传资料可以改变一个人的一生,特别是在老化过程中,和病理条件下,如广告和压力和饮食等因素影响表观遗传表达和神经病理学。G4结构可能导致AD病理中发挥重要的作用。
通过使用G4-specific抗体染色质免疫沉淀反应(芯片)测序分析,Balasubramanian实验室表明大多数G4s ndr本地化,与活跃转录相关,表明染色质重塑项目G4-DNA形成(钱伯斯et al ., 2015;Hansel-Hertsch et al ., 2016;Hansel-Hertsch et al ., 2018)。染色质开放激活转录,为G4形成创造合适的条件,可以开车或促进表观遗传变异和重组(Sekibo和福克斯,2017年;郑et al ., 2017)。这将是非常有趣的决定G4s和G4-regulating蛋白质的动态变化的背景下,病理学与广告和AD-related痴呆(ADRDs)。调制与广告相关的病理改变可能受益设计策略来克服疾病的表现。目前尚不清楚是否有特异性和组织G4体内平衡的变化,和解决他们的角色在特定的细胞类型在中枢神经系统将重要的解读机制导致病理与衰老和广告。
G4s的角色在染色质重塑REV1第一次被解释为研究,确保DNA复制DNA修复蛋白在DNA损伤。细胞突变REV1显示延迟或受损DNA复制,特别在G4-forming序列(挖苦人的et al ., 2010)。G4结构无力解决的REV1突变细胞导致复制停滞以及表观遗传变化。p-globin轨迹的表达与组蛋白修饰的损失增加,相关的损失H3K9甲基化导致转录激活(挖苦人的et al ., 2010)。本研究解释说,G4-DNA形成导致重复加载新合成组蛋白导致永久丧失压抑的表观遗传标记。此外,Balasubramanian实验室的研究解释了G4s和表观遗传标志的公司之间的关系。解决G4结构REV1鸡DT40细胞突变导致不同的组蛋白标记促进转录的损失(斯齐亚沃尼et al ., 2014)。G4-DNA结构与组蛋白修饰硝唑NDR常染色质(Komurkova et al ., 2021)。这些研究揭示了G4-DNA结构在代码修改组蛋白的重要性,形成染色质结构,因此调制的表观遗传景观。
组蛋白修饰与突触可塑性相关,学习和记忆,这些过程的失调是出现在小鼠模型的老化和广告(Nativio et al ., 2018)。异染色质的损失加上减少核小体入住率在老化,导致转录沉默的损失和与年龄有关的基因组不稳定性。这个过程与加速老化,导致寿命减少(拉森et al ., 2012;朋友和泰勒,2016年;西德勒et al ., 2017;易和金,2020年)。虽然没有治愈广告,仍有可能住在和设计新的策略,并考虑G4s的小说监管职能调节组蛋白密码可以成为下一个课题的研究,可以使我们新途径和小说在AD病理机制。
G4-DNA结构可以稳定或不稳定的甲基化,基于G4拓扑和甲基化的位置(m) CpG密度(德和Michor, 2011;林et al ., 2013 a;史蒂文斯和肯尼迪,2017)。强相互作用DNA甲基转移酶(DNMTs)和G4-DNA图案已确认在体外(克里族et al ., 2016)。G4s致癌基因启动子区域的原癌基因显示有效的结合亲和力新创种能阻碍DNMT3B甲基转移酶DNMT1 DNMT3A,而被限制为没有绑定non-G4突变体(克里族et al ., 2016)。G4 ChIP-seq人类白血病细胞的分析表明,大多数G4图案在开放的染色质,重叠CpG岛。有趣的是,G4-CpG重叠hypomethylated和近端DNMT1-binding网站ChIP-seq探测到(毛et al ., 2018)。在这项研究中,作者建议G4s CpG岛隔离DNMT1,抑制其活动,并配合转录因子保护CpG岛从甲基化(毛et al ., 2018)。因此,G4-DNA可能有作用的形成和维护CpG甲基化调节染色质动力学。总之,G4-DNA DNMTs和转录因子相互作用可能导致组蛋白修饰、染色质放松,核小体定位在复制和转录(德和Michor, 2011;林et al ., 2013 a;钱伯斯et al ., 2015;克里族et al ., 2016;毛et al ., 2018)。然而,G4-DNA可能帮助塑造染色质结构通过改变核小体定位和组蛋白修饰,和G4结构可能只是形式开放染色质地点因此活跃转录所需的可访问性和消极的成为超螺旋DNA (Selvam et al ., 2014)。因此,未来的研究必须评估之间的直接因果关系G4-DNA形成和染色质重塑和识别监管机构调节表观遗传景观。
Aging-associated表观遗传变化包括组蛋白修饰、DNA甲基化、染色质重塑。所有这些可能有助于调节衰老和衰老相关疾病,如广告和其它痴呆。表观遗传变化的后果在老化包括复制衰老,改变可访问性转录因子,导致异常的基因表达和基因组不稳定性。然而,很少有研究试图建立G4结构调节表观遗传景观之间的联系,这可能导致衰老过程和病理与神经系统疾病有关。一些表明,甲基化胞嘧啶的C5位置(5 mC)内G4图案赋予高度的稳定G4-DNA (哈丁et al ., 1993)。甲基胞核嘧啶在dCGG G4内重复主题,扩大dCGG重复的差别,对这些基因相关联FMR1基因脆性X智力迟钝综合症(刘et al ., 2018)。此外,C5 hexanucleotide重复内甲基化在非编码区域GGGGCC G4 C9orf72轨迹带来稳定的结构,从而涉及methylation-dependent G4稳定在ALS疾病和FTD (Zamiri et al ., 2015)。相比G4s的观念影响DNA甲基化在特定网站,基因组不稳定性观察G4s未能解决在细胞缺乏G4解旋酶,如PIF1 FANCJ, BLM (Opresko et al ., 2005;吴et al ., 2008;Paeschke et al ., 2013;阮et al ., 2014 b;Dahan et al ., 2018)。这些发现表明,G4s改变修改染色质组蛋白蛋白质包的位置,这是一个表观遗传调控的标志(挖苦人的et al ., 2010)。
表观遗传异常的发病和进展中观察到与年龄相关的疾病,如广告(卡瓦利,听到,2019年)。全球DNA甲基化模式与衰老和减少导致aging-associated异染色质损失,和一些基因组区域也表现为老年性locus-specific(甲基化肖et al ., 2019;雪貂et al ., 2023)。然而,已经取得了许多进步在理解广告中多个位点的遗传基础已经被发现了。改变组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化和其他表观遗传修饰在老化,广告,和ADRDs。下一个大问题是阐明这些变化是否G4依赖原因和启动病理学通过调制G4s和G4调控蛋白。也至关重要,确定代谢受表观遗传变化是否在G4体内平衡失调的原因或结果。
G4-DNA和转录
假定的G4-DNA转录起始点的图案是丰富和启动子区域,从而调节转录和基因表达(阿加瓦尔et al ., 2014;Marsico et al ., 2019)。G4-DNA结构允许和抑制转录通过招募蛋白,阻止聚合酶和拓扑异构酶中毒,并保持新生链在单链构象的形成G4结构non-transcribed链(Balasubramanian et al ., 2011;Berroyer和金,2020年;Bossaert et al ., 2021)(图2 b)。G4-DNA的作用在调节基因表达是研究酵母和癌症细胞,但在其他细胞类型(非常有限Cogoi Xodo, 2006;洛佩兹et al ., 2017)。稳定G4-DNA导致减少mRNA转录水平的基因包含G4-DNA图案在各自的推动者,如原癌基因喀斯特和原癌基因(Siddiqui-Jain et al ., 2002;冈萨雷斯和赫尔利,2010年)。G4-DNA中发现的原癌基因启动子函数作为一个消音器元素和同事与许多G4-DNA-binding蛋白质,如hnRNPA1 Eef1A和RPS20 (冈萨雷斯和赫尔利,2010年)。Nucleolin,特定G4-DNA-binding蛋白质,充当一个阻遏原癌基因转录的绑定和稳定G4-DNA的形成活跃的地区原癌基因启动子(冈萨雷斯et al ., 2009;Cogoi et al ., 2014)。H -拉原癌基因,还包含G4-DNA在其启动子区域,和玛斯(Myc-associated锌指蛋白)招募G4-DNA图案,导致H -的激活拉(Moruno-Manchon et al ., 2020)。这些发现表明,G4-DNA图案作为分子开关,调节基因表达的打开或关闭通过结构性变化。相比之下,co-transcriptional活化剂Sub1 (PC4 Sub1的哺乳动物相同器官),与G4-DNA和G4解旋酶PIF1,抑制G4-mediated基因组不稳定性通过促进招募PIF1解旋酶co-transcriptionally G4-DNA形成结构(Cogoi Xodo, 2006)。我们之前证明PC4 Sub1绑定到G4-DNA形成一个序列中Atg7调节自噬基因(Johnson et al ., 2010)。的G4-DNA解旋WRN和BLM包含G4图案在基因的启动子区域,和他们的异常功能由于改变转录G4-DNA之间建立一个联系和基因表达。此外,细胞缺乏BLM展示高水平的姐妹染色单体交换网站G4-DNA图案的转录基因(罗德里格斯et al ., 2012;阮et al ., 2014 b;范Wietmarschen et al ., 2018)。
通过药理手段G4-DNA结构的稳定,如pyridostatin (PDS),阻碍转录机械的发展和影响基因表达(Scheibye-Knudsen et al ., 2016;Miglietta et al ., 2021)。许多癌基因和肿瘤抑制基因,如SRC和原癌基因表达下调了PDS的治疗,不同的转录变化G4-DNA图案可能的结果直接G4-DNA稳定或DNA damage-mediated转录镇压(Miglietta et al ., 2021)。我们已经表明,PDS改变自噬在神经元和胶质细胞减少的表达Atg7(Johnson et al ., 2010;能剧et al ., 2021)。此外,我们表明,过度的PIF1 PDS恢复自噬在培养的初级神经元和保护神经元免受死亡(图3一)。Helicase-dead突变PIF1不能拯救PDS-associated自噬的影响减少,显示G4-DNA结构调节的重要性生存基因的表达(Johnson et al ., 2010)。RNA的转录组分析测序表明G4-DNA稳定了PDS激活先天免疫反应的基因在人类和小鼠肿瘤细胞(Scheibye-Knudsen et al ., 2016)。稳定G4结构与PDS导致加速老化秀丽隐杆线虫(陆et al ., 2004)。许多基因的转录是在老年人的大脑改变(利平斯基et al ., 2010;Masters et al ., 2015)。我们表明,年龄在老鼠大脑中含有较高水平的G4-DNA比年轻的老鼠的大脑(Johnson et al ., 2010)。然而,G4-DNA结构的监管职能在调制神经元和神经胶质细胞的转录组配置文件不清楚。G4-DNA可以调节许多重要基因的表达至关重要的细胞过程,如自噬,细胞凋亡,氧化应激,蛋白质错误折叠和线粒体损伤,因为它包含假定的序列,可以折叠成G4-DNA结构(阿加瓦尔et al ., 2014)。发现G4-DNA调节基因表达,突出这一事实G4-DNA结构可以潜在的疾病治疗的目标。
图3。G-quadruplexes有助于progeroid衰老表型。G4s明显稳定在衰老和破坏细胞内许多生理过程。(一)稳定L1 G4结构的序列,BACE1,和ATG7调节通路驾驶AD发病机制,并恢复G4的稳态平衡结构可以提供新的治疗途径。(B)积累的神经原纤维缠结AD-induced进程加剧了G4的稳定结构,导致DNA损伤,导致基因组不稳定性。后期广告样本大脑样本显示γH2AX和53 bp1的增加和减少DNA损伤反应。(C)G4解旋酶DHX36解决G4结构上形成mRNA在压力颗粒,防止G4s的积累。在广告中,G4解旋酶失去作用,G4结构明显稳定,并与τ骨料G4绑定蛋白形成复合物。信使rna与稳定G4结构变得难以接近,导致终止翻译。(D)G4s抑制端粒酶活性的稳定,导致端粒缩短,与DNA损伤的积累和神经胶质细胞的退化。
G4-DNA调节多个基因的表达是必要的途径与广告有关。β-Amyloid前体protein-cleaving酶1 (BACE1)编码一个跨膜蛋白酶劈开了淀粉样前体蛋白(APP)生成淀粉样β蛋白肽(Aβ)异常折叠和积累在广告(Fisette et al ., 2012)。招聘异构核核糖核蛋白H (hnRNPH) G-rich地区外显子3′BACE1促进全身的功能蛋白质。然而,形成区域内其G-rich G4-DNA防止hnRNPH招聘和导致交替剪接,生产短缺乏蛋白水解蛋白亚型函数(汉娜et al ., 2021)。促进G4-mediated外显子剪接的推倒hnRNPH促进更短的生产替代BACE1减少Aβ生产同种型,表明G4-mediated拼接为一个潜在的治疗策略来减轻这个AD-associated肽的生产(汉娜et al ., 2021)(图3一)。最近研究表明,G4-DNA结构与RNAPII硝唑活性L1序列,抑制整个转录和影响剪接事件,从而影响广告的神经元基因表达(Gyenis et al ., 2023)(图3一)。此外,G4主题活动L1序列控制细胞循环发展和细胞凋亡和可能导致AD发病机制(Gyenis et al ., 2023)。此外,RNA聚合酶停滞更频繁地发生在衰老组织比年轻的组织(米勒et al ., 2017)。DNA损伤减少转录效率,导致通路的失调,如自噬、营养传感、脂肪酸代谢,proteostasis,和免疫功能,导致老化(米勒et al ., 2017)。基于G4-DNA的作用在调节转录组,我们假设G4-DNA结构发挥重要作用在控制基因的表达参与病理瀑布与老年性神经紊乱有关。
多个全基因组转录组变化与衰老和广告相关联。最近,一项研究分析了海马和皮层的两个地区107岁的捐赠者和确定组中的基因与病理相关τ和炎症标记(Marques-Coelho et al ., 2021)。转录组显示强劲和刻板的基因表达模式在空间和时间变化的寿命从开发通过成年进入老龄化,老年人大脑显示更大的可变性的转录谱比年轻的大脑。许多年轻人群的基因表达研究已经显示功能障碍与痴呆有关的表型在各种各样的生物通路,如能量代谢、神经炎症,axon-myelin交互,突触传递,蛋白质错误折叠和转录因子。然而,目前尚不清楚是否健壮的转录变化和疾病病理或认知赤字之间的关系扩展到老年人(Marques-Coelho et al ., 2021)。此外,基因表达与核糖核酸测序数据分析后期大脑样本发现转录谱的改变在颞凸角的影响更加突出广告的早期阶段pathogenesis-than额叶(埃尔南德斯et al ., 2011)。这些发现非常有趣,提高重要的问题如果有针对性规定在广告的大脑淀粉样病变。还不确定是什么决定了早期转录变化β-amyloid和τ积累在广告的大脑。许多基因表现在广告病理学是由G4结构,以及它们在多大程度上导致疾病病理仍然是模糊的。我们假设转录失调可能是由一个失衡G4体内平衡很可能先于τ和淀粉样蛋白聚合。也有可能控制G4解旋酶和调节蛋白动力学可以改变,导致转录失调在广告。
因此,广告的大脑基因表达变化可能发生在转录水平,和几个基因编码蛋白质对可变剪接机械可能改变大脑的广告。此外,大量的同种型开关与转录起始点的选择有关,终止网站,跳外显子和内含子保留。这些改变转录和可变剪接在颞叶的影响更加突出早期的广告(埃尔南德斯et al ., 2011)。表观遗传变化调节基因的表达和DNA甲基化在大脑随年龄(Yu et al ., 2015)。基因与广告(例如,脑源性神经营养因子,MAPT,ANK1,SORL1,SIRT1,应用程序)显示差异甲基化模式与广告和控制个人(De Jager et al ., 2014;马诺et al ., 2017)。DNA修复蛋白BRCA1 hypomethylated广告,以及高浓度的BRCA1本地化细胞溶质,与不溶性τco-aggregate,影响神经突和脊椎形态(佩莱格里尼et al ., 2021)。此外,表观遗传年龄加速度是在广告和相关遗传神经病理蛋白质积累和认知能力下降(Schaffitzel et al ., 2001;莱文et al ., 2015)。因此,理解DNA甲基化之间的关系,衰老、长寿和衰老相关疾病可能持有承诺预测表型和设计策略与疾病作斗争。研究有关可能的机制推动G4-dependent表观遗传和基因表达改变神经障碍是有限的。G4s的不同的生理作用和G4解旋酶在塑造基因组结构,必须预测,G4结构调节无数的疾病相关通路的功能。下游许多与年龄相关的神经退行性疾病的共同病理瀑布,它是一个挑战设计治疗目标特定的路径或一个基因或蛋白质没有显示任何不利脱靶效应。因此,了解衰老过程中的G4动力学可以为我们提供新的机制,在未来,这些G4s可以作为新的分子生物标志物预测老年性神经障碍。
G4在端粒结构
端粒是一系列重复的碱基对序列在染色体末端,促进他们复制。端粒DNA具有G-rich共识序列(TTAGGG)n几个碱基的双链部分和3′的几百基地和有倾向折叠成G4-DNA结构(图2 c)。G4-DNA图案的形成是由不同G4-specific抗体,如Sty3 Sty49, BG4赛车,D1 (Biffi et al ., 2013;康et al ., 2016;刘et al ., 2016;Javadekar et al ., 2020)。G4-DNA端粒结构的挑战的复制机制,可能形成一个屏障复制叉,可能导致端粒不稳定。在细胞缺乏FANCJ G4-DNA结构稳定,阻碍DNA聚合酶的发展,停滞的复制,从而导致DNA双边带。未解决的G4-DNA抑制端粒酶活性导致端粒缩短(Drosopoulos et al ., 2015)。这些生理活动在大脑细胞分裂是至关重要的,如星形胶质细胞和小胶质细胞和功能失调的端粒酶活性在大脑处理可能会导致严重的有害影响。许多G4解旋酶(如PIF1, WRN, BLM, RTEL1,和DNA2)表现出端粒G4-DNA解除活动。其中,PIF1是最好的特点,而PIF1-deficient细胞减缓DNA复制和诱导DNA的发展双边带(Paeschke et al ., 2013;Drosopoulos et al ., 2015)。BLM和WRN被shelterin蛋白质,和他们的缺乏导致G4-DNA结构细胞的形成,特别是在端粒(Vannier et al ., 2013)。G4解旋酶RTEL1解决G4-DNA ATPase-dependent方式,和细胞缺乏RTEL1显示G4-DNA稳定,极大地增强了端粒的脆弱性(Vannier et al ., 2012)。中断端粒的G4-DNA CST复杂的图案导致端粒复制和中断导致端粒缩短(Masuda-Sasa et al ., 2008;Zhang et al ., 2019 a)。在端粒哺乳动物DNA2解旋酶是局部的,缺乏DNA2老鼠细胞导致端粒复制缺陷由G4-DNA增强稳定(Takahama et al ., 2013)。
在端粒染色质内稳态和sub-telomeric地区取决于端粒重复DNA形成G4-RNA (TERRA)结构,功能蛋白质对接支架(Azzalin et al ., 2007)。岩壁包含长非编码RNA和端粒的成绩单(Arora Maiti, 2009;邓et al ., 2009),是维持端粒的结构与telomere-associated通过交互的关键蛋白质,如TRF2。TRF2具有高度的亲和力岩壁,依靠在岩壁G4-RNA结构的形成。G4-RNA-mutated TERRA重复不绑定到TRF2和阻碍端粒长度(Riou et al ., 2002)。端粒酶的活性也受到了解决G4s 5′末端的端粒酶RNA组成部分DHX36 (Booy et al ., 2012)。端粒延长稳定G4-RNA阻碍,导致细胞衰老协助G4s在端粒的作用维护(Sexton和柯林斯,2011)。DHX36解决G4-RNA RNA组件的端粒酶,从而使茎环结构的形成,由端粒酶反转录的关键(Booy et al ., 2012)。DHX36妥协的差别siRNA-mediated对这些基因端粒酶功能降低端粒长度(阮et al ., 2017)。ATRX (alpha-thalassemia x连锁智力障碍)蛋白阻止G4结构的形成在R-loops防止复制停滞、维持端粒长度(王et al ., 2021)。
有别于G4解旋酶,有些专业G4BPs解除G4结构,它们不需要能量通过ATP水解和G4展开结构被动绑定(雷et al ., 2013)。战是一种单链dna结合蛋白,干扰G4-DNA 5′→3′方向和参与端粒维护(雷et al ., 2014;Safa et al ., 2016;椅子et al ., 2020)。POT1(保护端粒1)绑定是端粒完整性的关键的3′端防止G4-DNA形成威胁。POT1具体展开端粒的G4-DNA但没有其他G4结构(里et al ., 2007)。在G4-DNA形成端粒,POT1陷阱G4结构的能力解决G4-DNA战胜战的能力。这一行动显示POT1在端粒的保护功能(椅子et al ., 2020)。
较短的端粒与广告的发展。端粒缩短对小胶质细胞的退化,一个事件可能改变AD发病机制(Rolyan et al ., 2011)(图3 b)。这会降低淀粉样病变和提高认知障碍通过减少小胶质细胞的激活老化APP23转基因小鼠(获利,et al ., 2018)。端粒缩短也与DNA损伤的积累有关衰老的大脑(获利,et al ., 2018)。端粒在神经细胞在人的一生中保持稳定,但这些胶质细胞变得明显缩短老化(范尼et al ., 2020)(图3 b)。端粒缩短也与成人齿状回神经发生,减少神经元的损害事实维护岁晚telomerase-deficient老鼠(获利,et al ., 2018)。重要的是,较短的和相当长的端粒长度明显与痴呆的风险增加,特别是广告(Spilsbury et al ., 2015)。潜在的生物染色体端粒的长度之间的关系和风险更高的广告必须非常确定。相比之下,老鼠缺乏端粒酶逆转录酶(叔)神经元显示较短的端粒和氧化损伤在回应τ总量增加,表明端粒较短的加剧病理进展(德•梅耶尔et al ., 2018)。这些发现提出许多问题关于端粒维持G4s的至关重要的作用。未来的连接端粒长度和疾病进展报告预计将提供重要的见解AD病理生理学。
在人类细胞中端粒重复的损失随着年龄的不同细胞和组织之间广泛,和机制,调节端粒长度与年龄有关的神经障碍是有限的。它仍不确定是否与年龄相关的端粒缩短的原因或仅仅是一个结果aging-associated疾病(Gorgoulis et al ., 2019)。此外,端粒缩短不足以解释、衰老过程,静止不动,或终末分化的神经细胞。可能有G4-dependent内在的分子机制,有助于神经功能失调。在端粒G4主题的浓缩,它将会是很有趣的决定在多大程度上G4s和G4解旋酶调节端粒在衰老和AD病理体内平衡。
在这一大背景下的老化过程,认为端粒DNA是唯一不可或缺的组成部分的细胞非常强烈地认为顶端DNA完整性在衰老过程中的作用。此外,除了复杂的机制参与DNA损伤的修复,端粒DNA氧化损伤是高度敏感,诱发和加速端粒缩短(图3 b)。G4的结构更容易氧化损伤创建一个可持续的查询G4结构如何调节端粒长度在衰老。最普遍的假设在端粒缩短和衰老并不仅仅取决于端粒酶功能障碍。端粒dysfunction-activated DNA损伤反应导致细胞衰老可能促进组织的与年龄相关的损失函数(普吉et al ., 2019;Di Micco et al ., 2021)。然而,独立于端粒功能障碍,可能发生细胞衰老和微分的贡献telomere-dependent telomere-independent衰老机制老化和与年龄有关的神经障碍在神经胶质和其他细胞分裂的调查仍然是一个活跃的区域。端粒功能障碍可能不是衰老和衰老过程的唯一原因。参与端粒的DNA损伤反应的途径也可能是重要的。它可能是有害的,在全球范围内抑制或缓解DNA损伤信号通路的修复,机遇可能在于选择性消融在功能失调的端粒DNA损伤反应。G4-DNA和G4-RNA结构的发现和他们的角色在DNA损伤反应使得这些二级结构有吸引力的潜在的治疗干预的目标。最后,在未来,研究者应该关注描述G4-dependent控制端粒生物学和分子机制确定和扩大G4的影响结构在端粒功能障碍与年龄有关的神经系统疾病。
G4-DNA和DNA损伤
近年来,研究工作主要集中在理解G4-DNA结构的作用在大脑细胞诱导的DNA损伤。在神经细胞中,过于稳定G4-DNA摊位DNA聚合酶在转录(托马斯et al ., 2008)。内切酶的作用通过transcription-coupled修复中毒的机制导致DNA损伤(Iyama和威尔逊,2013年)。DNA双边带比他们更危险的神经元胶质细胞分裂,因为这些可以有效地通过同源重组修复双边带使用姐妹染色单体(利,2010)。DNA修复双边带,post-mitotic神经元依靠异源end-joining机制取决于容易出错的DNA聚合酶(Alt和施沃,2018年;Shanbhag et al ., 2019)。类似于癌细胞,脑细胞分裂可能使用通过replication-dependent G4-DNA促进DNA损伤机制(Miglietta et al ., 2021)。
DNA双边带导致基因组不稳定性与衰老和相关的广告(Suberbielle et al ., 2013;Suberbielle et al ., 2015;Thadathil et al ., 2021)。应用部分后期大脑的广告和轻度认知障碍(MCI)显示显著增加核染色53 bp1的额叶皮层和CA1区(Suberbielle et al ., 2015)。MCI患者和广告有更大比例的γH2AX-positive焦点在额叶皮层比控制。此外,人类后期广告显示更多的双边带和大脑海马的DNA修复功能低于非痴呆控制(Asada-Utsugi et al ., 2022)(图3 c)。有趣的是,类似的结果记录在海马体的5 xfad转基因小鼠和细胞模型的广告(Asada-Utsugi et al ., 2022)。由于老化和DNA双边带广告发展的风险因素,涉及人类的最近的一项研究后期广告样本显示,双边带果断在τ病理学的广告和DNA修复的错误与tauopathy (Vermeij et al ., 2016)。双边带更杰出的和广泛的广告比年龄控制大脑的大脑。免疫组织化学染色的神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞,内皮细胞显示增加γH2AX-positive疫源地和磷酸化τ在AD患者的皮层(Vermeij et al ., 2016)(图3 c)。因此,广告病理学与DNA的渐进积累有关双边带和/或蛋白质的表达的改变可能导致细胞损伤的DNA修复途径的广告。我们假设一个双边带增加大脑衰老和广告可能是由于G4-DNA进步的积累和稳定的结构。需要更多的研究来确定和解开G4-DNA-associated DNA损伤的分子机制和基因组不稳定在衰老和广告。
激活DNA损伤反应的治疗策略(DDR)对预防癌症至关重要;然而,慢性激活DDR被认为促进衰老细胞的积累和炎症在衰老的过程。DNA损伤的机械化驱动老化过程如何?提出了许多机制,比如限制转录(Vijg 2014),诱导诱变(d 'Adda di Fagagna et al ., 2003)、引发衰老和细胞凋亡和激活信号级联(肯尼迪et al ., 2014)。在老化过程中,DNA损伤随机发生,和DNA损伤的类型是受到内在和外在因素的影响,包括甲基化酶,组蛋白、转录和复制的因素,和氧化剂,包括G4-DNA结构的内稳态特异表达。每个因素诱发DNA损伤可能驱动衰老过程是由基因决定的通过不同的细胞对DNA损伤的反应(哈德逊et al ., 1998)。线粒体DNA损伤和缺陷基本切除修复可以影响神经功能,从而增加加速衰老过程的风险,并导致神经退行性表型(嚎叫,写到,2000年;de Souza-Pinto et al ., 2008;Lillenes et al ., 2013)。氧化DNA损伤神经细胞可能是最重要的一个组成部分老化base-excision修复是重要的防止广告(赛et al ., 1992;Canugovi et al ., 2013)。人类的大脑消耗氧速度高,暴露相关的神经元激活活性氧(ROS)副产品。如果抗氧化剂是有限的或废弃的大脑,神经细胞更容易ROS-induced DNA损伤(Hirano et al ., 1996;金子et al ., 1996;弗莱明和洞穴,2020年)。基因的DNA氧化损伤增加富含G-rich序列和倾向形成G4-DNA图案(Brosh波尔,2007;Bielskute et al ., 2021;吴et al ., 2023)。在人类中,过早老化和早期死亡罕见的遗传性疾病的特点是与DNA修复缺陷或DNA损伤的处理,包括失调RecQ解旋酶调节G4结构(Liano et al ., 2021)。
过早衰老的人类疾病包括安乐乡综合症,沃纳综合症,Hutchinson-Gilford早衰症综合征。安乐乡综合症是一个早衰症与特定的DNA修复缺陷和转录。G4-DNA结构有关,和内源性蛋白安乐乡综合症B (CSB)选择性结合G4-DNA结构和损失的亲和力抒发过早衰老表型(Stevnsner et al ., 2008)。CSB转录作用,base-excision DNA修复和维护线粒体的功能(Kikin et al ., 2008;Osenbroch et al ., 2009;Aamann et al ., 2010;Scheibye-Knudsen et al ., 2012)。更密集的研究必须建立之间的关系如何G4结构调节衰老过程中的DNA修复途径和与年龄有关的神经系统疾病,如广告。
G4-RNA在拼接
G4-RNAs涉及信使rna剪接,全基因组的分析或者拼接成绩单显示超过300万个假定的G4-RNA-forming主题映射到大约30000哺乳动物基因(Kostadinov et al ., 2006;Didiot et al ., 2008)。G4-RNA图案装配接头附近的站点可以直接影响到绑定的监管rna结合蛋白调节交替剪接事件影响剪接体组装。G4-RNA结构与外显子和内含子剪接增强子和沉默子。两个G4-RNA图案出现在pre-mRNA FMRP-binding工地(FMR1),产生不同FRMP亚型,其中包括长和短亚型(戈麦斯et al ., 2004)。FMRP-binding站点是一个强有力的外显子拼接增强剂和作为控制监管元素,调节交替剪接事件响应细胞内水平的FMRP (戈麦斯et al ., 2004)。突变FMRP-binding网站影响能力形成一个G4-RNA结构和减少FMRP绑定,从而去除其实拼接增强活动和改变的拼接模式FMR1pre-mRNA (戈麦斯et al ., 2004)。G4-RNA结构中发现的人类端粒酶的基因内区6 (hTERT)作为intronic拼接消音器和稳定G4-RNA结构损害hTERT拼接(签证官et al ., 2022)。在TP53pre-mRNA, G4-RNA图案的内含子3刺激剪接基因内区2作为一个intronic拼接增强剂导致记录的微分表达式不同的p53亚型(马塞尔et al ., 2011)。此外,G4-RNA结构促进外显子包容,尤其是上下文中的CD44基因,从而调节上皮和间充质状态之间的切换,是肿瘤转移的关键(黄et al ., 2017)。在的我元素G4-RNA结构CD44基因促进可变剪接和导致的形成epithelial-specific CD44v同种型。异构核核糖核蛋白F (hnRNPF)绑定到G4-RNA主题促进CD44的包含可变外显子v8,导致抑制epithelial-mesenchymal过渡(EMT)和EMT-associated细胞迁移和入侵。hnRNPF调节G4-RNA-associated可变剪接转录组,EMT G4连接结构,突出G4s的重要性在调节RNA拼接和基因表达。RNA结合蛋白HNRNPH1与G4-RNA序列和调节RNA加工。HNRNPH1结合G-rich序列并造成G4-RNA结构由EWSR1-exon 8和调节其排除在致癌EWS-FL1成绩单在尤因肉瘤(Georgakopoulos-Soares et al ., 2022)。在最近的一项研究中,G4-RNA图案丰富附近接头连接,与跳过外显子在去极化的老鼠和人类神经元(哈瑞斯et al ., 2011)。Exon-intron连接在人类G4-RNA图案显示,在3′,5′-UTRs,和31%的人类基因显示G4主题至少附近一个拼接在100个基点的距离。例如,HNRNPK和HNRNPU显示高亲和力G4-RNA图案在接头地点,直接影响G4-mediated选择性剪接的调控(哈瑞斯et al ., 2011)。这些发现表明进化保守剪接调控机制,G4-RNA结构发挥着至关重要的作用。研究提供了一个全基因组特征的影响G4结构可变剪接,一个还没有被很好地探索。总的来说,这些发现强调剪接事件的重要性在细胞生长、分化、和对环境变化的反应和病原体,对理解关键影响拼接监管和G4-RNA结构的作用在人类健康和衰老相关疾病的基因调控。
拼接衰老过程中的重要作用,和失调导致异常蛋白质生产或mRNA nonsense-mediated衰变。此外,剪接因子的变化也影响剪接的结果。与年龄有关的拼接失调已经观察到疾病和衰老本身。剪接因子表达的变化和可变剪接事件的发生已发现在体内组织,如大脑、血液、衰老成纤维细胞、内皮细胞和变化发生在参与新陈代谢和DNA修复基因(Tollervey et al ., 2011;冬青et al ., 2013;李et al ., 2016)。更改变外显子剪接事件曾被观察到在海马体的年龄比年轻的老鼠,和类似的基因内区保留模式已确定在人类小脑和前额叶皮层(静et al ., 2014;Adusumalli et al ., 2019)。因为衰老是广告的主要危险因素之一,全基因组可变剪接的变化被发现拥有先进在老鼠和人类的大脑老化(Mazin et al ., 2013;李et al ., 2016;王et al ., 2018)。此外,RNA-sequencing数据分析进行了48个不同人体组织已经确定49869年组织过剪接事件,而这些拼接变化大致对应于衰老相关基因,在DNA损伤修复、细胞凋亡等(Fay et al ., 2017 a)。这些发现表明,拼接作为生物标志物生物衰老和寿命和作为一个潜在的治疗机会战斗与年龄有关的神经系统疾病。老化的特点的影响,如缺陷蛋白体内平衡,端粒磨损,和基因组不稳定性影响RNA拼接由于机械的相互作用,反过来受损失的RNA体内平衡。然而,G4-RNA和rna结合蛋白的作用在调节与老化相关的疾病修饰通路剪接事件和广告不是完全探索。因此,阐明G4结构拼接因素的作用和下游拼接在衰老和长寿的目标现在是一个活跃的区域调查。此外,挑战在于如何辨别是否G4-mediated RNA剪接事件看到随着年龄的增长在功能上是适应性反应的动态变化在细胞的条件下或异常变化,引起功能障碍。
G4-RNA翻译
G4-RNA图案中发现蛋白质编码区域,涉及mRNA加工、RNA易位和监管的翻译(Kharel et al ., 2020 a;Kharel et al ., 2020 b)(图2 d)。G4-RNA结构函数平移阻遏蛋白和调节mRNA聚腺苷酸化和拼接(Stults et al ., 2009;Kharel et al ., 2020 b)。核糖体RNA (rRNA),最丰富的细胞RNA, G4s形式高度稳定在体外,是一种最常见的重新安排在实体肿瘤染色体区域(彭et al ., 2019;Varshney et al ., 2021)。许多DEAH-box家族的解旋酶与G4-RNA交互(如DDX3X DHX36, eIF4A)。DDX3X有很多结合位点,主要在5′-UTRs对应于G4-RNA图案和信使rna编码核糖体蛋白质,和击倒DDX3X抑制核糖体的合成蛋白(聂et al ., 2015)。G4-RNA DHX36有很高的特异性,最初被描述为一个RNA-associating蛋白质结合AU-rich元素的mrna 3′地区促进其降解(Tran et al ., 2004)。DHX36调节NKX2-5信使核糖核酸的翻译通过解除G4-RNA结构。DHX36删除,减少NKX2-5的水平,意味着镇压NKX2-5翻译(刘et al ., 2021 a)。DHX36中也扮演了重要的角色在C9orf72 repeat-associated non-AUG翻译在肌萎缩性侧索硬化症(纽曼et al ., 2017)。DHX36介导pre-mRNA p53的3′端处理专门解除平行G4-RNA维持p53的水平,从而赋予其在DNA损伤反应的作用(Benhalevy et al ., 2017)。翻译起始因子eIF4A展开G4-RNA结构5′utr许多转录因子mrna编码,致癌基因和表观遗传监管机构(沃尔夫et al ., 2014)。抑制eIF4A活动导致减少转化效率和转化被压抑的mrna在G4-RNA图案丰富,尤其是5′utr (沃尔夫et al ., 2014)。CNBP(人类CCHC-type锌指核酸结合蛋白)选择性结合G-rich地区成熟的mrna和可以形成G4-RNA结构。CNBP枯竭CNBP目标的转化效率下降,表明CNBP的关键作用在调节翻译过程,防止形成G4-RNA结构(Guenette et al ., 2017)。APP mRNA转录被运送到神经元树突,重要的是突触形成(2007年西德马克和马尔特)。软件翻译是FMRP紧绑定G-quadruplexes应用编码区(莫里斯et al ., 2010)。
G4-RNA图案也可以通过调节绑定影响信使核糖核酸的翻译和本地化mRNA的一些与翻译相关的因素。人血管内皮生长因子mRNA G4-RNA主题在其IRES网站之一。当G4-RNA IRES网站主题是突变,IRES的翻译起始活动完全抑制(Bhattacharyya et al ., 2015)。G4-RNA图案有亲和力和VEGF IRES需要招募40 s核糖体亚基。删除的G4-RNA主题导致亲和力下降,暗示G4-RNA主题转化调控的重要作用(李et al ., 2020)。除了他们的存在在开放阅读框架,G4s丰富的5′和3′utr区域和调节信使核糖核酸的翻译(Lammich et al ., 2011)。许多监管基因(如Adam10,Tgfb2,Fmr1,Nrf2,Snca,Nrxn2)包含G4-RNA图案的5′-UTRs控制翻译水平(Khateb et al ., 2007;2012年西德马克和马尔特;《et al ., 2013;Koukouraki Doxakis, 2016;李et al ., 2017;丁et al ., 2020)。应用程序包含多个监管序列的3′utr影响应用程序的稳定性和翻译成绩单。G4-RNA结构3′utr mRNA的负调控转录和表达的应用可能导致AD发病机制(克伦肖et al ., 2015)。增加应用程序的表达造成的损失由G4-RNA监管导致Aβ水平升高(凯尔姆经常萨克拉门托et al ., 2020)。
信使rna和蛋白质含量之间的相关性逐渐衰老和观察中解耦killfish岁猕猴和人类大脑(魏et al ., 2015;胡锦涛等人。,2018年)。老化影响蛋白质翻译的速度,和全球蛋白质翻译通常是高在成年早期,随着年龄的增长明显下降在酵母(Depuydt et al ., 2016),秀丽隐杆线虫(韦伯斯特和韦伯斯特,1979年),果蝇(Hrachovec 1969;贝利和韦伯斯特,1984年),啮齿动物(年轻的et al ., 1975;德怀尔et al ., 1980;埃克斯特龙et al ., 1980;Blazejowski韦伯斯特,1983;Chocron et al ., 2022),和人类(Rooyackers et al ., 1996;拉维et al ., 2018)。下降与年龄相关的蛋白质翻译已经在广泛的观察到细胞分数,组织和器官,如大脑、心脏、肝脏、肌肉、肾脏、肠。只有一个研究报告增加了蛋白质翻译随着年龄4 - 10个月大的老鼠的心脏组织(巴尔加斯,卡斯塔涅达1983)。的确切分子机制下降与年龄相关的蛋白质翻译不清楚;然而,许多研究表明,减少活动和水平的型(真核生物启动因素)影响的起始步骤,为年龄相关性下降总体蛋白质合成。eIF2的水平和活动在促进三元复杂地层已被证明与年龄下降啮齿动物的多个组织,如大脑、肝脏、肾脏、脾脏(小海豚et al ., 1986;金伯尔et al ., 1992;Luchessi et al ., 2008)。此外,补充所需的活动和水平的eIF2B eIF2活动也随着年龄的增长而减少的老鼠的大脑和肝脏(Luchessi et al ., 2008)。eIF5促进转录前起始复合物43的形成年代也能减少在老鼠大脑的衰老在多个领域(Blazejowski韦伯斯特,1984)。除了减少蛋白质的活性调节翻译起始,信使rna的伸长和核糖体加载步也受损老化(Scheuner et al ., 2005;斯坦et al ., 2022)。正如前面所讨论的在这一节中,G4-RNA和G4解旋酶调节许多蛋白质的功能,调节蛋白质合成在正常和病变的条件。然而,精确的分子机制如何G4结构控制的mRNA转录水平和处理老化和广告没有被充分研究。我们有报道说,年龄相关性增加和稳定G4结构损害小鼠的认知能力和减少自噬在衰老的活动(Johnson et al ., 2010)。这些发现与降低水平的翻译在衰老,和G4结构可以在衰老调节蛋白质的水平。蛋白质翻译随年龄在人类和其他哺乳动物中,人会认为它可能对细胞生长和生存产生不利影响。然而,终身减少蛋白质翻译延缓衰老,改善细胞衰老,延长寿命在很多老年性疾病(汉密尔顿et al ., 2005;潘et al ., 2007;Syntichaki et al ., 2007;塞尔曼et al ., 2009;锡箔et al ., 2009;罗杰斯et al ., 2011;马丁et al ., 2014;Takauji et al ., 2016;任et al ., 2019)。在秀丽隐杆线虫,可拆卸的翻译起始因子(如eIF4E,如果,eIF1 eIF2, eIF2B, eIF4A,和eIF5A)大大提高了寿命(陈et al ., 2007;Tohyama et al ., 2008;Ghosh et al ., 2020)。药物抑制蛋白质翻译使用环己酰亚胺的伸长阶段目标翻译在人类成纤维细胞和废除了衰老表型也提高寿命秀丽隐杆线虫。考虑上述信息,建议overactivation蛋白质翻译可能导致AD发病机制。细胞质FMR1-interacting蛋白(CYFIP)会使翻译通过阻断eIF4E-eIF4G交互是减少的后期AD患者的大脑,和减少CYFIP导致AD小鼠的病理增加(分钟et al ., 2015;女子et al ., 2016)。此外,τK174乙酰化在AD患者和老鼠的大脑显示蛋白质翻译增加了导致核仁的扩张(Caccamo et al ., 2015;波蒂略et al ., 2021)。减少蛋白质翻译通过抑制S6K信号改善空间记忆和恢复突触活动广告鼠标模型(牧羊犬et al ., 2010)。总之,迄今为止的研究为我们提供了两种相互冲突的结果,并提出减少蛋白质翻译加速衰老过程,终身减少蛋白质翻译强劲改善健康和寿命。这个悖论可以用假设来解释与年龄相关的蛋白质合成下降是一个被动的副产品的衰老和proteostasis失衡会随着年龄的增长而减少。平衡proteotoxic压力,蛋白质翻译可能是压抑的适应性反应。在这里,我们可以推测如果G4-RNA负责翻译的稳定镇压在老化过程中吗?G4-RNA-regulating蛋白的表达在AD病理条件下有何不同?然而,验证这些机制,更需要广泛的研究,调查G4s的角色和G4解旋酶可能成为下一个令人兴奋的领域如何调节蛋白质合成在衰老。
在非编码RNA G4-RNA
在ncRNAs G4-RNA存在,特别是长ncRNAs, TERC, TERRA和小分子核糖核酸(Hirashima Seimiya, 2015;卷轴et al ., 2018)。高浓度的TERRA抑制至关重要的先天免疫的基因,如STAT1,ISG15,OAS3在癌症细胞系。自地球形成G4-RNA结构倾向更高,先天免疫相关基因表达变化G4-RNA形成(Matsumura et al ., 2017)。抑制GSEC长ncRNA (G-quadruplex-forming序列包含长ncRNA)转录结果减少结肠癌细胞的迁移。GSEC长ncRNA DHX36结合,抑制其解旋酶活性,从而防止G4-RNA解除。因此,GSEC长ncRNA结肠癌的迁移中起着重要作用,抑制DHX36的活动(Imperatore et al ., 2020)。
ncRNAs有重要的角色在神经与神经系统疾病相关基因的表达。在神经元,mir - 1299 - 3 - p调节SORL1的表达(sortilin-related受体)作为载脂蛋白E受体功能和影响应用程序处理和贩卖,特定的τ交互,Aβ肽溶解(Rogaeva et al ., 2007)。SORL1蛋白在神经元细胞表达水平降低与广告相关进展(山中et al ., 2015)。的前身miR - 1299 - 3 - p记录包含G4图案,在平衡共存一个扩展的发夹结构,防止记录的处理成为一个成熟的米尔形式。内单核苷酸多态性(SNP)变体re2291418 mir - 1229 - 37个基因序列与广告相关联并造成G4-RNA结构前体mir - 1229 - 3 - p成绩单(Rogaeva et al ., 2007)。在广告中,长ncRNAs Aβ聚合和突触可塑性特异表达。长ncRNAs差异表达,如SORL1-AS,LRP1-AS,BACE1-AS,UCHL1-AS,调节基因的表达和蛋白质剪接参与生产和贩卖Aβ(Faghihi et al ., 2008;丽安,Gallouzi, 2009年;Ciarlo et al ., 2013)。这将是有趣的调查G4图案的角色长ncRNAs以及它们如何有助于Aβ聚合。因此,G4-RNA ncRNAs容易形成和发挥重要的监管作用在衰老和广告。
G4-RNA压力颗粒功能
G4-RNA结构积累在细胞质中,参与压力颗粒的形成和破坏mRNA翻译(Kedersha et al ., 2013)。压力颗粒胞质骨料mRNA和控制信使rna核糖核蛋白功能、定位和营业额(Kawane et al ., 2014;瓦里斯- et al ., 2014)。G4-RNA由受损G-rich序列提供了一个直接的机制对细胞氧化应激DNA损伤导致衰老(伯德et al ., 2016)。在蛋白质组学屏幕识别与压力相关的蛋白质颗粒,DHX36的解旋酶识别(Chalupnikova et al ., 2008)。G4解旋酶DHX36结合和解决G4-RNA也可以招募压力颗粒,可能在翻译中扮演重要角色(Chalupnikova et al ., 2008)(图3 d)。除了DHX36压力颗粒(DeJesus-Hernandez et al ., 2011),其他丰富蛋白质的蛋白质组屏幕包括TIA1 (t细胞胞内抗原1),ELAV1 /户珥(胚胎致死,视力异常,果蝇)——1(人工抗原R), YB-1 / YBOX1 (Y-box-binding蛋白1)调节翻译和组装成压力颗粒。压力颗粒标记TIA1硝唑与G4-DNA-induced压力颗粒在细胞质中(Chalupnikova et al ., 2008)。这些研究也指出基本生物反应G4s和支持压力颗粒堆积在细胞质中的氧化应激,从而促进了细胞的衰老。扩大hexanucleotide GGGGCC (G4C2)非编码区域的重复C9ORF2是最常见的突变与ALS和FTD (兰et al ., 2011;Fay et al ., 2017 b)。RNA的表达G4C2压力促进颗粒组装在一个重复长度G4-dependent的方式,表明RNA结构的形成的重要角色压力颗粒(灰et al ., 2014)。
在广告,病理聚合τ可以通过自组装的核心监管压力启动granule-associated rna结合蛋白,如TIA1 G3BP1 (Ras-GTPase-activating蛋白结合蛋白1),冠状头饰(T-cell-restricted细胞内抗原1),和TTP (Tristetraprolin), TIA1已被证明和聚合互动在八个月大的老鼠P301L hyper-phosphorylatedτ(De魔法师et al ., 2019)(图3 d)。G4s调节压力颗粒的形成和AD-related病理学的一个重要的特征是致病性压力颗粒逐渐累积的现象,但这两个事件之间的关系并没有被探索。这将是有趣的调查G4风景广告小鼠模型和相关的压力颗粒的形成。
抗癌疗法针对G4-DNA可能导致衰老和痴呆
G4稳定推动基因组不稳定通过引入突变,删除和刺激复合事件(Lopes et al ., 2011;萨奥尔Paeschke, 2017;Puig Lombardi et al ., 2019);谭和局域网,2020)。在多种形式的癌症,G4的形成和稳定性改变端粒酶活性,抑制复制,引起基因组不稳定,表达下调很多原癌基因的表达对肿瘤恶化负责。因此,G4结构积极作为治疗目标限制肿瘤的生长李et al ., 2013;布莱恩,2019;金正日,2019;布莱恩,2020;卡瓦略et al ., 2020)。G4s G4靶向药物的配体或蛋白质调节G4风景。研究人员利用这种机制和设计策略来调节G4结构,开发了新型治疗药物,以对抗癌症(李et al ., 2013)。超过1000种不同G4配体已被开发,及其功能基于他们的特异性,不同绑定表面性质和细胞通透性(金正日et al ., 2002)。这些G4配体的效率在修改G4结构并不一致:大部分都是考验在体外,他们的效力在本机的生理环境仍激烈争议。然而,G4配体被广泛接受并包括telomestatin TMPyP4, PDS, RHPS4, BRACO19,专门绑定在DNA双工(G4结构Izbicka et al ., 1999;延命菊et al ., 2001;汉堡et al ., 2005;太阳et al ., 2005;罗德里格斯et al ., 2008)。
在大多数癌症,致癌基因的启动子容纳更多G4图案比监管或肿瘤抑制基因的启动子(德和Michor, 2011)。因此,许多在体外和在活的有机体内实验证明,修改或稳定G4结构将减少tumor-causing的表达启动子区域基因,如VEGF (Dexheimer et al ., 2006)、喀斯特(Siddiqui-Jain et al ., 2002)、BCL2 (杨和赫尔利,2006年),MYC (冈萨雷斯和赫尔利,2010年)。具体来说,G4-mediated变化MYC转录因子基因都进行了广泛的调查,也调节在70%以上的癌症(见鬼,2012;林et al ., 2012)。修改G4的图案MYC启动子驱动肿瘤形成减少MYC基因的表达,从而影响细胞增殖,迁移,免疫逃避,和新陈代谢,导致减少肿瘤恶化(林et al ., 2012;Whitfield et al ., 2017)。的一个主要缺点是缺乏直接的抑制剂,以及当前策略旨在针对MYC表达式(金正日et al ., 1994)。在80% - -90%的癌症,端粒酶的活性调节和促进细胞分裂没有端粒缩短(Moye et al ., 2015)。G4在端粒结构阻碍端粒酶结合,从而阻止端粒酶活性在体外和在活的有机体内(学院et al ., 1991;Paeschke et al ., 2005;Neidle 2010;Paudel et al ., 2020)。因此,一个工作模型表明,G4稳定端粒是用来限制肿瘤细胞中端粒酶活性,防止不受控制的DNA复制,而端粒酶表达的不是体细胞和仍然不受影响(Tauchi et al ., 2003)。许多G4配体被用来减少肿瘤的生长,如telomestatin RHPS4,抑制端粒酶功能通过扰乱端粒shelterin复杂(Phatak et al ., 2007;朱et al ., 2012)。此外,特定的卟啉衍生物,如ZnP1 TMPipEOPP,目标端粒的G4s (Beniaminov et al ., 2016;Moruno-Manchon et al ., 2017)。稳定G4图案由G4配体引起DNA双边带,暂停复制,诱发微核的形成,也限制了端粒酶活性(太阳et al ., 2005;托马斯et al ., 2008;Lopes et al ., 2011;Miglietta et al ., 2021)。
G4配体通过不同的机制和行为最有可能有多个目标,独立于肿瘤发生和癌症进展。dna有害,比如G4配体,被认为是细胞毒性和推动基因组不稳定,常常会导致并发症,使疾病更致命。因此,这就引发了一些重要的问题是否影响肿瘤的负担G4-ligand治疗的结果。什么持久的影响和G4配体对癌症病人治疗吗?改变G4风景导致基因组不稳定,它也加速衰老过程,导致痴呆吗?降低端粒酶活性抑制肿瘤的生长,导致细胞死亡,但其减少活动都会涉及到广告的发展早期痴呆(桑德斯,2010;Sexton和柯林斯,2011)。在癌细胞,稳定G4图案在启动子区域有利于减少致癌基因的表达,但G4配体的影响全球而不是目标将最终导致压制生存关键基因和转录因子的表达,从而产生严重不良影响。基因组不稳定性,降低基因表达和限制端粒酶活性在癌细胞杀死他们可能是有利的,但在post-mitotic神经元,它将产生深远的影响,赋予细胞衰老可能是有害的,导致神经损伤。神经细胞不能保持和维持这些不可逆转的和不可挽回的改变G4配体结合的基因组。到目前为止,对长期治疗的风险和治疗期间G4景观是如何随着时间而变化的。高相关性的问题这是突出和解决领域的老化,老年痴呆症,和神经退行性变的,应该在不久的将来得到解决。
结论和未来的发展方向
研究G4结构、G4BPs和各种解旋酶提供了证据表明,这些分子和结构调节几乎所有重要的细胞功能。研究G4-DNA / RNA最近引发兴趣理解衰老和与年龄相关的神经退行性疾病的分子机制。研究正在理解如果衰老和衰老可以修改通过遗传因素,特别是通过调节的动态G4-DNA / G4BP和RNA解旋。在这次审查中,我们讨论了相关性G4结构,相关的蛋白质,能够在调节机制,可以让衰老及相关发病机制与广告有关。G4s G4解旋,及其在生物衰老和协同交互AD-associated途径提高G4s的乐观情绪,有效的目标可能产生新奇的发现他们是如何驱动衰老过程。这些G4-dependent细胞和分子过程的过渡老化和广告是复杂的,可能不是线性的。许多杰出的问题必须解决如何监管G4动力学在不同细胞类型的大脑。体细胞突变、DNA修复和DNA损伤反应可能不同与Aβ和τ聚合相关的广告,但G4s和G4解旋酶调节还没有调查这些事件。活化的小胶质细胞和星形胶质细胞和神经炎症发生在衰老和广告,和许多蛋白质,控制这些机制不同的监管;然而,没有数据解释G4结构在这些过程的重要性。 Programmed cellular senescence, chromatin remodeling, and telomere attrition could not provide sufficient justification for the etiology of aging and AD, and investigating these mechanisms driven by G4s could open new horizons that can eventually be explored in delineating the pathology. To effectively combat aging and AD, pleiotropic drugs may be required to hit the right nodes of relevant G4-dependent pathways that are affected by aging or AD, and these could positively influence the outcome. Age-related decline in metabolic functions, neuroinflammation, epigenetic dysregulation, telomere dysfunction, and transcriptional aberrations may be the upstream causes of neuronal dysfunction and death, leading to pathological hallmarks, and have been the drug targets in AD. A better understanding and translation of the G4-dependent systemic, cellular, and molecular processes of aging and AD can help identify new strategies and therapeutic targets for drug discovery and development.
作者的贡献
在概念化;MV和,写作手稿;MV, RM,审查和编辑稿件。所有作者文章做出了贡献,批准提交的版本。
资金
这项工作得到了国家老龄研究所(1 rf1ag068292)和格伦基金会和美国老化研究联合会(阿法尔BIG21042)。
确认
作者感谢在实验室的成员和大脑实验室有用的讨论。丹尼尔Guillory提供行政协助。数据使用BioRender创建。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或那些出版商编辑和评论员。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:G-quadruplex,衰老,衰老,神经衰弱,阿尔茨海默氏症
引用:Vijay Kumar MJ,莫拉莱斯R和Tsvetkov (2023) G-quadruplexes和相关蛋白在衰老和老年痴呆症。前面。老化4:1164057。doi: 10.3389 / fragi.2023.1164057
收到:2023年2月11日;接受:2023年5月17日;
发表:2023年6月1日。
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Stefan Bidula英国东安格利亚大学版权©2023 Vijay Kumar,莫拉莱斯和Tsvetkov。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
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