评论文章

前面。老化,2022年12月14日
秒。干预衰老
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fragi.2022.1044038

提高抗衰老方法的有效性通过使用限制障碍方式管理算法

诺亚Hurvitz¹ ^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Narmine Elkhateeb¹ ^__,

Tal Sigawi ¹ ^__, www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Lilah Rinsky-Halivni^2、3和

Yaron伊兰 ¹*

¹希伯来大学医学院医学系,沙龙医疗中心,耶路撒冷,以色列
²布劳恩公共卫生学院的耶路撒冷,以色列耶路撒冷希伯来大学的
³全球卫生和人口,哈佛T.H.陈公共卫生学院的美国波士顿,MA

老化是一个复杂的生物过程,强调多由遗传、环境和社会因素。在本文中,我们回顾一些衰老的机制和临床前和临床研究抗衰老疗法。可变性特征生物过程从基因组细胞细胞器,生化过程,整个器官的功能。衰老与改变的程度的变异性和复杂性系统。限制障碍原则定义了基于其固有的生物障碍在任意范围内并定义老化有较低的变化或移动变化的边界之外。我们专注于衰老的可变性和特征之间的联系和讨论的角色障碍的发病机理和可变性的系统老化。提出了实施限制疾病的概念基础的第二代人工智能系统为提高抗衰老方法方式。该平台使用限制噪声来提高系统的效率和减缓衰老过程。描述的潜在使用第二代人工智能系统慢性疾病患者和老年人人口的影响。

介绍

老化是一个最复杂的生物过程由于其多,涉及遗传、环境和社会因素。人类的平均寿命不断增加,从2019年的67年到2000年的73.4年(世界卫生组织,2022年)。60岁及以上科目占总人口的25%在几个欧洲国家。四分之一的世界人口,到2050年,不包括非洲,可能达到这一比例(徐et al ., 2019)。随着平均寿命不断上升,需要维持生活质量和健康预期寿命(肯尼迪et al ., 2014)。

保持年老一代积极和独立的减少老化依赖率(金斯敦et al ., 2017;Motamed-Jahromi Kaveh, 2020)。它也涉及降低成本的高级人口患有慢性发病率和提高生活质量(福斯特和沃克,2015年;Maresova et al ., 2019)。

可变性特征生物系统的本征函数(伊兰,2019)。限制障碍原则定义了生物和非生物系统在任意范围内根据障碍(Longo et al ., 2012;伊兰,2020)。

在本文中,我们审查的几种机制老化和一些抗衰老疗法。我们回顾了研究描述可变性和衰老之间的关系通过搜索可变性和衰老的标志。研究从过去十年选择使用变化和衰老的特征搜索词。

提出了实现约束的概念障碍方式第二代人工智能(AI)系统对提高抗衰老干预措施。本文描述的研究,目前使用可变性改善系统函数的概念在生物学和讨论的适用性老化的概念。

限制障碍原则定义了生物和非生物系统

有序和无序的组合构成了生物系统的正常功能基因组的水平,细胞生物和整个器官(伊兰,2019;伊兰,2019 b;伊兰,2020 b;伊兰,2021 b)。限制障碍原则定义生物障碍有界的任意动态边界(伊兰,2021 b)。限制障碍原则提供了系统的灵活性和适应性函数下不断变化的内部和外部随机环境。老化/原则,可以看作是生物系统的故障。系统故障与减少或增加的程度的障碍,限制他们的应对变化的能力和减少函数(伊兰,2021 b)。

可变性特征生物系统

复杂性的概念从非线性动力学和生物系统的发展决定了生理过程,生成的输出变量波动类似“混乱。”(伊兰,2019;伊兰,2019 b;伊兰,2020 b)非线性动力学评估生物系统的复杂性使利用混沌理论和分形的数学概念(Nicolini et al ., 2012)。可变性的一个特点是系统的复杂性特征生物系统(伊兰,2019;伊兰,2019 b;伊兰,2020 b)。重组在基因组层面包括基因组改变决定基因组稳定性和可塑性的基因组(Pellestor et al ., 2021)。动态变化描述了微管的功能在所有细胞(Mitchison柯式,1984;伊兰,2019 c;伊兰,2019 d;Ilan-Ber和伊兰,2019年;Forkosh et al ., 2020)。变异性是固有免疫系统的反应刺激和描述整个器官的过程表现在心率、呼吸、血压、和步态变化(1996年不;哥,不,2019年;El-Haj et al ., 2019;Bencivenga et al ., 2022)。

衰老与可变性的特点:国际米兰和intra-subject可变性影响衰老的进程

老化的特点,包括基因组不稳定性,端粒摩擦,表观遗传改变,失去proteostasis,管制nutrient-sensing,线粒体功能障碍,细胞衰老,干细胞疲惫,和改变细胞间交流,为发展新的干预衰老相关性(Lopez-Otin et al ., 2013)。衰老的新特征包括自噬,微生物扰动,改变机械性能,拼接失调、炎症(莱莫恩,2021;Schmauck-Medina et al ., 2022)。

衰老是一个多因子的生物过程,改变了复杂性和可变性贡献和反映额外的老化机械(徐et al ., 2019)。每个机制不足以解释复杂的老化,这是一个多因素的过程。进步的功能障碍在老化增加易受环境挑战,越来越多的疾病和死亡的风险(柯克伍德,2005)。

可变性特征几个衰老的特征(Martinez-Jimenez et al ., 2017;crimmin 2020;Guerville et al ., 2020)。

1。可变性特征基因组不稳定性和转录动力学:基因组不稳定的倾向接受改变的基因组DNA信息内容通过突变和衰老特征。单细胞sequencing-based提供定量分析方法估计可能的功能影响的突变积累在各种组织和器官(老化Vijg Suh, 2013)。DNA损伤权责发生制触发细胞衰老和代谢变化,促进组织功能的下降和增加与年龄相关的疾病易感性(Niedernhofer et al ., 2018)。不同的细胞过程导致细胞间基因表达的变化(林业局et al ., 2021)。这些流程范围从单个基因的等位基因沉默细胞接收信号的差异,甚至一个细胞的总体执行能力的遗传程序翻译成蛋白质的基因信息。细胞能够感知信号不同,由于机会感知的差异或特定信号通路信号能力的差异,这可能是随机或表观遗传起源(林业局et al ., 2021)。three-tissue单细胞RNA-seq的一项研究发现,随着年龄的增加和减少变异基因表达的基因和细胞类型的依赖(Kimmel et al ., 2019)。老化增加异质性表达在细胞的数量,这意味着增加细胞间转录变化是一个衰老的标志特征(Bhadra et al ., 2020)。在年轻的动物,免疫激活驱动守恒的转录组开关导致基因表达受到严格监管,以强烈的一个核心老年病激活程序,再加上降低细胞间变异性(Martinez-Jimenez et al ., 2017)。

2。在端粒磨损变化:端粒是染色体的终端核蛋白质复合物,防止退化,重建、融合、损失和导致同源染色体的配对(布莱克本,2005;徐et al ., 2019)。端粒变短,细胞分裂和更深刻的氧化应激。端粒酶是一种酶负责维持端粒的长度。Telomerase-deficient老鼠容易进步组织萎缩,干细胞耗竭,器官系统衰竭,和受损组织损伤反应,由端粒酶激活逆转,表明端粒缩短是一个衰老的主要因素(2002·冯·格林尼兹基)。叔,端粒酶基因编码的酶,是一种telomere-associated蛋白参与Wnt通路。端粒酶蛋白调节Wnt /β-catenin信号直接和叔作为辅助因子β-catenin复杂(周et al ., 2014)。hTERT有助于减慢端粒缩短的表达式(郑et al ., 2014;金正日et al ., 2016)。

端粒磨损指示生物老化加速(麦克斯韦et al ., 2011)。端粒磨损导致发病率和死亡率增加慢性和老龄化带来的疾病患者徐et al ., 2019;王et al ., 2018 a;D 'Mello et al ., 2015;戴et al ., 2014)。线粒体功能障碍和活性氧与端粒磨损(刘et al ., 2002)。重新端粒酶在小鼠模型中逆转组织变性和加速老化表型(Jaskelioff et al ., 2011;领域et al ., 2011)。

缩短端粒酶与干扰免疫系统和炎症,增加促炎细胞因子肿瘤坏死因子α是老年人,和阿尔茨海默病的风险增加,糖尿病和心血管疾病(2002·冯·格林尼兹基;费洛浦用et al ., 2017;赫曼et al ., 2018;Spittau 2017)。较低的端粒延长发生饮酒、吸烟,健康的饮食和身体活动(Latifovic et al ., 2016;Sellami et al ., 2021)。

染色体端粒的长度被描述物种之间的差异性,不同组织之间的个人在一个物种,甚至某个人(富特et al ., 2013)。新生儿的端粒长度显著变量,受到环境和遗传因素的影响,如维生素B12水平,活跃在怀孕期间吸烟,空腹血糖升高和孕产妇端粒长度(陈et al ., 2022)。虽然研究表明端粒缩短和衰老之间的关系,缩短率变化在不同组织在同一个人。这个相对端粒长度的变化归因于细胞组成,测量误差,生活方式和环境因素变量影响跨组织(Demanelis et al ., 2020)。之间有一个平衡hTERT表达式,阻止端粒缩短和癌症的发病可能引发hTERT超表达(Cristofari Lingner, 2006;伯纳德·德·耶稣和Blasco, 2013年)。它是很难纠正的机制的一个例子而不影响生物平衡和触发有害的副作用。

3所示。表观遗传改变的变化:DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA物种影响绝大多数核过程,包括基因转录和沉默,DNA复制和修复,细胞周期进展,端粒与着丝粒结构和功能(冈萨洛,2010)。改变这些表观遗传机制代表衰老的病理生理学的一个重要因素Vijg Suh, 2013;Martinez-Jimenez et al ., 2017;Niedernhofer et al ., 2018)。特殊的表观遗传签名可以为与年龄有关的疾病的生物标志物和治疗目标(Galow法勒,2022)。

4所示。在失去proteostasis变化:胞内积累损伤是一个衰老的标志。维护的蛋白质内稳态,或者proteostasis,通过精确的协调来实现系统快速正确的多余的蛋白质组的变化。故障proteostasis网络负责协调蛋白质体内平衡细胞,在细胞和器官之间,影响与年龄有关的疾病(Kaushik Cuervo博士,2015年)。年轻的细胞保持健康的蛋白质合成,退化和陪伴。细胞的能力来维持proteostasis经历衰老期间下降(Klaips et al ., 2017)。衰老与消极的氧化损伤积累随机过程细胞的蛋白质,健康的合成、降解慢下来,和陪护人员的能力超过(Santra et al ., 2019)。陪伴是分心想折不可逆转地破坏蛋白质,积累蛋白质错误折叠和聚集在细胞(Santra et al ., 2019)。

5。变化在管制nutrient-sensing:营养传感通道成为管制与年龄和饮食和衰老之间的联系。小分子核糖核酸是细胞功能的监管机构,目标基因编码的蛋白质和酶属于营养传感,并可以通过饮食(修改Mico et al ., 2017)。营养传感在认知老化导致通路(德卢西亚et al ., 2020)。修改nutrient-sensing途径治疗,尤其是生长激素促分泌素,可以提高认知结果(Kioussis et al ., 2021)。

6。线粒体功能障碍和活性氧物种多样性:线粒体是至关重要的球员在老化过程中,和大多数老龄化带来的疾病,特别是神经退行性疾病,线粒体参与。线粒体是通过氧化磷酸化参与能源生产和在细胞内稳态中发挥作用,钙平衡,代谢和营养基质的互变现象,脂肪,蛋白质,碳水化合物,在美联储和禁食状态,与衰老相关(哈斯,2019)。线粒体基因组改变报告与许多疾病有关影响几乎所有组织(Volobueva et al ., 2018)。产生活性氧(ROS)在正常有氧代谢和积累随着年龄的增长导致氧化损伤的基因组DNA,蛋白质,和细胞组件(哈曼,1956)。体细胞突变之间的相关性和其他DNA损伤和活性氧可能在衰老中发挥作用。一个强大的协会和长寿之间有效的DNA修复机制是描述(Promislow 1994)。更高层次的PARP-1,细胞DNA损伤反应的关键组成部分,与延长寿命(他还et al ., 1992)。活性氧产量的增加,线粒体DNA (mtDNA)损伤积累和进步呼吸链功能障碍可能是老化procesess (杜福尔拉尔森,2004)。逐步积累的线粒体DNA损伤老化增加活性氧的生产期间,导致能源生产的下降和对增殖的组织由于DNA分子的脆弱性在复制(柯克伍德,2005)。氧化应激生物标志物的可变性的研究健康人的尿液发现29% - -149%的个体内变异和inter-individual变异的112% - -272% (Martinez-Moral Kannan, 2019)。

7所示。变化在细胞衰老:衰老发生的危险信号,激活癌基因和代谢异常(谢弗et al ., 2017)。Senescence-associated分泌表型(SASP)意味着衰老细胞产生和分泌细胞因子影响其微环境(西迪基et al ., 2021)。他汀类药物,二甲双胍,雷帕霉素和JAK1/2抑制剂作为SASP抑制剂,改善老化状态和缓解衰老相关疾病在哺乳动物在不同级别(Ayad et al ., 2018;阿拉巴马州和阿拉巴马州,2021年;Franzin et al ., 2021)。细胞外囊泡(EVs)小膜囊泡释放到细胞外环境,大多数细胞。电动汽车是SASP的参与者。衰老细胞分泌更多的电动汽车在考虑细胞类型和刺激(三泽et al ., 2020;沃利斯et al ., 2020)。细胞衰老是受到活性氧损伤的影响,误差传播和灾难,损失的细胞增殖能力,端粒缩短,染色体损伤,和non-enzymatic糖化的大分子。损伤导致的众多来源变量模式和不同器官的衰老在个体,个体在一个物种,种群物种内和物种间(人员和冰,2012年)。分析单个细胞识别细胞间变化诱导细胞衰老(威利et al ., 2017)。细胞间变异性导致损失相关的几种senescence-associated基因的表达。

8。干细胞疲惫的变化:部分老化可能导致的损耗控制组织干细胞和祖细胞更新。干细胞和祖细胞的潜在原因消耗很多,这些细胞丢失由于天然DNA损伤和专性检查点的反应。发射失败足够应对DNA损伤与衰老相关流程(Ruzankina和布朗,2007年)。操纵累人的成体干细胞,评估治疗衰老(Boyette老爷,2014)。

9。细胞老化导致造血干细胞的功能异质性(Glauche et al ., 2011)。炎症免疫功能紊乱的信号的改变成分防止老化再生限制干细胞功能(哦,et al ., 2014)。在干细胞高度增殖的组织如骨髓和肠道上皮,受损的细胞对生物体的健康构成严重威胁,因为他们可能会导致大量的突变体,潜在恶性的子细胞。年老老鼠的干细胞,展示展览功能恶化增加了低剂量的基因毒性反应的细胞凋亡水平压力(赫恩登et al ., 2002)。

10。变化在细胞间通信:岁的器官和细胞间通讯已改变可以导致一些疾病和衰老的残疾(Fafian-Labora和O 'Loghlen, 2020年)。心室细胞间耦合横向纤维轴的岁的心是减少(Dhein Hammerath, 2001)。改变信息交流在老化导致纤维化的发展(Thannickal 2013)。

11。自噬的变化:自噬促进受损细胞内蛋白质和细胞器的降解,防止有害物质的积累。自噬和有压力的条件下被激活的减弱与年龄相关的有机体的损伤和功能下降的年长老鼠(Koutouroushis Sarkar, 2021;李et al ., 2021)。自噬与细胞死亡的可变性易感性(厕所et al ., 2013)。细胞的自噬降解能力随年龄增长而下降(Gelino汉森,2012)。调节自噬是一种抗衰老策略(保et al ., 2020)。蛋白酶体功能的丧失和监护人导致受损蛋白质的积累导致各种老年性疾病,包括白内障、阿尔茨海默氏症和帕金森疾病(Carrard et al ., 2002;Soti Csermely 2003)。随着时间的推移逐渐衰老,细胞修复机制失败,积累的分子与细胞损伤和损失函数。

12。微生物的变化:微生物多样性的不平衡会导致炎症反应期间肠道粘膜老化,导致慢性炎症(Bulut et al ., 2021;杜et al ., 2021;周et al ., 2021)。变化干扰的特点是改变肠道菌群多样性的微生物群(伊兰,2019 e)。老化与减少微生物群的多样性,增加色氨酸代谢造成的长期刺激免疫系统,免疫系统功能下降,称为免疫衰老(吴et al ., 2021)。双歧杆菌的相对丰度的减少和越来越丰富的拟杆菌和肠杆菌科描述老化。长期的乳酸菌和双歧杆菌膳食补充增强记忆力和改变大脑的新陈代谢在老年大鼠(欧哈根et al ., 2017)。增加真细菌limosum与长寿有关。色氨酸是一个微生物群落代谢和调节肠道免疫耐受之间的平衡和肠道微生物群的维护,及其水平减少老年人(Musumeci et al ., 2017;凡发现et al ., 2017;高et al ., 2018)。增加色氨酸代谢与衰老,老年人显示低血清色氨酸水平(Collino et al ., 2013)。

13。在机械性能变化:在衰老,改变发生在骨骼中的胶原网络导致病理表型,血管和肺系统(Panwar et al ., 2015)。修改胶原妥协其生物力学完整性和影响骨骼和组织和细胞外基质的降解老化。

14。变异性剪接失调:与年龄有关的拼接与跨组织变化与年龄有关的疾病。RNA剪接及其监管机构发挥作用在生物衰老和与年龄增长有关的疾病或老年像表型(Angarola Anczukow, 2021)。9869年的一项研究,组织7种不同类型与年龄有关的剪接事件,全基因组拼接档案更好的预测比基因和转录表达谱的生理年龄。与年龄有关的拼接预测的相对年龄细胞(王et al ., 2018 b)。

15。在炎症变化:Inflamm-aging指轻度慢性炎症细胞因子水平的增加和炎性标记物的老化过程,造成持续炎症激活信号的受损的细胞器,积聚在旧的生物体(Franceschi et al ., 2007;Franceschi et al ., 2017 a;孔蒂et al ., 2020)。的长期刺激免疫系统导致的免疫系统功能下降和免疫衰老(Vaiserman et al ., 2017)。高水平的il - 6和TNF-α老化皮肤,心脏,大脑和肾脏,并与受损的免疫系统有关,衰老细胞,积累不同的表观遗传修饰,肠道微生物群失调。(威廉姆斯et al ., 2009;Coppe et al ., 2010)调聚物缩短,肠胃失调,氧化应激,降低T细胞功能,胸腺退化,荷尔蒙的变化导致inflamm-aging (Guigoz et al ., 2008;澳网et al ., 2020)。self-debris从以更高的速度产生不健康的或死亡的细胞在组织岁检查参与组成分泌腺积累衰老细胞和促炎(Coppe et al ., 2010;van Deursen 2014)。Inflamm-aging与动脉粥样硬化有关,老年痴呆症,糖尿病,心血管变化,阿尔茨海默氏症、帕金森病、抑郁症、骨关节炎、sarcopenia和癌症(Castelo-Branco Soveral, 2014;Franceschi et al ., 2017 b;Franceschi et al ., 2018 a;Franceschi et al ., 2018 b;Teodori et al ., 2019;Franceschi et al ., 2020)。可变性特征这些流程(莱莫恩,2021;Schmauck-Medina et al ., 2022)。衰老小鼠的免疫系统,在基因表达与细胞间变异性增加有关。(Martinez-Jimenez et al ., 2017)分析单一免疫细胞的表观遗传改变人类已经表明,衰老与增加染色质的变异性有关修改配置文件不同的细胞在一个单独的(张et al ., 2018)。因此,免疫系统似乎增加复杂性和可变性与衰老增加。

16。可变性neuro-cardiovascular监管机制:使用分形方法在数据中提取的可穿戴设备量化变化波动的日常体育活动模式表明,衰老和死亡是与减少可变性(里奇伦et al ., 2019;Bencivenga et al ., 2022;李et al ., 2022)。生理的复杂性提出了衰老的生物标志物,和干预旨在恢复体力活动的复杂性可能会减缓衰老过程。(里奇伦et al ., 2019)心率变异性(HRV)是beat-to-beat连续变化RR间隔心电图(ECG)记录。HRV心率反映自主神经系统的调节,由一个固有的心脏变化(1996年不;哥,不,2019年)。非线性动力学使用HRV-based参数在老年人(HRV的预后意义Nicolini et al ., 2012)。混沌理论描述老化的影响在心脏动力学通过确定基于分形的HRV缩放和非线性动力学。与年龄相关的变化类似于波动措施基于分形混沌理论扩展和复杂性。健康老龄化与更高的规律和改变分形扩展符合复杂变化的损失(Pikkujamsa et al ., 1999)。非线性和线性的HRV指标改变老化在仰卧位和站立姿势。年龄增加导致减少样本熵在仰卧的姿势。站相比,仰卧的姿势对健康老龄化的影响更可以忽略不计(Vuksanovic,加2005)。

相比之下,其他研究显示增加了复杂性和可变性在老化(Kyriazis 2003)。最近的研究表明,HRV指标不能反映心脏neuroautonomic函数由于假设的振幅变化窦normal-to-normal间隔与迷走神经的语气调制的程度有关。老化的迷走神经活动减弱,反映在短期HRV的减少值。然而,数据显示一个违反直觉的增加短期/高频变异在高危个人(Huikuri斯坦,2012年;Drawz et al ., 2013;拉曼et al ., 2017)。的高HRV降低迷走神经的语气调制设置被称为“HRV悖论。”(科斯塔et al ., 2017 a;Hayano et al ., 2019;Hayano璧,2019;璧et al ., 2020 a;璧et al ., 2020 b;璧et al ., 2021)心率碎片(HRF)是人力资源动态的属性反映了改变窦房结pacemaker-neuroautonomic函数,解决这一悖论(科斯塔et al ., 2017 a;科斯塔et al ., 2017 b)。在老年人,HRF体现通过增加心率的密度变化和加速度信号是只可意会不能言传的调制心脏迷走神经的语气(科斯塔et al ., 2017 a;科斯塔et al ., 2017 b;科斯塔et al ., 2018;哥,不,2019年;科斯塔et al ., 2021;Omoto et al ., 2021)。HRF支持心脏功能所独有的一个潜在的变化,增加老年人和与心血管事件(哥,不,2019年)。轻微或逆转衰老的干预措施减少HRF (Gorelick et al ., 2011;柯林斯et al ., 2012;阿隆索et al ., 2013;科斯塔et al ., 2018;哥,不,2019年;科斯塔et al ., 2021)。

血压变异性(BPV)与器官损伤和施加独立对心血管事件的预测价值,神经认知障碍,代谢紊乱,sarcopenia和弱点(Bencivenga et al ., 2022)。BPV与一些与年龄相关的机制,包括基因组不稳定性,表观遗传修饰,线粒体氧化损伤(吴et al ., 2018;马et al ., 2020;Bencivenga et al ., 2022;贾et al ., 2022)。改变BPV与动脉硬化有关,在老年人自主功能障碍。亚临床炎症与老化有关也与英国石油(BP)失调有关通过内皮功能改变(海豹et al ., 2011;Donato et al ., 2018)。

神经活动信号记录下休息脑电图和功能磁共振成像显示的总体趋势增加熵与衰老和可变性,这反映了神经元的同步丢失连接(Sleimen-Malkoun et al ., 2014;王2020年;Alu et al ., 2021)。干预措施,旨在减少EEG信号的熵是假设为老年人直接个性化的康复计划。(Alu et al ., 2021)然而,几个任务相关脑电图模式已经证明降低了变异性而老化,先进的神经退行性疾病患者和功能磁共振成像扫描也表明减少熵与健康人相比^{157 158}。

17所示。改变长寿蛋白:很多途径和蛋白质参与衰老过程(Niedernhofer和罗宾斯,2008)。NF-κB路径参与细胞的转录,发展,和炎症通路,并且是与年龄相关的疾病。它是调节在神经退化,动脉粥样硬化,关节炎、心血管疾病(海登和Ghosh, 2008年;Kounatidis et al ., 2017)。Wnt通路参与发育的细胞过程,如细胞极性,细胞命运的决心,和祖细胞增殖(环et al ., 2014)。脂联素是一个adipokine与抗衰老的效果。Adiponectin-activated途径导致肥胖、糖尿病、心脏病、老年痴呆症和降低寿命(Iwabu et al ., 2015;金正日et al ., 2020)。克罗索是老龄化抑制基因,其基因敲除小鼠导致加速老化和sarcopenia (肖et al ., 2004;Laszczyk et al ., 2017)。Sirtuins蛋白是蛋白质在细胞周期调控、DNA损伤修复、炎症反应,线粒体功能基因组稳定、寿命,减轻炎症和代谢体内平衡(方et al ., 2019;Watroba Szukiewicz, 2021)。SIRT1 SIRT6长寿监管者,热量限制缓解老龄化带来的变化和增加他们的表达式(Kanfi et al ., 2008)。SIRT1变弱与年龄相关的神经退行性疾病和葡萄糖抵抗小鼠(Alcendor et al ., 2007)。SIRT1增强DNA甲基化,有利于长寿(Watroba Szukiewicz, 2021)。SIRT6淘汰赛会导致过早衰老和死亡,和它的过度扩展寿命(Mostoslavsky et al ., 2006;Kanfi et al ., 2012)。变化,SIRT3男性影响人类长寿的变化(玫瑰et al ., 2003)。

生长激素诱发胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)通路。它控制肿瘤发生、糖尿病和心血管疾病与衰老相关(Tullet et al ., 2008;李和金,2018年)。生长激素缺乏或电阻扩展了小鼠的寿命,降低igf - 1水平(Bartke写道,2008)。抑制igf - 1 /胰岛素信号延长的寿命秀丽隐杆线虫(Bartke写道,2008;Tullet et al ., 2008)。

哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)激酶mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR是葡萄糖体内平衡的调节器,脂质稳态,免疫功能,大脑功能,癌症,和senescence-associated分泌表型(SASP),与长寿和衰老相关的(Papadopoli et al ., 2019)。mTOR通路和它的两个主要组件(MTORC1 MTORC2)作为相互联系的传感器,调节新陈代谢,细胞生长、细胞凋亡、自噬和炎症(Laplante和萨巴蒂,2012)。mTOR-dependent通路控制关键生物过程基于上游信号信号级联触发许多受体,包括EGF、FGF IGF,胰岛素和鉴定及(Laplante和萨巴蒂,2012;萨克斯顿和萨巴蒂,2017;Conciatori et al ., 2018)。mTOR的抑制剂雷帕霉素,扩展了老鼠的寿命(Shimobayashi和大厅,2014)。它强调系统性质的细胞环境,这使得抗衰老疗法具有挑战性的设计。

18。改变代谢途径的老化:衰老与能量摄入和支出、身体成分、身体活动和控制能量平衡(罗伯茨和罗森伯格,2006年)。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)是一种细胞因子参与代谢途径,及其与老龄化水平降低。热量限制(CR)增加NAD +水平,增加寿命。的NAD +前体、烟酰胺核苷或烟酰胺单核苷酸膳食补充剂增加小鼠的寿命(Abdellatif et al ., 2021)。

整体的数据支持的重要性,改变了可变性在衰老过程的生物系统。它支持内部的概念和相关inter-subject可变性老化的特征和过程。它会随着限制障碍原则,这意味着衰老与out-of-borders障碍有关。在某些情况下,它可以涉及减少,另一方面,增加多样性。

衰老的异质性

涉及不同程度的老化inter-individual异质性和不是一个均匀的过程。Inter-individual异质性是指受试者岁组之间的差异和老和年轻人之间。除了inter-individual可变性,改变的程度intra-subject可变性是衰老过程的基础。与年龄有关的国际米兰和个体内部异质性被证实与健康有关的生活质量,独立活动的日常生活(ADLs)、精神运动和认知任务,在人类大脑和基因表达。(谢米et al ., 1998;Lowsky et al ., 2014;Kedlian et al ., 2019老年人比年轻人更异构(阮et al ., 2021)。大规模研究了34个健康的异质性特征在八个域之间年龄45到86年不等。收缩压,骨密度,一些物理性能的措施,慢性病计数,和大部分的实验室测试值的变量,体现出统计上显著的增加与年龄异质性。几个特征表现出异质性降低,有些没有显示出随着年龄异质性协会(阮et al ., 2021)。

几个环境因素导致衰老的异质性,包括社会经济地位、社会参与、锻炼、药物治疗和饮食(Lowsky et al ., 2014;托莱多Fraga, 2017)。这些因素影响退化过程的积累个人的衰老过程。更高程度的异质性是展示了老年人在他们对药物的反应(克劳克兰et al ., 2009)。老年性改变药物的代谢机制、分布和交互提出了构成这一现象(克劳克兰et al ., 2009)。

实足年龄是一个糟糕的预测不良健康结果,并不代表的复杂性和可变性老化(Vaillant穆卡马尔,2001;Lowsky et al ., 2014;汗et al ., 2017;Mitnitski et al ., 2017)。当检查基因相同的生活模式(单个细胞、组织或生物体),老化是著名的异质性,即使在环境条件控制,表明额外的因素导致这个现象(Kedlian et al ., 2019;neipert朱,2020;阮et al ., 2021;Shadel et al ., 2021)。衰老与功能下降有关,然而,许多老年人仍然功能没有残疾甚至在一个非常先进的年龄(Vaillant穆卡马尔,2001;Lowsky et al ., 2014)。

衰老的潜在生物标志物包括物理性能措施,各种标准实验室测试反映心血管,激素,或炎症状态,并根据DNA标记/表观遗传改变,蛋白质修饰,microrna (伯克尔et al ., 2015;瓦格纳et al ., 2016;托莱多Fraga, 2017)。脆弱解释异质性在同年龄的人的预期寿命。这是一个表型预测老年人的不良健康结果。(Zaslavsky et al ., 2013;里贝罗et al ., 2020)“脆弱指数”从异质性的理解健康是衡量使用累积赤字的方法。它量化生物年龄通过计算一系列临床明显健康赤字,计量结果除以总数量的项目(Mitnitski et al ., 2017)。“复杂性理论”可以解释弱点的动态特性(Lipsitz Goldberger, 1992;Zaslavsky et al ., 2013)。它表明下降的“复杂网络交流的生理信号”降低了应对压力的能力,导致更大的临床敏感性或弱点。

整体数据支持国米的相关性和intra-subject可变性老化的发病机理。

限制障碍原则将老化定义为移动变化的边界之外

衰老与改变可变性在生物系统(Gusso et al ., 2019)。每限制障碍原则,明显增加或减少程度的变化,或外部的约束边界,是衰老过程的基础。

失去生理的复杂性从分子到细胞和组织机体水平提出了与衰老有关,导致能力受损适应压力和大量内部和外部刺激(Kyriazis 2003)。与年龄相关的损失由多个流程复杂变化的反映,包括心血管控制、脑电图仪的潜力和脉动的激素释放(Kyriazis 1991;Lipsitz Goldberger, 1992)。非线性预测方法结合Gaussian-scaled代理数据可以确定的混沌行为峰电位区间的腹侧被盖区多巴胺神经元在大鼠年龄的函数。动作电位的复杂性和腹侧被盖区多巴胺神经元的混乱的内容减少老化(Di Mascio et al ., 1999)。

衰老和可变性或熵之间的相关性不同的心血管参数,包括收缩压和舒张压、心率、氧合血红蛋白,在几项研究检查了。其中一些已经证明降低变化与衰老或弱点,而其他人则显示反向协会(Fukusaki et al ., 2000;中提琴et al ., 2011;Nemati et al ., 2013;Toosizadeh et al ., 2022;Ogliari et al ., 2016;骑士et al ., 2020;李et al ., 2022)。

抗衰老干预:临床前研究不一致

在临床前研究许多抗衰老干预是有效的,而只有少数对照临床研究显示一些影响(Blagosklonny 2017;Klimova et al ., 2018;Piskovatska et al ., 2019)。

限制热量没有营养不良(CR)是一种最研究抗衰老干预(保et al ., 2020)。热量限制(CR)是指每日摄取的卡路里总量限制在提供足够的营养必需氨基酸和维生素等,确保生物不遭受营养不良(保et al ., 2020)。禁食和CR激活自噬和改善器官功能上调自噬标记(Bi et al ., 2018)。CR延长生命在几个模型,包括小鼠、酵母、果蝇、蠕虫。(Gomez-Delgado et al ., 2018)的机制涉及AMP激活蛋白激酶(AMPK)和克利抑制igf - 1信号,抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)。(儿子et al ., 2019)在猴子阻止高胰岛素血症和寿命提高了CR缓解衰老相关疾病(刺针et al ., 2003)。CR缓解猴子与发病率和死亡率降低糖尿病的发病率,癌症,心血管疾病,脑萎缩和改善老年性和全因生存。(科尔曼et al ., 2009;科尔曼et al ., 2014)CR防止聚合退行性衰老细胞中线粒体通过激活自噬(保et al ., 2020)。

“CR模仿”(CRM)化合物激活信号通路,提高寿命,类似于CR。糖酵解抑制剂2-deoxy-D-glucose (2 dg)是一个CRM在老鼠和延长寿命秀丽隐杆线虫和发挥效益在脑缺血性损伤和神经退行性疾病(萨拉斯瓦特Rizvi, 2017)。

雷帕霉素,大环内酯物隔绝链霉菌属细菌,是CRM作为一种免疫抑制剂。它充当mTOR调节自噬抑制剂,延迟衰老,增加寿命在果蝇和小鼠(哈里森et al ., 2009;Bjedov et al ., 2010)。

多酚、姜黄素和白藜芦醇是CRM分子。姜黄素是一种食品添加剂以其抗老化性能。它能抑制脂质过氧化反应,中和几个氧化分子,包括活性氧,增加大脑HO-1和血管细胞,并可能抑制NFkB激活(花茎甘蓝et al ., 2012)。姜黄素增加寿命d .腹(Brouet Ohshima, 1995;苏科先生和苏科先生,2006年;李et al ., 2010 a;李et al ., 2010 b;李et al ., 2010 c;沈et al ., 2013)。

白藜芦醇激活Sirt1,抗炎,anti-tumoral,抗氧化剂代理(Gomez-Delgado et al ., 2018)。它扩展了寿命果蝇高脂肪饮食与NAD +依赖的组蛋白脱乙酰酶有关,Sir2 (低音et al ., 2007;王et al ., 2013)。低剂量的白藜芦醇改善血管功能和有氧能力和减少衰老标记在老鼠但没有延长寿命(da Luz et al ., 2012)。DM2受益于它,心血管疾病的发病率,阿尔茨海默氏症和癌症(儿子et al ., 2019)。

igf - 1信号通路的重要性在长寿,减少GH / igf - 1轴可以预防癌症,糖尿病,和与年龄相关的疾病。GH受体拮抗剂(pegvisomant)降低igf - 1循环水平,增加胰岛素敏感性,影响寿命(教练et al ., 2000;Junnila et al ., 2013)。

二甲双胍是一种双胍,减少胃肠道葡萄糖的吸收,抑制糖质新生,是一种抗氧化剂,充当CRM (Glossmann鲁茨,2019年;穆罕默德et al ., 2021)。它在红细胞增加抗氧化酶的活性,降低丙二醛,减少氧化应激(T2D学科爆炸et al ., 2014;Abad-Jimenez et al ., 2020;艾哈迈德Mobasher et al ., 2020)。它可以减少炎症,激活自噬,减少氧化损伤,和作为抗衰老剂(Gomez-Delgado et al ., 2018;儿子et al ., 2019)。二甲双胍降低晚期糖化终产物的数量(年龄),导致细胞衰老和T2D的靶器官损害,神经衰弱,炎症(哈达德et al ., 2016;Diamanti-Kandarakis et al ., 2017)。

阿司匹林作为CRM。除了其已知的抗炎活性,激活AMPK和减少mTORC1,增强自噬(威廉姆斯et al ., 2009;萨拉斯瓦特Rizvi, 2017)。它是有利于延长老鼠的平均寿命(强大的et al ., 2008;Madeo et al ., 2019)。非甾体抗炎药延长寿命的各种生物模型的运动活动和压力阻力增加果蝇(普尔et al ., 2004;丹尼洛夫et al ., 2015)。cyclooxygenase-2 (cox - 2)抑制剂塞来昔布延伸秀丽隐杆线虫寿命(Ching et al ., 2011)。塞来昔布是一种组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂(Pasyukova Vaiserman, 2017)。

植物性饮食调节energy-sensing途径和涉及AMPK,目标mTOR核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2) sirtuin-1,狐狸头盒O (FOXO)和过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α(PGC-1α)(马特尔et al ., 2021)。Plant-rich饮食,包括植物化学物质激活抗氧化基因的表达。萝卜硫素,食用植物(即中找到。,broccoli), induces the classical Nrf2-target gene and enhances neuroprotection. Sulforaphane administration attenuates water channel aquaporin-4 (AQP4) loss in the traumatic brain injury model (赵et al ., 2005)。

蛋白质限制影响mTORC1监管和循环支链氨基酸。(Solon-Biet et al ., 2014)限制几个氨基酸影响一些代谢过程,即。在老鼠身上,蛋氨酸降低肝脂肪变性。生酮饮食(KD)增加蛋白质乙酰化作用,调节mTOR信号,减少中年死亡率,改善衰老小鼠的记忆(纽曼和韦尔丹,2017年;罗伯茨et al ., 2018)。KD促进长寿与增强小鼠运动功能(Balietti et al ., 2010;Kovacs et al ., 2021)。高脂肪饮食和KD反向寿命缩短和减弱过早衰老表型小鼠模型(徐et al ., 2019)。

维生素E或α-tocopherol延长果蝇的寿命(Dias-Santagata et al ., 2007)。抗氧化剂维生素C,并不影响线虫寿命(哈林顿和哈雷,1988)。抗氧化剂饮食补充增加黑腹果蝇寿命(分等et al ., 1997)。补充核黄素和褪黑素阻止氧化损伤(邹et al ., 2017)。去甲二氢愈创木酸(NDGA)扩展了果蝇的寿命(Miquel et al ., 1982)。抗氧化剂摄入,如茶多酚,可以增加端粒长度(Maleki et al ., 2020)。

代谢中间体补充包括草酰乙酸,苹果酸,柠檬酸代谢物,延胡索酸酯、琥珀酸和α-ketoglutarate三羧酸循环中间增加的寿命秀丽隐杆线虫(威廉姆斯et al ., 2009)。

探讨了选择性消除衰老细胞使用senolytic代理作为一个抗衰老策略(van Deursen 2014;萨拉斯瓦特Rizvi, 2017;梅洛佩雷拉et al ., 2019)。天然化合物(即。,quercetin, piperlongumine, and fisetin), BCL2 inhibitors, FOXO4-interacting peptides, HSP90 inhibitors, histone deacetylase inhibitors, and Tyrosine Kinase inhibitors show senolytic activity. Dasatinib, a tyrosine kinase inhibitor, combined with quercetin, increased lifespan and improved daily function in mice. (Ogrodnik et al ., 2017;Gomez-Delgado et al ., 2018;徐et al ., 2018)

锂延伸秀丽隐杆线虫寿命通过表观遗传机制通过改变基因的表达编码nucleosome-associated函数(麦科尔et al ., 2008;Wan et al ., 2013)。锂在低剂量而不是在高剂量延长飞行寿命通过抑制糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和激活核红色的两个相关因素(NRF-2)转录因子(Castillo-Quan et al ., 2016)。

二甲胺四环素,代谢物从色氨酸犬尿素的形成,发挥抗炎,抗氧化剂和神经保护属性增加果蝇生存(Oxenkrug et al ., 2012)。

天然产物分子可以延缓衰老过程通过影响代谢途径(Muzammil et al ., 2021)。蓝莓多酚、槲皮素和银杏biloba提取扩展秀丽隐杆线虫寿命(威尔逊et al ., 2006;Pietsch et al ., 2009)。可可寿命增加d .腹并演示了抗氧化剂属性(Bahadorani Hilliker, 2008)。迷迭香(迷迭香属officinalis L。)以其抗氧化活性,使寿命果蝇,增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的活动(王et al ., 2017)。Ludwigia octovalvis(爱)富含抗氧化剂,包括多酚化合物,植物甾醇,角鲨烯,它扩展了果蝇的寿命(林et al ., 2014)。

表观遗传改变影响衰老和细胞有丝分裂的能力。(Herrera et al ., 2008;梅洛佩雷拉et al ., 2019)增强的组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDAC)发散过程相关的活动,包括炎症、分化、凋亡和自噬。hdac抑制剂延长寿命(陈et al ., 2015;Pasyukova Vaiserman, 2017)。lifespan-extending效应在果蝇展示了4-phenylbutyrate治疗组蛋白乙酰化作用(de) (康et al ., 2002)。亚精胺诱发自噬,延长的寿命老化动物(LaRocca et al ., 2013)。

抗衰老干预:临床研究缺乏验证数据

在人类中,有一个缺乏验证信息对大多数抗衰老药物(刘,2022)。当多个不同化合物的研究表明潜在的积极作用在不同的生物体,人类中最缺乏临床证据。许多干预措施平衡预期的积极作用和不可避免的副作用。

二甲双胍降低il - 6的水平,TNF-α血清中促炎细胞因子,和MCP-1 T2D患者的尿液和减少体循环的炎症反应(卡梅伦et al ., 2016)。几项研究显示,二甲双胍对认知能力下降是有效的,而另一些人声称,二甲双胍对神经退化,帕金森和阿尔茨海默病(Ng et al ., 2014;Hervas et al ., 2017)。DM2患者比非糖尿病与二甲双胍单药治疗最好的生存与控制(班尼斯特et al ., 2014)。

雷帕霉素,加上药物能够控制rapalogs的不利影响,如他汀类药物和二甲双胍,可能是一个有前途的战略控制与年龄有关的疾病(赖et al ., 2014;Blagosklonny 2017;Leontieva Blagosklonny, 2017)。雷帕霉素类似物、everolimus temsirolimus可能会推迟与年龄相关的流程,包括神经退行性疾病和心脏肥大,并维持干细胞的再生能力(萨拉斯瓦特Rizvi, 2017;Kraig et al ., 2018)。

他汀类药物抗炎、免疫调节、抗氧化和抗增殖效果,稳定动脉粥样硬化斑块,防止血小板聚集,潜在的治疗和预防多种老年性疾病(Kavalipati et al ., 2015;《et al ., 2017)。荟萃分析92年的安慰剂对照和活性对比试验表明,他汀类药物是有效的为主要和次要心血管预防、减少主要冠状动脉事件和全因死亡率减少氧化应激和炎症标记物(纳希et al ., 2013;Shimomura et al ., 2016;吉尔伯特et al ., 2017)。他汀类药物诱导细胞凋亡,引起细胞抑制剂和抗增殖效果,增强抗癌的属性的标准化疗,并减弱癌症细胞迁移和入侵(Papanagnou et al ., 2017)。

Anti-lipolytic药物模仿热量限制,引发自噬缓解衰老过程。Anti-lipolytic Acipimox等药物降低血脂,抑制从全身脂肪组织释放游离脂肪酸,降低胆固醇和甘油三酯的合成,降低总胆固醇水平triacyl和低密度脂蛋白在等离子体和起到抗氧化作用(保et al ., 2020)。

调节炎症可以作为抗衰老干预。然而,缺乏大型试验很难得出最终结论(七巧板Sousa-Victor, 2020)。9个试验的荟萃分析,100076年阿司匹林用于预防主要心血管病人显示,长期服用阿司匹林减少心肌梗塞,缺血性中风和全因死亡率(Raju et al ., 2016)。最近的一项荟萃分析包括数据来自36196名患者没有证实阿司匹林的保护作用在老年认知能力下降。汇集的数据相关的观测研究表明,低剂量的阿司匹林并没有带来更好的认知或改善认知障碍(维罗纳人et al ., 2017)。

膳食补充大剂量的抗氧化剂没有预防或治疗效果(Biswas 2016;Ros和Carrascosa, 2020)。地中海式饮食富含单不饱和脂肪酸,如橄榄油、增加端粒长度(Gomez-Delgado et al ., 2018)。增加β-胡萝卜素、α-生育酚的含量在健康成年人的饮食保护端粒长度(Yabuta et al ., 2016)。冲绳的饮食包括更多的新鲜蔬菜和水果,和更少的蛋白质从鱼和大豆提出了改善健康(Nilholm et al ., 2018)。

在人类,CR保护从关节炎、心血管疾病、老年性糖尿病、结肠病变,推迟骨质疏松,sarcopenia,脑萎缩,和认知能力下降,减少癌症发病率和进展(Balasubramanian et al ., 2017)。低卡路里的饮食是降低死亡率、心血管疾病和癌症(Kagawa 1978)。CR在人类身上试验,同时试验(长期影响的综合评估减少摄入能量)和CRON(与最佳营养热量限制)表明,改善糖耐量,降低低密度脂蛋白水平,降低c反应蛋白水平,更好的控制血压,减少10年心血管事件的风险(wustlWUSoMCGWEPRSBVDTFLS-MKSKBKSHJOj et al ., 2006;Larson-Meyer et al ., 2010;大多数et al ., 2018)。CRON试验显示减少与DM2动脉粥样硬化和心血管疾病相关的危险因素(丰塔纳et al ., 2004;丰塔纳et al ., 2010)。CR intramyocellular减少脂质含量、血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、c反应蛋白,TNFα和10年心血管疾病的风险(Das et al ., 2007;罗雄et al ., 2011;斯图尔特et al ., 2013)。

Time-restricted喂养(基金会)限制每日食物摄入量8 h或更少。间歇性禁食(如果)指定饮食习惯的人去长时间(例如,16-48 h) /不能量摄入。禁食和模仿模仿禁食饮食(手足口病)包括饮食,影响不同组织表达模式的基于生理信号的节奏。扶轮基金会诱发基因表达式,包括mTOR AMPK,提高生物钟的振荡和积极影响代谢控制。(Hatori et al ., 2012)基金会没有CR减少代谢改变如高胰岛素血、炎症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗(Hatori et al ., 2012;Tinsley和La赏金2015;米切尔et al ., 2019)。手足口病每月两次的中年延长寿命,减少内脏脂肪和癌症发病率、交感神经免疫系统而阻碍骨密度损失(Brandhorst et al ., 2015)。

许多天然产物可能产生抗衰老的功效,其中熊果苷,小枝mori提取物、甘草提取物、Glabridin,甘草甙,曲酸,甲基龙胆酸盐,Aloesin,壬二酸,维生素C、硫辛酸、大豆提取物、烟酰胺、αβ-hydroxy酸、乳酸、洋甘菊提取物、鞣花酸,茶叶中富含多酚、类胡萝卜素、生育酚、抗坏血酸、矿物质,和某些植物化学物质(扎和Al Ramahi 2019)。横断面研究发现,使用天然产品,老年人中国男人与端粒长度呈正相关(卡布瑞拉et al ., 2006;黄et al ., 2016;Kamal et al ., 2021)。

延迟下降与年龄相关的后备手段,包括饮食和身体活动,可以提供一些延长寿命和防病的好处(McPhee et al ., 2016;Di Daniele et al ., 2017;Piskovatska et al ., 2019)。毒物兴奋效应假定轻度至中度生物应激可以诱导适应性反应,激活几个细胞途径改善寿命和体内平衡的变化。相对的,高强度的压力可以是有害的(Gomez-Delgado et al ., 2018)。

目前测试的有限的有效性干预可能提高寿命,开发新的机制和治疗靶点的复杂性意味着需要提供的方法提高现有方案的有效性。

提高应对慢性药物使用限制障碍原则

可变性特征生物系统,提供了一种机制下的生存很多随机的内部和外部刺激(伊兰,2019;伊兰,2019 b;伊兰,2019 c;伊兰,2019 d;El-Haj et al ., 2019;伊兰,华氏2019度;Ilan-Ber和伊兰,2019年;伊兰,2020 b;Forkosh et al ., 2020)。限制障碍原则定义了衰老是生物系统的故障由于损失的变化或移动边界的变化。原则提供了抗衰老的平台基础上增加障碍在自然系统在这种情况下,它是降低或紧缩障碍边界障碍时增加(伊兰,2021 b)。

抗衰老疗法授权长期慢性治疗。的原因之一的缺乏有效性慢性药理和后备干预是人体的代偿反应,导致发展的容忍入侵(伊兰,2020 c)。补偿机制,导致缺乏可持续的响应从机制在不同主题和发展干预(伊兰,2020 c)。补偿性反应导致部分或完全丧失一半的用户响应的众多代理,包括抗炎药物,抗癌药物;抗抑郁药、抗癫痫止痛剂、医疗以大麻为基础的产品,代谢剂,和其他人(伊兰,2019 e;伊兰,华氏2019度;Kenig和伊兰,2019年;科伊兰,2019年;伊兰,2020 c;> et al ., 2020;伊兰Spigelman, 2020;凯斯勒et al ., 2020;Potruch et al ., 2020;伊兰,2021;Ishay et al ., 2021 a;Azmanov et al ., 2021;Ishay et al ., 2021 b;Hurvitz et al ., 2021;Isahy和伊兰,2021年;Kenig et al ., 2021;科伊兰,2021年;Kolben et al ., 2021;Azmanov et al ., 2022;> et al ., 2022)。补偿机制也构成了高原影响训练和其他后备干预措施,阻碍实现长期影响的能力(> et al ., 2022)。

附带的“复杂性”损失机制老化过程表明处方药物在一个不规则的,非线性的方式(即。、不可预知的剂量变化和药物管理局时间)(Kyriazis 2003)。建议其他外部刺激,如营养和社会会议,还应该计划恢复复杂性(Kyriazis 2003)。

限制障碍克服这些补偿效应的原理提供了一种方法使用variability-based治疗方案和抗衰老干预(伊兰,2021 b)。原则提供了一个平台,可以改善目前的药物和后备干预措施的有效性。临床前模型方案显示有希望的结果,但未能显示类似的结果在人类和那些只有有限的结果可以提高通过实现constrained-disorder原则性监管体制(伊兰,2020 d)。

可变性在抗衰老干预的作用

几个抗衰老方案结合变化的概念。二甲双胍的反应而机制在人类在很大程度上仍未知,他们通过基因变异可以解释。有机阳离子转运体1 (OCT1)在二甲双胍的肝吸收中发挥作用和影响AMPK活化。小鼠肝细胞,删除OCT1减少二甲双胍对AMPK磷酸化和糖质新生小鼠的影响。主题与二甲双胍(OCT1多态性降低了反应Soukas et al ., 2019)。在OCT1-deficient老鼠,二甲双胍的降糖效果被废除。七个多态性的OCT1表现出减少二甲双胍吸收被确定。临床试验表明,葡萄糖耐量显著低于患者减少功能多态性。遗传变异的数据支持OCT1可能导致二甲双胍的变化响应(蜀et al ., 2007)。

二甲双胍的抗衰老效果不同物种之间(Soukas et al ., 2019);研究表明二甲双胍延长某些生物的寿命(蠕虫,关在笼子里的老鼠)而不是其他人(果蝇),这一事实可能归因于他们的可变营养可用性和强度的锻炼。二甲双胍的血糖效应,不同个体间,而研究人员试图破译遗传和环境差异区分无反应者(Florez 2017)。二甲双胍代谢的遗传变异的一个例子功能多态性和学科之间的差异减少。

衰老和肠道微生物群之间的关系构成了一个杰出的图解变化的应用程序。减少肠道微生物群的多样性和增加了机会主义殖民物种描述老化的过程。肠道微生物群的百岁老人比年轻人更加多样化。(Cӑtoi et al ., 2020)老年性改变肠道微生物群的概要文件包括损失的短链脂肪酸(SCFA)生产基因saccharolytic降低,增加蛋白水解细菌,导致inflamma-aging pathobionts的主导地位和贡献。而描述微生物的老年性改变主题和年长和年轻的个体之间,intra-subject变化发展应对内部和外部触发器的重要性(伊兰,2019 e)。

系统回顾和荟萃分析确定短期补充益生菌的影响老年人的免疫系统。(米勒et al ., 2019)一个短期的,3 - 12周,补充益生菌改善细胞免疫功能在健康老年人。益生菌补充剂的6个月的长期改变肠道微生物群结构诱导有益微生物的扩散和个人的健康产生积极影响。这些数据表明,变化管理的持续时间影响的结果。

数据支持,一些抗衰老疗法与可变性的潜在机制和分子途径。异构反应疗法可以归因于遗传、代谢和环境变化之间的学科。虽然大多数研究集中在年轻和老年人口之间的异质性和inter-individual可变性在老年人群中,还有一个重要作用intra-subject可变性。是强制性的国际米兰和intra-subject可变性适当的灵活性和适应性连续内部和外部的扰动。

限制障碍原则提供了一个方法,提高抗衰老疗法使用第二代人工智能系统的有效性

限制障碍原则为第二代人工智能(AI)提供了一个平台系统规范的治疗方案和后备干预(伊兰,2023)。第二代人工智能系统是基于生物系统是动态的概念,和他们的行为之间的不断变化和科目(伊兰,2020 d)。这些系统实现n = 1概念和闭环算法,不断适应变化。他们使用但独立于大数据集,这是大多数第一代人工智能系统的基础,缺乏准确性和关联到一个主题。多数大型数据集预防能力的动态性,每个生物功能的背后(伊兰,2020 c;伊兰,2020 d;伊兰,2021 b;伊兰,2022)。

表1演示的示例实现限制障碍方式的方法提高抗衰老项目。第二代人工智能系统,可以使用边界内实现可变性与每个例子来改善对治疗的反应,实现可持续的反应。

表1

表1。实施限制障碍方式的方法提高抗衰老项目。

所描述的第二代人工智能系统提供一种方法实现intra-subject variability-based干预生成基于捕获和量化国米和个体内变异签名(伊兰,2021 b)。

第二代人工智能算法开发的三个阶段。首先是一个开环系统,设置方案包括计量和管理时间的易变性的干预。这一步是不依赖于输入和不占输出。老化,将变化可能是足够的为提高临床有意义的结果(伊兰,2020 d;伊兰,2021 b)。这个概念意味着为了最大限度地发挥优势,抗衰老药理和后备干预措施应该在不规则,脉冲,或者多个间隔和改变剂型。维护各种外部和内部的生理刺激,如变量身心锻炼,可以减缓老化procesess (Kyriazis 2003)。

在第二阶段,这类基于结果的闭环系统实现。系统本身需要适应临床有意义的端点无论输入。它提供了一个方法,裁剪的程度的可变性干预以个性化的方式。它可以克服任务在障碍的程度是具有挑战性的情况下测量(伊兰,2020 d;伊兰,2021 b)。

在第三阶段,该平台实现了签名算法的可变性。这一步是至关重要的改善衰老过程,有关签名可能较低或高于要求。一个例子是使用heart-based可变性方案。HRV和HRF占心脏功能的内在变异性的措施,与认知功能相关。无论方法用于计算HRV,很明显,变化与衰老改变。同样,看着inflamm-aging,细胞因子分泌变化是量化和实现为一个动态变量算法的输入层(伊兰,2020 d;伊兰,2021 b)。

数字药丸包含任何药物,第二代基于ai的应用调节其管理局(纳希et al ., 2013)。第一级是随机化的剂量和时间管理局批准范围内的一种药物,医生设置。为第二层次,临床端点是预定义的,闭环裁缝的变化在一个个性化的治疗方案。它使调整病人的反应的变异性兵团在不断变化的动态的方式。在第三个层面,系统量化变化措施和实现的算法生成治疗方案改善慢性抗衰老治疗的反应率(伊兰,2020 c;伊兰,2020 d;伊兰,2021 b;伊兰,2022)。量化指标变化和实现的算法在病人个体化动态的方式治疗提供一种方法将个性化的可变性算法旨在克服失去响应(伊兰,2021 b)。

图1提出了一个示意图描述之间的潜在关联老化的特点和概念的复杂性和可变性。它提供的例子的链接之间的可变性老化特征和与年龄相关的疾病。图演示了方法实现可变性为抗衰老干预措施以提高其有效性使用constrained-disorder第二代人工智能系统的方式。/这一原则,维护可变性在控制的范围内可以缓解衰老过程和提高抗衰老干预措施。签名图强调量化的潜在变化的特点和实现的算法。它提供了一个全面的计划将特征的变化与衰老相关疾病和个性化的处理算法,为提高靶向抗衰老干预铺平了道路。系统能够提高内部变化当变异的程度太低或调节它太高了。

图1

图1。老化的特点与改变可变性和提高抗衰老干预措施的有效性提供依据:插图是衰老的特征变化之间的联系和老龄化带来的疾病。高或低变异性在分子、细胞内和细胞间的机制可能会导致加速老化。每个约束障碍原则,维护可变性在控制的范围内(浅绿色)可能缓解衰老过程,提高抗衰老干预措施。系统在三级工作过程实现可变性疗法在确定的范围内,跟踪个人临床端点,并动态地修改算法基于可变性签名。量化的潜在可变性签名的特点和实现的算法。系统能够提高内部变化时变化的程度太低或调节可变性过高时(用红色)来提高抗衰老干预措施的有效性。

实现可变性抗衰老药物的治疗方案,如二甲双胍、他汀类药物,抗氧化剂,和所有类型的药物和天然产物,在临床前和临床研究显示一些功效,有望提高应对这些药物。并行,使用数字药与抗抑郁药,抗糖尿病,心脏药物,慢性止痛剂、抗癌药物,和其他药物常用于老年人人口预计将克服补偿机制,增加反应率和临床受益于这些药物,改善生活质量和增加使用寿命(伊兰,2019 e;伊兰,华氏2019度;Kenig和伊兰,2019年;科伊兰,2019年;> et al ., 2020;伊兰Spigelman, 2020;凯斯勒et al ., 2020;Potruch et al ., 2020;伊兰,2021;Ishay et al ., 2021 a;Azmanov et al ., 2021;Ishay et al ., 2021 b;Hurvitz et al ., 2021;Isahy和伊兰,2021年;Kenig et al ., 2021;科伊兰,2021年;Kolben et al ., 2021;Azmanov et al ., 2022;> et al ., 2022)。

第二代人工智能系统可以增强运动的有效性,理疗,mind-targeted方案,通过实施变化控制干预措施(> et al ., 2022)。使用constrained-disorder方式,人工智能将提高应对这些干预措施,确保长期可持续的响应(> et al ., 2022)。体重反弹的使用抗衰老是一个重大障碍饮食方案。补偿机制,从改变激素分泌和时间生物学机制意味着缺乏可持续dietary-based干预的影响(科伊兰,2021年)。使用第二代人工智能系统提供一种方法来确保饮食的长期有效性程序通过引入变化到饮食,从而克服阻碍的补偿代谢反应长期反应(科伊兰,2021年)。

总结

衰老是一个多因素的过程,和一个不太可能机制,因此一个代理,可以解决它。改变可变性和复杂性在老化,包括上述的一些工具。研究显示减少或增加老年人的变异性,每个约束障碍原则,这意味着获得变化的动态边界。当多个试图改善与许多化合物的寿命不断正在临床前和临床试验,他们的整体效果是有限的,缺乏验证。第二代基于ai平台提供了一个描述系统改善当前使用的药物和干预措施的有效性。正在进行的研究将阐明其潜在克服缺乏应对的干预措施和增加寿命。

作者的贡献

NH、NE、TS, LR-H,易写的手稿。作者回顾了最终版本。

的利益冲突

彝族是奥伯龙科学的创始人。

其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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缩写

人工智能:人工智能;背景:脱氧核糖核酸;microrna: micro-ribonucleic酸;ADL:日常生活的活动;HRV:心率变异性;心电图:electrocariogram;HRF:心率碎片;脑电图:脑电图;BPV:血压变异性;功能磁共振成像:功能性磁共振成像; NF-κB: nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; Wnt: wingless related integration site; TERT: telomerase reverse transcriptase; SIRT/SIR: sirtuin/silent information regulator; IGF: insulin/insulin-like growth factor; mTOR: mamlian target of rapamycin; SASP: senescence-associated secretory phenotype; RNA: ribonucleic acid; IL: interleukin; VEGF: vascular endothelial growth factor; TGF: transforming growth factor; JAK: Janus kinase; EV: extracellular vesicles; ROS: reactive oxygen species; NAD: nicotinamide adenine dinucleotide; CR: calorie restriction; PARP: polyadenosine diphosphate ribose polymerase; mDNA: mitochondrial deoxyribonucleic acid; ATP: adenosine triphosphate; TNF: tumor necrosis factor; AMPK: adenosine monophoshate-activated protein kinase; CRM: calorie restriction mimetics; 2DG: 2-deoxy-D-glucose; HO: heme oxygenase; AD: Alzheimer’s disease; GH: growth hormone; T2D: type 2 diabetes mellitus; AMP: adenosine monophosphate; mTORC: mamlian target of rapamycin complex; AGEs: advanced glycation end-products; COX: cyclooxygenase; HDAC: histone deacetylase; NRF: nuclear factor erythroid related factor; FOXO: forkhead box O; ARE: antioxidant responsive element; AQP:aquaporin; KD: ketonic diet; RCT: randomized controlled trial; TRF: time-restricted feeding; IF: intermittent fasting; FMD: fasting mimicking diet; OCT: organic cation transporter; SCFA: short chain fatty acids;.

引用

Abad-Jimenez, Z。,Lopez-Domenech, S., Diaz-Rua, R., Iannantuoni, F., Gómez-Abril, S. A., Periañez-Gómez, D., et al. (2020).系统性氧化应激和内脏脂肪组织的介质NLRP3 Inflammasome和自噬是减少肥胖的2型糖尿病患者与二甲双胍治疗9。抗氧化剂(巴塞尔)

Abdellatif, M。、Sedej年代。,和Kroemer, G. (2021). NAD(+) metabolism in cardiac health, aging, and disease.循环144年,1795 - 1817。doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.121.056589