评论文章

前面。老化,2022年11月03
秒。衰老、代谢及氧化还原生物学
卷3 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fragi.2022.1043300

Prohibitins神经退化和线粒体内稳态

¹安达卢西亚的发育生物学中心(CABD) CSIC-Universidad Pablo de Olavide-Junta安达卢西亚,西班牙塞维利亚
²分子生物学和生物化学工程系,帕布罗•德•Olavide大学西班牙塞维利亚

与年龄相关的神经退行性疾病的发病率上升与预期寿命的增加。不幸的是,这类疾病的诊断在大多数情况下,只有当神经退化状态已经是先进,和症状明显。虽然与年龄有关的神经退化在活的动物,是一种常见的现象背后的细胞和分子机制仍知之甚少。途径神经退化通常偏离一个共同的起点,线粒体压力,可以作为一个潜在的早期诊断和治疗的目标。有趣的是,进化保守的线粒体prohibitin (PHB)复杂是一个关键的监管机构的老化和新陈代谢和神经退行性疾病有关。然而,它的作用在神经退化还不很透彻了。PHB复杂显示保护或毒性作用在不同的遗传和生理环境,而线粒体和细胞应激促进PHB的差别,对这些基因的表达。这个审查我们的目标是揭示的复杂世界的PHB在神经退化的功能整理的最新进展的PHB神经退化和线粒体内稳态。更好的理解的PHB的作用在神经退化将增加知识神经元退化老化,帮助识别的早期分子标记线粒体的压力。本文将深化我们对老年性神经退化的理解,提供的问题需要解决,有关人类健康和提高老年人的生活质量。

介绍

老化已扩大神经退行性疾病的患病率(ND),已成为公共卫生面临的最大挑战之一,是世界上残疾的主要原因(GBD 2019老化的合作者,2022)。自诊断大部分ND只大大受损,发生在神经系统症状变得明显,早期的研究神经退化的过程将是一个重要的研究焦点在未来几年,特别是对于识别疾病新的治疗靶点和分子标记。ND之一,其病因通常是分类根据他们的症状和神经退化的神经系统发生的面积(挖掘和迪克森,2017年;Erkkinen et al ., 2018)。例如,黑质多巴胺能神经元的损失和路易小体的存在导致帕金森病(PD),表现为震颤、动作迟缓和进步的刚性(你们et al ., 2022)。同样,累进变性从大脑皮质区和蔓延到其他的结构,包括杏仁核和海马和老年斑的出现是阿尔茨海默病(AD)的特征(DeTure和迪克森,2019年)。此外,皮层和纹状体神经元的损失由于杭丁顿蛋白基因CAG重复的扩张导致舞蹈病,痴呆和精神问题在亨廷顿氏病(HD) (香港et al ., 2021)。在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS),运动神经元的变性皮层,脑干和脊髓引起肌无力和萎缩(毕业生et al ., 2017)。最后,在时间和额叶皮层神经退化行为和运动发展的问题与额颞叶痴呆(FTD) (爆炸et al ., 2015)。然而,神经退化的原因(s)在上面和其他中枢神经系统疾病可能非常不同,但收敛于线粒体。事实上,环境、遗传和/或自发的线粒体内稳态的改变可能导致线粒体压力,在于损害DNA、蛋白质和/或脂质,引发质量控制途径克服损害(Youle van der Bliek, 2012)。虽然ND及其亚型有不同的病因,神经退化过程的开始他们中的大多数份额与早期线粒体通路相关压力(林和比尔,2006年)。

在过去的几十年里取得了惊人的进步时阐明线粒体功能及其与神经退行性疾病和衰老的关系。在PD,环境暴露1-methyl-4-phenyl-1 2 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)或农药引起线粒体功能紊乱,以及PINK1基因突变等因素,帕金,DJ-1, POLG, LRRK2,和SNCA基因参与线粒体途径了Borsche et al。(2021)]。在广告中,线粒体功能紊乱也有助于发展神经退行性病变,虽然还不清楚如果最初的线粒体和生物能量学改变导致蛋白质聚合和神经生理学的进一步问题,还是上游病态包括聚合触发线粒体压力和疾病的进展了Swerdlow (2018)]。在高清,尽管其原因是纯粹的基因,与线粒体突变杭丁顿蛋白的相互作用是最早的事件发展的疾病,并导致mitophagy,突触变性,有缺陷的线粒体运输、过度线粒体分裂和失败删除死线粒体(审查Sawant et al。(2021)]。在ALS和FTD,线粒体功能的障碍已被广泛研究,和许多基因参与线粒体压力、动态、结构、生物能疗法和钙缓冲了史密斯et al。(2019)和Anoar et al。(2021)]。线粒体内稳态的主要监管机构之一是prohibitin (PHB)复杂(林和比尔,2006年;Artal-Sanz Tavernarakis, 2009 a)。PHB复杂是由两个prohibitin亚型,prohibitin 1 (PHB1)和prohibitin 2 (PHB2),形成一个heterodimeric环状线粒体内膜的复杂(Steglich et al ., 1999;Nijtmans et al ., 2000;Artal-Sanz et al ., 2003)。PHB-1 PHB-2子单元是相互依存的蛋白质复合体的形成,导致缺乏其中一个的PHB的缺席整个复杂(伯杰和Yaffe, 1998;Nijtmans et al ., 2000;Artal-Sanz et al ., 2003)。PHB的复杂的真核生物中强烈的进化和无所不在地和大量表达(Nijtmans et al ., 2000;科茨et al ., 2001)。Prohibitins扮演了一个重要的角色在许多生理事件,包括能源生产、细胞内信号,老化,新陈代谢,细胞凋亡,然而,他们的生化功能仍有待澄清。两个主要的观点出现了PHB的功能复杂;作为膜结合chaperone-like复杂(Nijtmans et al ., 2000;Nijtmans et al ., 2002)和脂质脚手架一样复杂(Merkwirth et al ., 2008;奥斯曼et al ., 2009;Merkwirth et al ., 2012)。虽然需要更多的工作来澄清其确切的分子功能,证据显示直接影响线粒体的PHB复杂的功能。的确,不平衡在胞质/线粒体蛋白质含量比通过破坏线粒体蛋白质合成甲砜导致upregulation prohibitin表达式(科茨et al ., 2001)。这个角色在蛋白质代谢的PHB建议进行了复杂的直接绑定到新形成的产品,避免他们的退化和赋予稳定性(Nijtmans et al ., 2002;Artal-Sanz Tavernarakis, 2009 a)。相反,缺乏的PHB复杂诱发mitochondrial-specific展开(UPR蛋白质反应^太)(Hernando-Rodriguez Artal-Sanz, 2018;Hernando-Rodriguez et al ., 2018),改变脂质代谢,特别是胆固醇合成和改变心磷脂酰化(Merkwirth et al ., 2008;Richter-Dennerlein et al ., 2014;Hernando-Rodriguez Artal-Sanz, 2018;Lourenco et al ., 2021)。此外,放松管制的PHB的复杂和线粒体功能障碍与许多生理过程如癌症了Koushyar et al。(2015))、肝脏损伤了Barbier-Torres和陆(2020)),肥胖和adipocyte-immune细胞相声糖尿病了安德et al。(2014)而在Mishra和Nyomba (2017)),退行性疾病了Signorile et al。(2019)],[综述性免疫疾病Mishra和Nyomba (2019)而在子徐et al . (2018)),老化了Thuaud et al。(2013))和细胞生存和凋亡[综述彭et al。(2015)]。重要的是,近年来,提出了PHB蛋白质作用在几个ND,包括PD,广告,高清,肌萎缩性侧索硬化症、FTD等(Merkwirth et al ., 2012;2021年贝尔瑟和沃克)。然而,PHB的细胞和分子基础函数在神经系统和老龄化的背景下仍然知之甚少。在这里,我们审查的最新进展神经退化和线粒体内稳态的PHB在神经系统并提出未来的研究需要解决的重要问题。

Prohibitins在脊椎动物

PHB的研究脊椎动物的神经系统受到动物模型的复杂性和短的人类样本。它主要关注相关的分子信号参与线粒体稳态中观察到细胞培养,研究在一定条件下蛋白表达和细胞生存能力。

线粒体功能和复杂的装配

神经元的生存至关重要的一个方面是正确的组装线粒体复合体i几例ALS,代谢活动和能源生产较低有关。例如,在液相色谱串联质谱研究肌萎缩性侧索硬化症,病人,Iridoy和他的同事注意到,PHB1和PHB2表达下调,和免疫印迹(WB)分析进一步证实了减少-20%和40%≈≈15%,分别在脊髓(Iridoy et al ., 2018)。另一方面,haploinsufficiency C9orf72,蛋白质与ALS和FTD密切相关,引起≈50%降解的移位酶TIMMDC1,≈30%堵塞的复杂我组装,以二维BN / sds - page分析(王et al ., 2021 a)。王先生和他的同事证明了老鼠,PHB情结是被C9orf72线粒体膜间隙,哪块移位酶的降解TIMMDC1和促进复杂我大会(王et al ., 2021 a)。另一个蛋白质参与ALS和FTD, CHCHD10,一直与PHB和运动神经元变性。配基在最近的一次研究和他的同事们,作者观察到患者成纤维细胞和小鼠immunolabelling脊髓运动神经元死亡的48.1%,PHB总量与Stomatin-Like蛋白质(SLP2)没有CHCH10参与复杂的PHB的稳定性和调节运动神经元死亡(配基et al ., 2022)。由于PHB的正常水平是需要正确的线粒体功能,减少特定组织的PHB含量可以减少细胞数量的结果由于神经退化过程PHB的差别而不是一个实际的对这些基因的表达。因此,数据分析时应特别谨慎的PHB作为进一步的研究分析表达水平需要阐明他们的角色在神经退化过程的不同阶段和老化(图1)。此外,PHB的interactome可能细胞特定的。这可能是另一个主要贡献者的ALS FTD,交互响应dna结合蛋白43 (TDP-43),也招募PHB2在线粒体中,观察到在蛋白质组学筛选小鼠皮层溶解产物和免疫沉淀反应证实了戴维斯和他的同事们。然而,作者找不到直接影响线粒体生物能学HEK TDP-43的差别在过度或对这些细胞培养(戴维斯et al ., 2018)。

图1

图1。神经退化的PHB争议的角色。(一)线粒体损伤可能会导致神经退化和PHB的微分表达式结果的神经退行性过程或mitophagy通路的激活。相反,线粒体损伤本身可能导致PHB表达水平的改变可能会触发神经退化过程。(B)PHB含量在正常条件的改变由于其他蛋白质的突变可能有利和不利影响,这将导致保护线粒体损伤或它的推广,分别。绿色圆箭头:保护线粒体损伤,防止神经退化。

Prohibitins在神经退行性疾病

PD的PHB与另一个神经退行性疾病相关。Prohibitins一直与黑质神经保护(SN)和腹侧被盖区(VTA)。在人类和老鼠的大脑健康,PHB在VTA水平高于在SN,以世界银行(分别为1.5 - 2倍增加),存在(三倍增加老鼠)和免疫荧光(≈2倍增加人脑)(Dutta et al ., 2018)。有趣的是,这两个地区在PD人类大脑显示PHB蛋白表达减少。然而,在PD诱导注射(MPTP药物治疗)的老鼠的大脑,多巴胺神经元的数量减少的SN比VTA (Dutta et al ., 2018),这表明,更高水平的PHB在VTA可能防止神经退化。的确,在MPTP-treated老鼠的SN PHB含量增加2倍3天的治疗后,但减少7天后,这表明PHB upregulation在线粒体压力可能是一个早期的神经保护机制。6-hydroxidopamine同样,(6)全身的PD大鼠模型,PHB表达式是调节在SN,特别是,在多巴胺能神经元死亡,我在哪里PHB与线粒体复杂交互NADH-ubiquinone 30 kDa氧化还原酶亚基(NDUFS3),表明PHB在多巴胺能细胞的神经保护作用可能与线粒体功能障碍(公园et al ., 2010)。然而,在神经退化的phb的作用尚不清楚。在另一项研究在小鼠Triplett和他的同事们,作者进行了2 d-electrophoresis蛋白质组分析在对丝氨酸/苏氨酸激酶PTEN-induced激酶1 (PINK1)缺陷突变体,线粒体基因与早发性帕金森病相关。他们观察PHB表达的整体降低PINK1突变体(0.464倍),相比之下,控制动物(Triplett et al ., 2015)。这是符合日益增长的证据的phb调节PINK1-PRKN / Parkin-dependent mitophagy (魏et al ., 2017;燕et al ., 2020)。的phb有助于稳定PINK1外线粒体膜,那些新兵帕金ubiquitinate膜蛋白,导致膜破裂。这让PHB2从内线粒体膜,与phagophores发起mitophagy。虽然目前尚不清楚如何抑制mitophagy缺乏PINK1可能导致减少的PHB表达式。这表明,大脑中PHB表达的调节机制可能不同取决于组织或促进它的分子途径。例如,在线粒体蛋白质质量控制是线粒体内稳态的重要组成部分,在这些途径和缺陷会导致线粒体功能障碍和神经退行性变的。事实上,缺乏线粒体蛋白酶HtrA2一直与PD和导致小鼠运动神经元变性。粘性和他的同事利用免疫组织化学和荧光化验证明HtrA2直接与PHB, HtrA2中过表达^−−/突变体,导致高活性氧产量(≈三倍增加)和线粒体膜电位异常(≈40%减少)(咕et al ., 2014)。ALS和FTD,线粒体的正确组装复杂我也一直伴随着蛋白质参与HD和PD,例如转谷氨酰胺酶2 (TG2)。突变小鼠缺乏这种蛋白质更容易受到干扰治疗后神经退化的黑细胞线粒体复合体I和II。巴塔利亚和他的同事们的蛋白质组学分析,证实了sds - page和白平衡,他们发现TG2直接与PHB,参与调节呼吸链的生成转录后修饰的PHB复杂促进线粒体的组装复杂的我(巴塔利亚et al ., 2007)。

prohibitin神经系统的保护作用

另一方面,小鼠神经母细胞瘤细胞和初级皮层神经元,PHB的过度保护神经系统对低氧和细胞压力通过充分减少细胞色素c释放,可能通过线粒体心磷脂的稳定和监管的AAA-protease OMA1 (Korwitz et al ., 2016;安德森et al ., 2020)。在另一项研究中,还在初级皮层神经元,PHB与葡萄糖和缺氧下调解神经保护,促进细胞的生存能力会增加50%,这不是观察到在任何剥夺(瞿et al ., 2020)。相反,剧烈运动对小鼠减少的PHB表达式在齿状回神经元(≈40%减少),而适度的运动促进(≈25%的增长),作为免疫组织化学观察到量化图像(所以et al ., 2017)。然而,目前还不清楚如果减少引起的缺氧环境或其他exercise-associated原因。同样,目前尚不清楚PHB的增加是由于促进细胞增殖和迁移促进了适度的运动或当地的感应的PHB表达式(所以et al ., 2017;戴维斯et al ., 2018)。这些数据进一步强调了PHB需要更深层次的知识,根据线粒体研究的参数和线粒体功能紊乱的原因,PHB的向上或向下调节可以是有益的或有害的(图1)。

PHB在细胞凋亡和氧化应激的保护作用位置这个分子作为一个强有力的候选人作为治疗目标ND和老化。例如,平顶海山和他的同事报道,神经元在大鼠初级文化和老鼠,嘌呤衍生物药物靶点PHB1和PHB2绑定关联(k_D)为9.50×10⁻⁶±4.60和1.29×10⁻⁶±1.16 M,分别改善认知障碍老龄化通过调节细胞凋亡和活性氧的生产,以及转录因子参与突触功能,神经可塑性和神经τ磷酸化的抑制。此外,他们说这嘌呤药物减少≈2倍IL-β表达式以荧光图像分析,通过PHB互动,参与抑制neuro-inflammation (平顶山et al ., 2020)。相反,PHB1作为线粒体蛋白酶抑制剂的作用可能会导致更多的有害影响蛋白质聚合。这是突变的情况下盒蛋白7 (FBXO7),导致青少年PD。突变在线粒体FBXO7造成更严重的聚合,导致毒性和mitophagy增加,这可以进一步加重PHB1 (周et al ., 2015)。考虑到神经退行性疾病如帕金森病和广告影响蛋白质的错误折叠和聚集,以及其他因素,这将是研究的PHB的影响感兴趣的蛋白质聚集在这些背景。

另一种与年龄相关的疾病是听力损失,ROS生产引起线粒体损伤和减少它的功能。这将导致减少mitophagy与更高的年龄在耳蜗细胞损伤,增加听力损失。有趣的是,PHB2表达减少(2.5倍)以及其他mitophagy PINK1等因素,帕金和老鼠TOMM20老年性听力损失,建议一个可能的这种蛋白在衰老中的作用(Yu et al ., 2021)。同样,在蛋白质组学的研究辛克莱和同事,PC12细胞培养与Aβ治疗₄₂,导致减少PHB2表达式(−1.591倍减少),暗示可能角色的PHB的广告(辛克莱et al ., 2021)。

必须采取的PHB在神经退化不仅从治疗的角度来看,也是二级风险因素的药物治疗其他疾病。例如,抗抑郁药帕罗西汀已被证明导致减少的PHB表达式(0.47倍减少)在老鼠神经元和神经胶质细胞培养(麦克休et al ., 2008)。同样,在SH-SY5Y表达人类mu-opioid受体细胞培养,长期暴露于吗啡引起减少的PHB的表达38.4%±6.4% (Mouledous et al ., 2005)。相反,常见的天然产品,如真菌毒素污染的食物或化学毒素杀虫剂,也会导致一个变更的PHB的表情。的确,赭曲霉毒素A (OTA),霉菌毒素存在于模具粒子从受污染的食物会导致降低老鼠的海马HT22细胞的生存能力和upregulation PHB(增加3.5倍)(Yoon et al ., 2009)。这表明PHB upregulation可以作为保护机制对有毒的侮辱,就像观察到神经元的PD-induced模型(公园et al ., 2010;Dutta et al ., 2018)。在多巴胺能细胞SH-SY5Y MPP对待⁺,过度的PHB恢复线粒体膜电位(≈2倍增加控制治疗样本)相比,减少ROS(≈2倍减少)和减少细胞色素c的释放(≈−0.8倍减少)(Dutta et al ., 2018;王et al ., 2021 b),而击倒的PHB增加毒性作用(≈1.6倍)6以细胞生存能力公园et al ., 2010)。鱼藤酮,另一个神经毒素参与线粒体复杂我中断,也一直与保护作用的PHB的PC12细胞培养和鼠主要神经元。事实上,upregulation PHB的原因减少活性氧的生产(≈40%减少鱼藤酮诱导的15分钟)后,恢复线粒体复杂我活动(增加≈10%)在鱼藤酮治疗(周et al ., 2012;安德森et al ., 2018)。考虑到广泛的PHB在调节线粒体内稳态的作用,进一步研究可诱导性是必要的,以及阐明其分子interactome开发更精确和有针对性的治疗治疗。

然而,重要的是不仅的PHB作为一个神经的治疗目标。例如,在人类的大脑被诊断为精神分裂症,正确的背外侧白质区域显示更高密度的prohibitin-expressing寡树突胶质细胞(伯恩斯坦et al ., 2012)。在老鼠身上,PHB与线粒体功能障碍的有关在雪旺细胞和髓鞘脱失。PHB1和PHB2扮演不同的角色在周围神经髓鞘发育髓鞘形成和维护系统(Poitelon et al ., 2015)。损耗的PHB1雪旺细胞也会降低PHB2蛋白质的水平,同意他们的相互依赖的PHB蛋白质复合体的形成。首先,PHB1损耗激活mTORC1 c-Jun雪旺细胞,参与脱髓鞘的过程(Della-Flora Nunes et al ., 2021 a)。Della-Flora和他的同事们也建议PHB2 extra-mitochondrial活动在开发过程中,这是必要的适当的径向排序,虽然PHB1和PHB2线粒体需要长期髓维护(Della-Flora Nunes et al ., 2021 b)。

总之,尽管重要的进步的理解的PHB的功能在哺乳动物中,他们的监管途径和他们如何保护线粒体免受压力仍知之甚少。这在一定程度上是由于这样的事实,许多研究已经跟着不同的方法研究蛋白质表达,从蛋白质组学筛选世行或中存在,而在很多时候,缺乏分子机制是惊人的。虽然这些结果提供的信息感兴趣的科学界,应遵循系统化的方法来评估是否表达的PHB的水平,特别是,差别在对这些实际上是由细胞增殖变化或神经退化而非监管的PHB的表情。此外,PHB的interactome至关重要的研究来理解他们的角色在神经退行性疾病,尤其是在那些蛋白质聚合是一种特殊的特点,PHB,似乎可能会起到保护作用。更多的研究是必要的评估的PHB作为一个潜在的治疗目标,以避免可能的副作用。

Prohibitins在无脊椎动物

果蝇

Prohibitins研究无脊椎动物的神经系统模型不太丰富,虽然有趣的在过去的几十年里取得的进步。在果蝇中,机制调节线粒体聚集可能在哺乳动物中观察到的情况类似。人类的过度表达野生型FBXO7的多巴胺能神经元果蝇也会导致神经元变性和FBXO7聚合(周et al ., 2015)。如果这些影响可以被人类细胞系PHB1加剧,这将是有趣的研究的phb如何参与蛋白质聚合等简单的动物模型果蝇。取得更多进步对于PHB2的表达及其在代谢途径中的作用通过线粒体内稳态。CG15081 / l(2) 03706年是人类直接同源PHB2的苍蝇,并且包含一个认可的拼接U12-intron机械、中扮演着很重要的角色在基因调控和信使rna剪接。剪接因子突变U6atac的差别会导致对这些PHB2(−1.29倍),这可能会导致其他代谢基因的差别,对这些,包括酶、核酸酶、细胞色素P450或detoxification-related转移酶导致幼虫死亡率(Pessa et al ., 2010)。不过,目前仍不清楚这些变化是否引起的基因档案也可能差别PHB2对这些观察到的组织方式。

秀丽隐杆线虫

在秀丽隐杆线虫,研究PHB-1 PHB-2一直专注于它们对寿命的影响,这取决于它们的代谢状态或其他基因型(Artal-Sanz Tavernarakis, 2010)。击倒的每个子单元的寿命缩短在这些动物(分别为17和18天,与野生型20天),然而,在遗传背景突变信号生长因子,线粒体内稳态或代谢蛋白质,PHB损耗有相反的效果,大大延长寿命甚至三倍的时间比野生型(Artal-Sanz Tavernarakis, 2009 a;b;2010年)。有趣的是,神经击倒cco-1电子传递链的一员,诱发了UPR^太增加,增加线粒体HSP-6表达式(10倍)在小肠和延长寿命(23.8平均寿命)(Durieux et al ., 2011)。的UPR^太寿命也参与监管的phb损耗(Yoneda et al ., 2004;Gatsi et al ., 2014PHB),打开神经操纵的可能性也可能产生系统性影响。同样,神经元的表达受到多麸醯胺酸aggregation-prone (PolyQ40)诱发UPR^太肠(≈1.33倍增加)和影响整个动物生理学(Berendzen et al ., 2016)。未知的phb功能是否cell-autonomously如果消耗的phb的神经元或特定组织可能在这些动物的寿命产生影响或在神经退行性疾病的发展。

其它无脊椎动物

真涡虫,PHB2有趣的结果也被观察到,尽管其在神经退化的特定角色不研究这些生物。然而,他们可能揭示重要的PHB在干细胞的特性考虑,细胞疗法是治疗ND新兴策略。事实上,罗西和她的同事拆装的Phb2真涡虫直接同源,DjPhb2,观察干细胞的再生功能的堵塞,最终导致死亡,这表明DjPhb2还参与细胞周期增殖和线粒体形态发生(罗西et al ., 2014)。PHB在神经发生的作用也被建议在海胆的表达Lv-prohibitin一直在观察组织神经元幽门和肛门括约肌的产生,虽然神经的作用Lv-prohibitin在这个有机体仍然需要证明(Slota et al ., 2019)。在昆虫,PHB2作为受体调节的内化登革热病毒(Kuadkitkan et al ., 2010)。同样,肠道病毒71 (EV71),参与神经系统疾病,使用的phb位于细胞表面渗透到神经元和线粒体的phb对病毒复制(太et al ., 2018)。的phb的这是一个有趣的特点,也将是重要的研究针对中枢神经系统和病毒可能开放的可能性的phb作为药物输送的目标。

总之,PHB与无脊椎动物模型的研究,进一步增加了我们的知识自己在线粒体中扮演的角色压力和老化。好使用这些模型可以促进未来的研究行探索这些分子的有趣的特点,如药物输送、细胞增殖,或研究陷入他们的分子机制。

未来的视角

的phb的描述非常先进的近年来,并取得了进步在线粒体内稳态的关键作用。其生物学功能可能直接参与特定的角色,包括复杂我组装、蛋白质聚集,诱导线粒体压力,和mitophagy有关衰老和神经退化过程(图2)。然而,还有很多东西要学习这些蛋白质和在规定的寿命和神经退行性变的备受争议的角色,虽然它似乎是一个整体倾向于PHB upregulation(神经保护表1)。有趣的是,一个类似的有争议的特点是观察到的PHB1肝损伤和癌症,可以赞成或anti-tumorigenic,尽管总体趋势也保护了Barbier-Torres和陆(2020)]。虽然目前还不清楚是否PHB2比他的伙伴在肝脏有相同的作用。考虑到神经退行性疾病诊断通常是在一个先进的状态,当症状明显,PHB的可能是一个疾病的早期标志。因此,一个更好的理解的分子机制的phb在线粒体内稳态的调节衰老和神经退行性变的将是该领域的一个重要进步(图2)。目前仍不清楚全球影响神经元的phb可能在整个有机体或中枢神经系统。Phb损耗已经显示诱导UPR^太(Gatsi et al ., 2014;de la Cruz-Ruiz et al ., 2021)。有趣的是,在神经元线粒体应激诱导的UPR^太在其他不相关的组织,可能由神经肽(Durieux et al ., 2011;邵et al ., 2016;Zhang et al ., 2018)。的进步这些重要的问题将有利于人类健康和发展的替代治疗治疗。

图2

图2。prohibitin轮。在线粒体内稳态的phb的角色是多样化的。他们直接参与特定功能,如复杂的装配,压力和mitophagy线粒体蛋白质聚合和营业额。他们还描述了在老龄化和神经退行性变的一个角色,尽管他们的确切机制调节寿命或神经保护尚不清楚。尽管如此,一个正确的线粒体功能是必要的,所以基本线粒体功能的失调可能会导致神经退化。

表1

表1。总结研究涉及的PHB的表达或功能的神经系统,衰老和疾病。

作者的贡献

JF-A和MA-S写的手稿被JF-A起草。

资金

这项工作已经由欧盟资助的“NextGenerationEU,”复苏,转换和弹性计划和玛丽亚摩尔诺框架内的大学的requalification西班牙大学系统2021 - 2023从塞维利亚大学巴勃罗·德·Olavide打电话。支持MA-S实验室Ministerio de Ciencia Innovacion y大学,这是报社的一部分Estatal de Investigacion (AEI),通过赋予数字PID 2019 - 104145 gb - i00和洋底Europeo de Desarrollo区域(菲德尔)和Consejeria de Transformacion学报》上工业,Conocimiento y大学de la军政府的安达卢西亚,在程序菲德尔2014 - 2020 - 1260918(批准着和格兰特P20_00873)。

确认

特别感谢利德容说明图2。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

安德,s R。阮,k . H。、Padilla-Meier g P。Wahida, W。Nyomba, b . L。Mishra,美国(2014年)。Prohibitin过度的脂肪细胞诱导线粒体生物起源、导致肥胖发展,影响葡萄糖体内平衡性别的方式。糖尿病63年,3734 - 3741。doi: 10.2337 / db13 - 1807