原创研究文章

前面。Radiol。，20October 2022
第二节心胸成像
卷2 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fradi.2022.911179

以实性结节表现的肺癌CT平扫与增强CT影像特征的相关性分析及其对肺门及纵隔淋巴结转移的预测效果

Huanchu元 ¹，

Yujian邹^{1 *}，

云高¹，

Shihao张²，

小林郑¹而且

Xiaoting你¹

¹东莞市人民医院放射科，中国东莞
²东莞市人民医院病理科，中国东莞

目的:实体结节肺癌是否发生肺门和纵隔淋巴结转移是肿瘤分期的关键，决定了患者的治疗策略和预后。我们的目的是利用实体结节肺癌的纹理特征，建立一个有效的预测肺门和纵隔淋巴结转移的模型。

方法:回顾性分析了218例CT实性结节。三维肿瘤用ITK-SNAP软件描绘。基于AK软件对CT图像进行放射组学特征提取。采用Spearman秩相关分析分析CT图像增强与未增强放射组学特征之间的相关性。根据病理结果将患者分为无淋巴结转移组和淋巴结转移组。所有患者按7:3的比例随机分为训练组和试验组。选择有价值的特性。采用多元逻辑回归建立预测模型。采用CT平扫和增强图像建立两种预测模型。ROC分析用于评估模型的预测效率。

结果:共提取7类特征，107个特征。未增强CT图像的7类特征与增强CT图像的7类特征之间均有较高的相关性r> 0.7,p< 0.05)。其中，形状特征相关性最强(平均r= 0.98)。增强模型和未增强模型有5个特征，具有重要的预测意义。auc分别为0.811和0.803。两种模型的预测性能没有显著差异(DeLong的检验，p= 0.05)。

结论:本研究模型在预测实体结节肺癌肺门和纵隔淋巴结转移方面具有较高的准确性，对提高肺癌分期的准确性具有一定价值。我们的结果表明，CT放射组学特征具有预测实性结节性肺癌肺门和纵隔淋巴结转移的潜力。此外，增强和非增强CT放射组学模型在预测肺门和纵隔淋巴结转移方面具有相当的预测能力。

背景

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤;根据中国癌症学会几年前的统计数据，肺癌的发病率和死亡率均居首位(1)．肺癌分期决定治疗策略的合理性，预测患者预后，影响治疗结果分析的准确性(2)．因此，在临床上实现肺癌的真实分期是至关重要的。计算机断层扫描(CT)是诊断肺癌最重要的手段。长期的临床观察和研究表明，CT上单纯的磨玻璃状或亚实性结节提示早期癌症，包括癌症原位或经手术及组织病理学证实为微浸润性癌，一般无淋巴结转移，经手术治疗预后良好(3.- - - - - -5)．但在实体结节肺癌中，分期差异较大，早期无转移的肺癌有利于手术治疗，中晚期有肺门、纵隔淋巴结转移的肺癌应区别综合治疗(4- - - - - -6)．据统计，在CT上显示实性结节的早期癌症患者中，高达8.5%的患者在病理检查时发现有淋巴结转移。这导致了疗效的抑制和患者生存率的降低(7)．因此，实性结节肺癌的CT分期是临床上的一个难点。其他检查，如正电子发射断层扫描(PET)和经支气管超声纵隔淋巴结活检，也有一定的局限性。PET价格昂贵，图像分辨率低。此外，在经支气管超声纵隔淋巴结活检中，可能收集的材料不足。

放射组学是将CT、磁共振成像(MRI)和PET图像输入计算机，通过特定的高通量算法提取像素灰度的内部特征，从而挖掘出大量人眼无法识别的内部信息的新技术(8)．该技术有助于深入了解肿瘤的生物学特性。目前，辐射组学在不同学科中得到了重视。在一项研究中7，9，10)，应用人工智能和深度学习对肺癌肺门和纵隔淋巴结转移进行预测，各模型预测准确率高达0.81-0.82;然而，尽管预测能力略有提高，但一些局限性是不可避免的。目前临床上分期不准确率达8.5%-10% (11，12)，并不能提高疗效。目前尚不清楚上述方法是否适用于一般临床应用，是否稳定。就病理类型而言，非小细胞肺癌(NSCLCs)占所有病例的大多数(13)，因此本研究选择符合纳入标准的实性结节肺癌患者进行放射组学研究，比较CT平扫与增强CT成像的相关性，提取放射组学特征，建立有效的肺门部和纵隔淋巴结转移预测模型，以提高NSCLC实性结节肺癌CT分期的准确性。

材料与方法

我们医院的审查委员会批准了目前的研究。对回顾性队列的书面知情同意要求被放弃。

病人

纳入2007年12月至2019年7月我院经手术或组织病理证实的NSCLC患者899例。纳入标准如下:(1)患者CT图像均为未增强和增强，且CT图像未增强和增强的切片厚度均不大于2mm;(2)实体节点直径大于3mm以保证分割精度;(3)患者肺部病变有组织病理学和免疫组化结果;(4)经手术、穿刺活检或胸腔镜证实是否有肝门及纵隔淋巴结转移。

少数患者有典型的肺门及纵隔淋巴结转移PET表现(14)．图像质量差、信息不完整的患者被排除在我们的研究之外。

最终纳入218例患者，其中男性109例，女性109例，年龄27 ~ 85岁，平均年龄59.9±11.1岁(中位年龄62岁)。

CT扫描协议

CT图像使用TOSHIBA Aquilion 4排螺旋CT扫描仪和Philips Brilliance 256 iCT扫描仪获取。行非强化和强化检查。CT平扫时，患者深吸气后屏住呼吸。扫描参数为:螺杆间距为1，切片厚度和层距为1 - 2mm，基体为512 × 512，管电压为120 kV，管电流为300 mA，扫描范围为肺尖至膈膜以下。增强扫描时，采用动力注射器(美国康高实业有限公司Medrad VCT610或中国广州优沃医疗有限公司优沃Bliztwing)经手背静脉或尺静脉注射造影剂(紫外溶液，150,300,300mgi /ml)，剂量为1.5 ml/kg体重，注射速度为3-3.5 ml/s。动脉期成像从注射造影剂开始延迟25秒获得，静脉期成像延迟75秒获得。采用滤波反投影算法进行成像重建。肺窗采用高分辨率算法，窗宽为1250 HU，窗水平为500 HU。纵膈窗采用标准算法，窗宽为250 HU，窗水平为40-60 HU。

病理诊断及组织病理学验证

手术、抽吸活检或胸腔镜下取肿瘤标本，用10%甲醛溶液固定，石蜡包埋，制成病理切片，用苏木精和伊红(HE)染色，显微镜下观察。免疫组化方面，研究CK、CK7、TTF-1、EGFR、Vimentin、CK5/6、CK14、CK20、Villin、P63和Ki67。

影像学观察及组织病理学验证方法

CT影像观察分析由两名胸科医师(从业10年，忠告-高级职称，高级职称)完成。两位胸科医生观察肺、肺门、纵隔病变的CT表现，记录资料进行统计分析。所有患者均进行了肺实性结节的组织病理学和免疫组化分析。114例患者均行肺门、纵隔淋巴结摘除手术或胸腔镜活检，以确定淋巴结是否有异常，并进行组织病理学诊断。另外5例无组织病理资料的患者，CT上可见肺门及纵隔淋巴结数目增多，静脉分期增强。同时观察到PET明显处于高代谢状态。

辐射特征提取

肿瘤分割

ITK-SNAP软件的蛇形分割工具(3.8.1版本)www.itksnap.org) （15)在CT图像纵隔窗口描摹实体瘤的轮廓轮廓。如图1，对增强和未增强图像进行全肿瘤逐片三维分割。对于部分实性结节，通过调节窗宽和窗杆取实性部分。增强扫描采用静脉相位图像。结节分割由上述两名胸科医生共同协商完成。

图1

图1．（一个)使用ITK-SNAP软件(3.8.1版本)的蛇形分割工具www.itksnap.org)在纵隔窗CT上描摹实体瘤的轮廓轮廓。左肺实性结节增强(静脉期，2mm切片厚度)，沿肿瘤边缘(箭头所示)切割。（B右肺实性结节强化(静脉期，切片厚度2mm)。向上显像显示肺窗部分磨玻璃，部分实性(箭头)。实部在纵隔窗口显示(箭头)，沿实部边缘分割(箭头)。

特征提取

将CT图像及分割文件导入AK软件(Artificial Intelligence Kit, Version 3.3.0, GE Healthcare) (16)进行特征提取(图2)．共提取7类107个特征，包括14个一阶特征、5个形状特征、18个灰度共生矩阵(GLCM)特征、16个灰度运行长度矩阵(GLRLM)特征、16个灰度大小区域矩阵(GLSZM)特征、24个灰度依赖矩阵(GLDM)特征和14个相邻灰度色调差矩阵(NGTDM)特征。

图2

图2．患者(女性，77岁)CT扫描显示右肺下叶基底后段有实性结节，证实为肺浸润性腺癌。将分割的三维成像(所有切片)导入AK软件(Artificial Intelligence Kit, Version 3.3.0, GE Healthcare) (13)进行特征提取。成像为未增强成像:左上图切成图像(箭头)，左下图切成整个结节，右上、右下图分别为切下结节的垂直面和冠状面图像。

特性的详细信息列在补充附录表1．

功能处理

首先，去掉方差为0的特征。然后,Z评分用于标准化放射组学特征。

数据分析和统计分析

利用Spearman秩相关分析对CT平增强图像和增强图像提取的特征进行相关性分析。根据有无肝门淋巴结转移将患者分为淋巴结转移组和无淋巴结转移组。将患者按7:3的比例随机分为训练组和试验组，其中淋巴结转移组训练和试验组分别为83例和36例，非淋巴结转移组训练和试验组分别为69例和30例。的Mann-WhitneyU训练组的特征选择采用了最大相关最小冗余(MRMR)算法和Spearman秩相关分析。在曼-惠特尼U检验，淋巴结转移组与非淋巴结转移组有显著差异的特征(p< 0.05)。采用Spearman秩相关分析评价特征间的相关性。当两个特征之间的相关性大于0.75时，随机保留其中一个特征。最后采用MRMR算法，保留了5个最有价值的特征。采用多元逻辑回归建立预测模型。基于增强CT特征和非增强CT特征构建了两种预测模型。通过计算曲线下面积(AUC)、准确度、灵敏度和特异性来评估预测模型的预测效率。使用DeLong检验来比较两种模型的auc。

为临床信息，分类变量以频率(百分比)表示，并使用卡方检验进行组间比较。连续变量表示为中位数(四分位范围)，并使用Mann-Whitney进行组间比较U测试。本研究中所有统计分析均使用R(3.6.0版本)进行。小动物——一张长有p值<0.05为有统计学意义。

结果

肺癌结节的一般CT形态特征、病理分型及分型

218例患者共218例结节，肿瘤分布于双肺各叶。

结节主要由软组织组成，部分结节含有磨玻璃成分和钙带。病理类型腺癌212例(其中胶质癌3例)，鳞状细胞癌1例，腺鳞癌5例。119例患者无肺门或纵隔淋巴结转移(图3)及99例肺门及纵隔淋巴结转移患者，其表现为同侧肺门及纵隔淋巴结肿大(图4)．临床基本资料、CT表现及病理分型见表1．

图3

图3．男性，69岁，左上肺前段浸润性腺癌(分化程度中等)，无肺门及纵隔淋巴结转移。CT显示实性结节。左图(一个)显示未增强图像和实性结节(箭头)，而右图(B)显示增强图像和增强结节(箭头)。

图4

图4．男性，67岁，右肺下部内侧基底段腺鳞癌(中度分化)，肺门和纵隔淋巴结转移。CT显示实性结节。左图(一个)显示未增强图像和实性结节(箭头)。右图(B)显示增强成像和非均匀增强结节(箭头)。图(C)显示右肺门淋巴结肿大，结节下(箭头)为病理证实的淋巴转移。

表1

表1．详细的临床资料、CT表现及病理类型。

CT图像增强与未增强图像辐射特征的相关性分析

7类特征的相关性分析结果显示在表2而且图5，表明未增强图像的特征与增强图像的特征具有很强的相关性。其中，形状特征相关性最强，相关系数[中位数(四分位极差)]为0.98(0.97,0.98)，取值范围为0.90-0.98。NGTDM、GLRLM、一阶特征在增强图像与未增强图像之间的相关系数中值均大于0.8。未增强图像与增强图像之间GLCM、GLSZM和GLDM的相关系数中位数均大于0.7。

图5

图5．未增强图像与增强图像之间各类特征相关值的箱形图。形状特征表现出最高的相关性。

表2

表2．非增强和增强成像中各种特征的相关性。

预测肺门和纵隔淋巴结转移的预测模型

中显示了训练组和试验组患者详细的临床数据分布表3．在训练组和测试组之间，任何变量都没有显著差异p> 0.05)。

表3

表3．训练组和试验组患者的临床资料。

在未增强的模型中，Mann-Whitney模型后还保留了91、20和5个特征U分别采用检验、Spearman秩相关分析和MRMR算法。在增强模型中，Mann-Whitney模型后，保留了93、17和5个特征U分别采用检验、Spearman秩相关分析和MRMR算法。表4给出多元逻辑回归中其余特征的系数。构建两个预测模型的放射学评分如下:

表4

表4．未增强模型和增强模型的特征系数。

未增强预测模型公式:

\begin{aligned} Radscore & ＿ u n e n h 一个 n c e d ＝ U ＿ 原始 ＿ glrlm ＿ 灰度 \\ 不均匀性 * （ 0.196 ） \\ + U ＿ 原始 ＿ ngtdm ＿ 强度 * （ - 2 .722 ） \\ + U ＿ 原始 ＿ glszm ＿ HighGrayLevelZone \\ 强调 * （ 0.415 ） \\ + U ＿ 原始 ＿ glrlm ＿ GrayLevelNonUniformity \\ 归一化 * （ 0.644 ） \\ + U ＿ 原始 ＿ glrlm ＿ RunEntropy * （ 0.371 ） + （ - 0 .563 ） ． \end{aligned}

增强预测模型公式:

\begin{aligned} Radscore & _{e} n h 一个 n c e d ＝ E ＿ 原始 ＿ gldm ＿ 依赖 \\ 方差 * （ 0.343 ） \\ + E ＿ 原始 ＿ glszm ＿ SmallAreaLowGrayLevel \\ 强调 * （ - 0.489 ） \\ + E ＿ 原始 ＿ glszm ＿ SmallAreaEmphasis * （ 0.581 ） \\ + E ＿ 原始 ＿ 一阶 ＿ TotalEnergy * （ 0.427 ） \\ + E ＿ 原始 ＿ gldm ＿ DependenceEntropy * （ 1.373 ） \\ + （ - 0.504 ） \end{aligned}

非增强和增强模型对肺门和纵隔淋巴结转移的预测效率

淋巴结转移组与非淋巴结转移组在未增强和增强模型的放射学评分有显著性差异。图6显示未增强模型和增强模型的辐射评分箱线图。在训练集和测试集中，预测肺门和纵隔淋巴结转移的未增强模型的auc分别为0.803和0.700。增强模型预测肺门和纵隔淋巴结转移的auc在训练集和测试集分别为0.811和0.708。两种预测模型的特异性和敏感性表现在表5， ROC曲线表示为图7．两种预测模型的预测效率无显著性差异(DeLong检验，p训练集= 0.788，p= 0.885的测试集)。

图6

图6．未增强模型(A)和增强模型(B)中Radscore值的箱线图。

图7

图7．未增强模型和增强模型的ROC曲线。左图(A)为训练队列的ROC曲线，右图(B)为测试队列的ROC曲线。两种模型在训练组和测试组之间没有显著差异p< 0.05)。

表5

表5．未增强模型和增强模型的预测效率。

讨论

放射组学通过基础人工智能能够达到像素灰度级，提取更多肉眼看不到的信息，获得多种特征。由于获得的信息可以量化，结果的客观性增加，评估疾病变化的准确性更高(8- - - - - -10)．我们的研究对象是外周型肺癌，CT表现为实性结节。采用提取放射学特征和建立预测模型的方法预测实性结节是否有肝门和纵隔淋巴结转移。我们的研究使用ITK-SNAP软件提取未增强和增强CT图像中原发肿瘤的所有切片(15)，并将这些图像输入AK软件，提取一阶特征和纹理特征(16)．首先，我们对未增强和增强的影像特征进行相关性分析，我们的结果显示两组实体结节的放射学特征具有较高的相关性。其中，形状特征相关性最高(r= 0.98，中位数)，结果与临床观察一致。其次，基于未增强和增强图像上实性肺结节的纹理特征，所建立的模型都能更好地预测肺门和纵隔淋巴结转移，这表明纹理特征的应用提高了实性肺结节肺癌分期的潜力。由于我们的目的是研究肺癌实性淋巴结的生物学行为，因此肺门和纵隔淋巴结转移的可靠性非常重要。仅观察淋巴结CT及PET-CT表现，未作进一步分析。

在我们的研究中，总共提取了107个特征，分为7类，包括一阶特征和二阶纹理特征。基于非增强和增强成像的放射组学相关性分析鲜有报道。在一些文献中，作者对原发肿瘤进行了纹理分析，用于预测肺癌和直肠癌的淋巴结转移，并建立了分期模型，其中只有肺癌的未增强成像(7)或直肠癌静脉期增强成像(17)用于结构分析。没有关于未增强成像和增强成像之间相关性或比较的研究，也没有任何研究像我们的研究一样侧重于建立未增强成像和增强成像的模型。由于血供状态极大地影响肿瘤的生物学行为(18)，我们认为研究非增强和增强成像的放射组学特征很重要。

我们的研究评估了放射组学预测实体结节肺癌肺门和纵隔淋巴结转移的能力，发现从107个提取的特征中有5个特征在未增强和增强成像中具有预测价值。基于非增强和增强成像的多因素回归，建立了两种预测模型。预测效率如下:在非增强成像中，训练组AUC为0.803，敏感性为0.681，特异性为0.831。试验组AUC为0.7，敏感性和特异性分别为0.567和0.833。在增强成像中，训练组AUC为0.811，敏感性和特异性分别为0.667和0.819。试验组AUC为0.708，敏感性为0.533，特异性为0.861。上述研究结果表明，预测模型具有较高的预测效率，且训练组和测试组的预测效率一致，说明我们的方法具有可重复性。此外，还比较了训练组和测试组模型在未增强和增强成像之间的预测效率。结果无显著差异(p> 0.05)，表明两个建立的模型能够相互替代。

Yifan Zhong等人利用放射学特征+深度学习模型研究肺癌肺门淋巴结转移(7)，并将其预测模型与另外3个模型(19- - - - - -21)．他们发现几个模型的预测效率超过了0.8。这一结果表明，辐射组方法和所建立的模型是可行和稳定的，支持了我们的研究结果。而Yifan Zhong等人的研究中，肺癌结节的CT表现包括实性结节和磨玻璃状结节(7)．因为有磨玻璃状结节的肺癌发生淋巴结转移的可能性很小(22)，会在主观上提高预测效率，降低研究结果的客观性。此外，钟一凡等(7)没有列出哪些结构特征具有预测意义，这影响了研究方法和结果的可理解性。值得一提的是，我们的研究剔除了磨玻璃结节，明确列出了具有预测意义的变量，并指出每种类型的纹理特征在未增强预测模型和增强预测模型中是不同的。在非增强预测模型中，5个具有预测意义的特征包括3个不同的GLRLM特征，分别表示灰度强度值的相似性、灰度分布的不确定性/随机性和纹理图案的异质性程度(22)，分别为1 GLSZM特征和NGTDM-Strength特征，分别表示区域的高灰度值和大小的分布以及变化的程度，(23)．在增强预测模型中，5个具有预测意义的特征包括2个不同的GLDM特征，它度量图像中较小尺寸、灰度值较低的区域联合分布的比例和方向性;2个不同的GLSZM特征，它表示灰度值分布的无序状态;1个一阶特征，总能量，它表示图像的能量特征(24)．在我们的研究中，通过提取纹理特征，在像素水平上量化图像的灰度、均匀性、差异性和能量，深入揭示肿瘤特征。这些特征与肿瘤的遗传结构、组织学形态和生物学行为有关(8)．

我们的研究有几个局限性。首先，在患者的选择上，为保证研究的可靠性，在899例患者中，仅纳入了218例病理组织学证实、临床资料完整的患者，导致很多患者被排除在外，观察到的数据可能存在一定的偏差。第二，本研究纳入的肿瘤多为腺癌，其他病理类型如鳞状细胞癌、腺鳞状癌较少，未能进行研究。最后，我们的研究仅使用单中心数据。仍需进行多中心数据的确认，以确保我们结果的泛化。

综上所述，7种类型的放射学特征在未增强和增强成像之间是相关的。所建立的两个模型对肺癌实性结节肺门和纵隔淋巴结转移的预测效率均较高，auc均超过0.8。这一结果表明我们的研究提高了肺癌关键分期的准确性。此外，无论是非增强成像还是增强成像都有可能用于肺癌实性结节的分期，从而达到更简化CT检查的目的。

数据可用性声明

支持本文结论的原始数据将由作者提供，毫无保留地提供。

道德声明

本研究经中国东莞市人民医院伦理委员会审核批准。对回顾性队列的书面知情同意要求被放弃。

作者的贡献

HY:调查和方法论。ZJ:概念化和数据管理。杨:可视化，收集和分析数据。SZ:病理观察与研究。XZ:监督、验证、审稿和编辑。XY:写作-初稿，形式分析。所有作者都对这篇文章做出了贡献，并批准了提交的版本。

利益冲突

作者声明，这项研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这些关系可能被解释为潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文中所表达的所有主张仅代表作者，并不代表他们的附属组织，也不代表出版商、编辑和审稿人。任何可能在本文中评估的产品，或可能由其制造商提出的声明，都不得到出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充资料可在以下网址找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fradi.2022.911179/full#supplementary-material．

参考文献

1.陈伟，郑锐，巴德PD，张松，曾华，Bray F，等。2015年中国癌症统计。CA癌症J临床．(2016) 66(2): 115 - 32。doi: 10.3322 / caac.21338