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前面。Antibiot。,03 May 2022
卷1 - 2022 | https://doi.org/10.3389/frabi.2022.897071

场挑战赛前沿抗生素雷竞技rebat

感染分工和全球健康、圣安德鲁斯大学、圣安德鲁斯大学、英国

保罗•埃尔利希已经正确地的父亲被称为抗生素。他的开创性研究证明了三个重要的关于抗生素的使用原则。第一个是选择性毒性的概念,支撑着我们所有的治疗选择。他还观察到当他发展成了撒尔佛散的化合物,持续暴露于复合导致耐药性的出现:有机体再也无法被杀死。互补的观察是一个代理和一个不同的化学结构和作用方式可以杀死耐药生物体(埃尔利希,1909)。埃利希获得诺贝尔奖的这项工作我们都仍然站(弗莱明,1929)。在随后的年萨尔曼·维克斯曼也获得了诺贝尔奖他发现链霉素,Gerhard Domagk对他百浪多息,弗莱明,弗洛丽和链的开创性工作青霉素的隔离,使其大量生产。这些和其他著名的奖项表明抗生素的重要贡献在现代医学的发展。在1950年代和60年代的发现青霉素核和化学修改它打开了一扇门的能力无限的可能改变的药理学和频谱活动和改变治疗。这是一个抗生素黄金时代。

发现继续快速增长,随着更多的活性化合物的发展与更大范围的活动,但一些新的化学类被创建。在世纪之交,它开始变得明显,一个问题可能增长,广泛的抗生素耐药性。完全耐药生物的幽灵和回归前抗生素时代开始锻炼的思想不仅医生与患者个体的问题多年,但政策制定者。一系列的报告是由国家和国际组织的奥尼尔报告描绘了一幅黑暗未来如果我们不投资保护的抗生素和设计新的(奥尼尔,2016)。卫生系统的成本预测,可能是每年500亿美元。这是一个挑战在抗生素领域是普遍认同的国际机构,政府和个人从业者在一系列学科。抗生素耐药性上升全球治疗管道时没有提供新的化合物。我们迫切需要了解的问题,并确定解决方案。

这简短的总结100年的抗生素的历史展示了今天这些参与抗生素研究的议程:了解流行病学、耐药性的机制及其传输控制的有效手段,更快速的诊断和发现你的抗生素。

我们有理由是积极的尽管我们有一个有前途的工具集来解决这个问题。弗雷德·桑格基因组测序的发明意味着我们现在有前所未有的权力来识别和跟踪耐药生物的人类,我们也可以使用这个工具来理解耐药性的机制(桑格et al ., 1977)。聚合酶链反应和类似技术的发展使我们能够迅速放大微生物核酸,做出诊断的身份和抗生素耐药性(他,1994)。这是特别有价值的生物缓慢或难以生长,如分枝杆菌(Telenti et al ., 1993)。

发生技术的快速进步,意味着我们可以研究整个生物体的集合(Mutreja et al ., 2011)。大量的测序菌株及其抗性基因,小心生物信息学分析使我们能够了解多重耐药机制,跟踪耐药生物的传播和抗性基因在全球范围内(托罗et al ., 2013)。计算机科学家正在教我们如何利用“大数据”来解决抗生素发展和抵抗我们现在可以开始了解病原体的互联性,他们与人类互动和中间宿主和污染物之间的连接人类和动物种群展示看到抗生素的重要性,他们发现,测试和实施在整体环境:一个健康环境(Ellabaan et al ., 2021)。我们现在可以跟踪生物和阻力因素是否染色体或移动遗传元素以前所未有的清晰,在真正的时间。这使我们能够解开复杂的传播途径和理解它发生的时间允许计划和干预措施控制传输在地方、国家和国际水平(Parcell et al ., 2017,2020年)。然而这一挑战的规模是巨大的,我们可以想象每个antibiotic-pathogen-human交互作为一个独特的生物学问题。作为我们的新工具可用来回答老问题,我们越来越认识到新的数据有更多的问题。数学和计算机科学贡献模型,可以测试理论电阻出现和传播(Ellabaan et al ., 2021)。

一整套的诊断和流行病学工具需要探测和跟踪耐药病原体的进化,最近证明,新型病原体的出现影响到医学的各个方面和抗生素治疗和阻力(产生深远影响桑蒂斯et al ., 2022)。全球冠状病毒大流行已经证明有效的抵御感染的重要性。冠状病毒不仅是一个挑战但继发肺炎需要额外的抗生素治疗。因此,在1980年代的乐观假设是传染病是过去的事了,我们现在知道我们是通过我们的基因组跟踪的风险失去了对许多日常感染使用抗生素。阻力上升的威胁促使许多国家和国际报道。我们现在开始了解人类的人数估计有750000额外的阻力死亡由于抗脓毒症(合作者et al ., 2022)。除此之外,我们看到了经济损失在医疗服务和支持那些被脓毒症。许多制药公司开发和交付新的抗生素已经离开了市场。毫无疑问,这是一个成功的结果抗生素的患者只需要一个相对较短的课程,通常,完全治愈需要没有长期的处方。这与,例如,抗高血压处方通常终身。鉴于100亿为市场带来一种新药的成本,这些数字在经济上不堆积。必须找到替代方法来支持抗生素药物开发等扩大专利保护和监管豁免。学术界有一个重要的角色在创新支持机构支持转化或授权协议,是现实的。非政府组织的发展,如结核联盟和全球抗生素研发伙伴关系可以推动和提供新产品(Spigelman Gillespie, 2006;Piddock 2021)。

管道快速插头的差距我们可能需要将现有抗生素和越来越多的研究兴趣使用现有的抗生素等新组合来解决有问题的生物不动杆菌baumanii(O ' donnell et al ., 2021)。然而,迫切需要发展小说类。一个令人兴奋的领域的创新就是找到抗生素生产海洋环境的生物。为了达到这个目标,我们需要新的基因组工具预测抗生素生产生物或基因可能编码抗生素生产的基因生物体或un-cultivatable通常很难生长。通过选择耐药突变体基因的方法可以帮助我们理解的作用机制新颖的化合物。天然产物从传统药物可能是另一个有前途的化合物分离的新颖化合物利用现代技术来源(贝利et al ., 2019)。这些发现将需要主体结构分析,以便活动和光谱可以优化,因为它曾经是青霉素。

开发新的方法来加速新抗生素的临床前和临床评价是一个优先级,如果我们要减少过程的总成本和速度从发现到实现的时间。更好的在体外和动物感染模型,更好地模拟病理可以用来选择优化化合物组合和剂量,可能进展的临床阶段测试(Bonnett和戴维斯,2015年;Bonnett et al ., 2017;Kloprogge et al ., 2019;Maitra et al ., 2021)。越来越多的兴趣发展创新临床试验方法如多臂机多级试验,使多个化合物在早期阶段临床试验评估同时可以用来消除化合物很少成功的改变和选择的化合物和方案后更昂贵的大型三期临床研究Boeree et al ., 2017)。有更好的数学建模与创新的计算机模拟模型是可能的感染的自然历史个体终末器官或病人(Bowness et al ., 2018)。这将打开的可能性发展虚拟临床试验,测试不同的组合和病人招募前剂量。一些早期的例子,这种方法已经出版,这将是未来研究的一个重要区域(投手et al ., 2020 a,b)。

我们越来越认识到组织有效的抗生素治疗的复杂性。控制使用抗生素导致迅速增加的阻力而在访问的国家严格控制的电阻率较低。这强调了全球抗生素使用和阻力的性质:上升的阻力在一个地方连接环境到处都将不可避免地产生阻力。因此,我们需要了解的细节抗生素耐药性的司机。例如,这包括个人卫生行为,卫生保健提供者的态度关于处方或调剂抗生素(Asiimwe et al ., 2021)。它不仅仅是一个简单的感染处方问题,但结果之间复杂的相互作用的疾病,病人,环境,个人的选择,财富和机会等因素驱动的处方抗生素。因此,通过理解社会学的临床交互,我们将能够开发有效的抗生素管理程序,为个别病人的需求和更大的社区。我们如何组织、资源和激励有效控制是一个悬而未决的问题,我们必须解决如果我们要保护我们希望开发新的抗生素。

使用抗生素,我们有更好的我们需要改善治疗结果,以确保处方导致治疗和生物不能够产生耐药性。这需要详细了解突变电阻的方式,生存和传输克服生理障碍的内在过程(Hjort et al ., 2020;Roemhild et al ., 2022)。这样理解也支持选择抗生素发展的早期阶段中化合物有一个很大的生理可能选择对成本有一个较小的屏障。更好的治疗新方法将辅助理解抗生素最大化的剂量的药物动力学的感染性病变和新颖的测试方法适应实时监控抗生素治疗的有效性。开发或增强的药理知识是毫无益处的,如果我们无法传送信息从业者,适合那些临床医生沉重的工作量,这可能,例如,包括处方由电子工具和决策算法。

在实践中有一个悖论:生物迅速分裂但我们的药敏试验结果通常至少需要24小时生成一个结果如果不被先前的抗生素。更好、更快速药敏测试方法是当务之急。最近的报告表明,它可能会获得的结果在30分钟将变革性影响临床实践的工具是否可以在负担得起的价格和诊断系统是适应结果的速度(几乎没有点产生一个非常快速的结果,如果医护人员不采取行动)(Baltekin et al ., 2017)。

尽管这些发展给我们前所未有的洞察力抵抗生物,这样的机会要求新的流行病学方法、分析工具和临床系统对我们的研究和优化影响operationalise在日常实践的方法。了解抗生素使用的医生,其他护理人员,兽医,病人的态度和用户有效使用抗生素的关键和控制耐药性的出现。

不可否认,早期开拓者的无与伦比的遗产开发的抗生素,我们都受益于正受到威胁。然而,有乐观的理由。我们已经开始认识到研究问题和理解我们如何克服它。这将需要多学科的研究科学、临床、数学、社会学和兽医和许多其他学科。新工具在基因组学、数学计算机科学和化学等意味着我们取得进展的地方,开辟第二个抗生素的黄金时代。

作者的贡献

作者证实了这项工作的唯一贡献者和已批准出版。

的利益冲突

作者说,这项研究是在没有进行任何商业或金融关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

引用

Asiimwe, B, B。Kiiru, J。,Mshana, S. E., Neema, S., Keenan, K., Kesby, M., et al. (2021). Protocol for an interdisciplinary cross-sectional study investigating the social, biological and community-level drivers of antimicrobial resistance (AMR): Holistic Approach to Unravel Antibacterial Resistance in East Africa (HATUA).BMJ开放。11日,e041418。doi: 10.1136 / bmjopen - 2020 - 041418

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