住院期间做益生菌抗生素治疗防止肠道微生物群的殖民与多重耐药性细菌?一项随机安慰剂对照试验比较酿酒的混合物乳酸菌、双歧杆菌,酿酒
格雷戈勒Wieers
1
*,
瓦莱丽Verbelen2,Mieke Van Den Driessche3,Ekaterina Melnik2,
迎接Vanheule
3,约翰•马罗特1和
帕特里斯·d·Cani
4
- 1服务内科医学、倩碧圣皮埃尔Ottignies-Louvain-la-Neuve,比利时
- 2服务微生物、倩碧圣皮埃尔Ottignies-Louvain-la-Neuve,比利时
- 3Metagenics欧洲,比利时奥斯坦德
- 4WELBIO -瓦龙在生命科学和生物技术卓越,鲁汶药物研究所、代谢和营养研究小组,UCLouvain,大学catholique de鲁汶,比利时布鲁塞尔
摘要目的:大多数感染肠杆菌科生产AmpCβ-lactamase (AmpC), extended-spectrumβ-lactamase (ESBL),和vancomycin-resistant carbapenemase-producing细菌肠球菌以及耐自然不发酵细菌等铜绿假单胞菌之前,有关殖民的肠道微生物群。本研究的目的是确定是否用益生菌治疗在抗生素治疗可以防止肠道微生物群的殖民化与耐多药细菌。
方法:总共有120患者治疗10天无抗生素被包含在一项随机,安慰剂对照,双盲试验,比较30天治疗与安慰剂的效果酿酒boulardiiCNCM i - 745®和益生菌混合物酿酒boulardii,嗜酸乳杆菌NCFM,乳酸菌paracaseiLpc-37,双歧杆菌lactisBl-04,双歧杆菌lactisBi-07 (Bactiol二人组®)。研究治疗开始的48小时内抗生素被启动。大多数患者包括年老的平均年龄为78岁与多种并发症。大便时收集包含试验中,抗生素治疗的结束,研究结束的治疗。这些都是培养对媒体选择性抗生素。
结果:治疗与益生菌混合导致了殖民大幅下降假单胞菌从25到8.3%(抗生素治疗后p= 0.041)。殖民与中重度肺炎抗生素治疗后肠道菌是暂时性的增加(p= 0.027)和益生菌后拒绝干预(p = 0.041)。没有观察到安慰剂,重大的改变酿酒组。2年的审判结束后,没有细菌感染ESBL-producing观察益生菌混合组。
结论:协会酿酒boulardii与特定的乳酸菌和双歧杆菌属影响被抵消抗生素治疗结肠的殖民化和耐抗生素病原体微生物群。
介绍
多重耐药细菌感染(MDR)如extended-spectrumβ-lactamase (ESBL), AmpCβ-lactamase (AmpC),和carbapenemase-producing肠道菌(CPE), vancomycin-resistant肠球菌(VRE)或自然抗性不发酵细菌等铜绿假单胞菌与高死亡率(1- - - - - -3)。发展与MDR细菌感染的风险是相对于大量的粪便MDR (2,4- - - - - -6)。这种殖民也称为resistome,这与长期停留在医疗设置和多种抗生素治疗。在诊所,感染控制小组评价粪便殖民MDR细菌通过检查存在的细菌生长在体外在选择媒体。
开发新的抗生素积极感染耐多药细菌非常缓慢,强调需要替代策略来防止耐药性细菌的传播。在这些策略的有效性,减少肠道微生物群的殖民MDR使用益生菌细菌是被支持的在体外和临床观察(7,8)。使用益生菌菌株等Lactiplantibacillus杆菌或Limosilactobacillus酵母(以前叫乳杆菌或乳酸菌酵母)与殖民的减少自然耐药病原体,如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌,白色念珠菌(9,10)。患者殖民ESBL-producing肠杆菌科治疗的8个可行的菌株(Vivomix吗®9.10)的剂量11每天两次2月。他们经历了2.5倍减少细菌殖民化1年后(11)。此外,殖民的肠道微生物群的风险VRE血液恶性肿瘤患者较低的属Barnesiella拟杆菌组治疗后l . paracasei(8,12- - - - - -14)。
然而,使用益生菌不是一个放之四海而皆准的方法,和益生菌菌株特异性影响根除resistome的能力。本研究旨在确定临床条件益生菌治疗可以减少抗生素耐药性的负担所定义的临床标准。
患者和方法
本研究是一个双盲,安慰剂对照,随机试验。患者感染的抗生素有被随机分配到三个平行组之一比比率与益生菌混合接受治疗,酿酒或安慰剂(图1)。排除标准如下:年龄低于18岁;怀孕;母乳喂养;格式良好的排便的平均数量超过三个每天或每周少于3个;参与临床研究试验随机化前30天;经常使用pro -和/或益生元;不稳定的医疗条件;慢性胃肠道疾病的历史包括肠易激综合症、结肠炎、克罗恩病;测试产品的成分或抗生素过敏或敏感; dialysis; deglutition abnormalities prohibiting or preventing normal oral intake; and treatment with other antibiotics at the time of randomization.
图1。随机对照试验流程图。十个病人失去了之前收集粪便样本的访问2:四个拒绝给样品,三个不符合治疗,和三个死了。32例丢失在访问3:19拒绝给样品,9不符合治疗,和四个死亡。
内科的病人选择和老年病房在Ottignies倩碧圣皮埃尔,比利时。他们因为传染病住院和治疗经验与阿莫西林在800毫克4000毫克/ clavulanate分为四个由静脉注射剂量和管理路线,和阿莫西林在2625毫克/ clavulanate 375毫克口服摄入的分为三个剂量和管理共10天。
干预
病人被随机分配一个益生菌混合,酿酒boulardii,或安慰剂。益生菌混合物包含酿酒boulardii在6×109CFU /胶囊;嗜酸乳杆菌NCFM在2×109CFU /胶囊;双歧杆菌animalis无性系种群。lactis Bi-07在2×109CFU /胶囊;双歧杆菌animalis无性系种群。lactis Bl-04在2×109CFU /胶囊;Lacticaseibacillus paracaseiLpc-37(以前乳酸菌paracasei在2×10)9CFU /胶囊;黑莓水果和叶子在50毫克,维生素d3在1.25μg;和微晶纤维素(40毫克),二氧化硅(4毫克),硬脂酸镁辅料(4毫克)(Bactiol二人®Metagenics欧洲)。的酿酒产品含有酿酒boulardii在6×109CFU /胶囊;甘露醇(60毫克),硬脂酸镁(6.7毫克),和二氧化硅(3毫克)赋形剂。安慰剂研究产品含有微晶纤维素,磷酸氢钙无水,二氧化硅,硬脂酸镁。临床实验的产品标签和编码根据当地监管的指导方针。
病人被要求一天两次服用一胶囊在一顿饭:一次早餐时,一次在晚餐。一个护士的管理控制研究产品在住院治疗。在家治疗持续30天的治疗与研究产品。在家监测依从性,患者要求返回剩余的胶囊和/或在研究结束的空盒子。病人也被要求完成一份调查问卷,关于治疗依从性和宽容。
积极粪便的主要终点是存在文化和ESBL——或者中重度肺炎细菌,CPE, VRE或自然抗性不发酵细菌在抗生素治疗和研究治疗后。
样本容量检测所需的每组40受试者临床显著差异的10%至80%的力量,以15%的统计方法不同,允许20%的损耗率(15)。
随机化和致盲
参与者分配,电脑生成的随机数字列表创建使用了随机序列的随机块大小两个或三个(R版本3.2.0 blockr, R核心团队,2019)。研究产品和安慰剂都填充不透明胶囊的相同的外观。他们事先包装好的盒子和编号根据随机安排。每个病人被分配一个订单号码和收到相应的预填充胶囊盒。治疗分配取决于一个随机数列表由一名调查员没有参与临床试验。临床调查人员负责研究产品分发给受试者按照随机安排在获得病人的同意。病人和医护人员参与产品分发、访问评估、行为的研究,以及监测和数据分析研究期间仍然蒙蔽。
凳子上分析
粪便样本中收集在一个无菌容器包容的审判:访问1,平均42.4±28.1 h后第一个剂量的抗生素,抗生素治疗的结束;访问2,平均11.6±5.0天后第一剂量的抗生素,并研究治疗,1到3个月后出院时;和访问3,平均60.8±53.9天后第一剂量的抗生素。以上访问表示为平均值±标准偏差。样本接种2 h内收集10-μL循环三个选择性的媒体,即。,chromID ESBL (bioMérieux, France), chromID VRE (bioMérieux, France), and chromID CarbaSMART agar (bioMérieux, France), and incubated aerobically at 37°C for 24 h or up to 48 h if no bacterial growth was observed at 24 h. Most of the selective media were loaded with broad-spectrum third-generation cephalosporins (C3). Organisms growing in such conditions are C3 resistant. Organisms were identified by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry ([MALDI-TOF MS]; Bruker Biotyper, Bruker Daltonics, Germany). Antimicrobial susceptibility testing was performed on the VITEK 2 platform for肠杆菌科(AST-N366卡)和肠球菌spp。(AST-P586卡)和磁盘上Mueller-Hinton琼脂板的扩散不发酵的革兰氏阴性细菌。欧洲委员会推荐的断点药敏测试(EUCAST)被用来分配以下临床敏感性类别:易感,中间或耐药。表型确认ESBL生产使用组合磁盘执行测试EUCAST推荐的。表型AmpC确认测试执行的抑制AmpC由邻氯青霉素与头孢噻肟+氯唑西林Rosco平板电脑。"生产证实了检测试纸侧流试验RESIST-3 O.K.N.(科里BioConcept,比利时)。
统计分析
分类数据被概括为频率和百分比。对于每一个治疗,电阻的变化菌株之间的访问被McNemar检验法相比卡方测试。殖民的比例差异,分析了治疗组为独立变量卡方测试。的值p< 0.05被认为是具有统计学意义。所有分析R版本3.2.0 (R核心团队,2019)。
伦理批准
协议接受了这项研究的拉西'ethique Hospitalo-Facultaire德列日大学医疗707,编号为2017 - 131年的法定权利的内容完全同意协议从07年6月,2017年。益生菌不考虑药用产品根据欧洲和地方指南,和这个研究没有治疗声称要求登记在数据库中。所有的病人参与试验签署知情同意书。这项研究是根据GCP指南和我进行《赫尔辛基宣言》。个体的认知能力受损和/或无法给予知情同意,同意由法定代表人授予。
结果
研究人群
2017年9月至2019年10月,703名患者评估资格。,120人随机分为三个研究小组之一。后续完成于2019年11月(图1)。75%的受试者≥71岁,有多个并存病(表1)。患者最初治疗静脉的路线,除了三个患者:一个在安慰剂组和两个益生菌混合的手臂。抗生素治疗是改编的添加抗生素在50或切换到另一个病人在检查他们的细菌培养和阅读抗菌谱(表2)。没有差别的比例摄入其他抗生素治疗组间(p= 0.429)。无显著差异在殖民C3-resistant细菌之间的观察组包含的时候(表3)。
表1。病人的特点。
表2。添加或切换到其他的抗生素治疗。
表3。因果分析细菌培养。
6个月后的最后一个病人试验中,我们回顾了所有包括患者的细菌培养使用样本孤立的传染来源。这代表了一个跟进2年和10积极的文化在每一个部门。在安慰剂的手臂,ESBL-producing细菌检索三个尿文化,和铜绿假单胞菌在两个尿文化和一个检索痰文化。在酿酒手臂,ESBL-producing细菌中检索一个血培养,铜绿假单胞菌在两个尿液文化和一个血培养。然而,在益生菌混合的手臂,ESBL-producing细菌没有检索到的文化。铜绿假单胞菌在两个痰培养(检索表3)。这个观察是纯粹的信息作为审判并不是旨在识别预防多重耐药细菌感染。
在所有治疗组(存活率相当p= 0.460)。
干预的结果
殖民与C3-Resistant不发酵细菌
安慰剂的手臂,28.9%(11/38)的患者不发酵细菌在殖民访问2比例为23.7%(9/38)在访问1 (n)。在酿酒手臂,22.2%(8/36)的患者在殖民访问2相比,33.3%(12/36)在访问1 (n)。
在益生菌混合臂,8.3%(3/36)的患者殖民访问2相比,25%(9/36)在访问1,显示明显降低在殖民(p= 0.041)。这种现象是与特定的非殖民化假单胞菌(参观1与访问2,p= 0.041)。没有新殖民假单胞菌观察从访问1访问2。观察这一趋势在整个研究期间18.5%(5/27)的患者殖民访问3(访问2与访问3,p= 0.617)相比,30%中安慰剂对照组的患者(8/26)和36% (9/25)酿酒手臂。
殖民与C3-Resistant肠道菌
在安慰剂,酿酒武器,殖民率与C3-resistant肠道菌之间访问1和访问2增加,分别为15.8%(6/38)和22.2%(8/36),29%(11/38)和33.3% (12/36)(p= n。) (表4)。殖民率无显著变化观察到试验结束。
表4。C3-resistant细菌。
益生菌混合臂,殖民率增加到25% (9/36),52.7% (19/36)(p= 0.016)。这种阻力的增加是由殖民与中重度肠杆菌的数量增加了22.9%(访问2与访问1,p益生菌混合臂= 0.027),相比增加10.2%而安慰剂和增加了5.4%酿酒手臂(n)。的比例患者殖民中重度肠道菌之间的稳定访问2和3安慰剂和访问酿酒武器(n)而大幅下滑的益生菌混合臂3.8%访问3 (p= 0.041)(图2)。
图2。治疗组殖民。(一)殖民与广谱C3-resistant细菌。在所有组的治疗,患者殖民耐C3肠道菌的比例增加访问2。益生菌混合组,更重要的是由于人口的增加肠道菌显示AmpC的表型特征的表达。的殖民假单胞菌减少强烈益生菌混合小组访问2。抗药细菌殖民化与C3回到基础水平访问3。(B)殖民率的变化从参观1 - 2或访问2到3:(*)C3-resistant细菌的比例增加益生菌混合臂之间访问1和访问2,证实了中重度肠杆菌的数量增加了25% (p= 0.027)。(* *)的配对分析殖民C3-resistant细菌显示减少了16%的殖民与益生菌不发酵细菌混合物参观访问1和2之间的手臂,用减少来解释假单胞菌物种(p= 0.041)。(&)减少殖民研究观察治疗后23.1%在访问3益生菌混合的手臂,对应患者的比例殖民在访问1 (p= 0.041)。
殖民和ESBL——或者Carbapenemase-Producing细菌和VRE
殖民的患病率与ESBL-producing年底增加肠道菌的抗生素治疗安慰剂,酿酒和益生菌混合武器从10.3%(4/39),7.7%(3/39)和23.1%(9/39),15.4%(6/39),16.7%(6/36)和27.8%(10/36),分别为(n)。殖民化利率正常化的初始值访问3(11.1%(3/27),8.0%(2/25)和19.2%(5/26),分别)。
只有一个病人是殖民CPE-producing细菌在抗生素治疗后的益生菌混合臂,但研究治疗后显示结果。在安慰剂,另一个在一个病人酿酒手臂已经殖民CPE-producing细菌的包容,并均显示阴性结果在访问3和访问2,分别为(表4)。一个病人被殖民VRE加入安慰剂的手臂的时候,VRE根本不是检索访问3。
讨论
大多数患者是老年人和有重要的并发症。粪便收集对这些病人是不可能在家里,解释了2和3之间缺乏后续访问。黑醋栗叶和水果组成的益生菌混合不考虑准备的安慰剂。生命起源以前的,它的影响假单胞菌是有限的表型变化作为生物膜的形成。考虑到低浓度的准备,对微生物的影响可以忽略不计(16)。
我们观察到一个群体中肠道菌的表型特征AmpC表达式在抗生素治疗后收集的粪便样本(访问2)益生菌混合组。AmpC是调节肠道菌在无的存在,因此可能是由于附近的抗生素治疗,(17,18)AmpC应该被视为一种酶与细菌细胞壁的体内平衡。它的表达依赖于细胞溶质浓度细胞壁碎片。当细胞壁的降解加速,AmpC表达的增加以类似的方式muropeptides或肽聚糖。作为乳酸菌和双歧杆菌属无敏感,他们的行为可以由muropeptides肠道菌和肽聚糖后公布的死亡可能与益生菌的益生菌混合组(19)。没有一个病人显示中重度感染细菌。
在这项研究中,殖民的减少假单胞菌在益生菌混合治疗的持续时间。其他研究也证实了这一趋势的伤口和呼吸道感染患者l .杆菌和喂食分别为(20.,21)。益生菌可能直接影响MDR的扩散通过产生抗菌化合物,如短链脂肪酸,过氧化氢,一氧化氮,通过修改或细菌素或间接影响肠上皮屏障,通过坚持,或为底物竞争(22,23)。的优势乳酸菌spp。在肠道微生物群中也观察到病人住院后没有获得VRE抗生素治疗(24)。
因此,益生菌的治疗似乎不应提供作为一个单一的治疗方法,但应包括具体的治疗取决于益生菌,适合的剂量学。益生菌混合物由乳酸杆菌和双歧杆菌前后应给予抗生素治疗,以防止殖民与细菌种群对抗生素产生抗药性。
总结本文的主要观点
治疗与益生菌混合关联乳酸杆菌、双歧杆菌和酿酒在住院期间抗生素治疗与殖民的肠道微生物群的减少假单胞菌和瞬态殖民与AmpC生产肠道菌的抗生素治疗后没有检索到研究结束的治疗。
数据可用性声明
原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。
道德声明
研究的协议接受的拉西'ethique Hospitalo-Facultaire德列日大学医疗707,编号为2017 - 131,法定权利完全同意协议的内容在2017年6月7日。益生菌不能被视为药用产品符合欧洲和当地准则和本研究没有治疗。因此,这项研究并不被视为临床试验,和注册官方数据库中不是必需的。所有的病人参与试验签署知情同意书。这项研究是根据GCP指南和我进行《赫尔辛基宣言》。个体的认知能力受损和/或无法给予知情同意,同意由法定代表人授予。
作者的贡献
温伯格:概念和设计的研究中,采集、分析、和解释的数据,本文起草,修改文章知识内容,批判和担保人的数据。VV:分析和解释数据。MVDD:概念和设计的研究,分析和解释数据。EM:分析和解释数据。问:数据的分析和解释。J-CM:关键修订文章的知识内容。PDC:概念和设计的学习和知识的关键文章的修订内容。
资金
这个试验被Metagenics支持欧洲。
的利益冲突
从Metagenics GW报告赠款,在进行这项研究的。MV和全球之声的报告从Metagenics非金融支持欧洲,在行为的研究和一个员工Metagenics欧洲,分销商Bactiol本试验中使用。电脑是发明专利申请处理的使用。muciniphila及其组件在肥胖和相关疾病的治疗和A-Mansia生物技术公司的创始人之一。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
确认
我们想感谢Margueritte风暴她帮助手稿准备和英语编辑。
补充材料
本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2020.578089/full补充材料
引用
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关键词:益生菌微生物群,抗生素耐药性、预防、extended-spectrum beta-lactamase, AmpC &β内酰胺酶,假单胞菌、诊所和医院
引用:Wieers G, Verbelen V, Van Den Driessche M, Melnik E, Vanheule G,马罗特j和Cani PD(2021)住院期间做益生菌抗生素治疗防止肠道微生物群的殖民与多重耐药性细菌?一项随机安慰剂对照试验比较酿酒的混合物乳酸菌、双歧杆菌,酿酒。前面。公共卫生8:578089。doi: 10.3389 / fpubh.2020.578089
收到:2020年7月15日;接受:2020年12月16日;
发表:08年3月2021年。
编辑:
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