注意缺陷/多动障碍和过敏性疾病之间的关联:一两个示例孟德尔随机化研究

1。介绍

注意缺陷/多动障碍(ADHD)是一种常见的和破坏性的疾病,影响儿童,青少年和成年人(1,2),特点是过度的疏忽和/或过度活跃,作为一个寿命为成人和儿童神经发育条件与特定的标准描述精神疾病诊断与统计手册(第二版);第五版)。多动症的症状和赤字通常出现早在幼儿园,常常持续到成年期(3)。后续的研究发现,那些患有多动症的儿童的童年ADHD在受教育程度较低,工作表现和情感控制作为成年人比那些没有4)。与此同时,成年人患有多动症有更高的死亡率比那些在童年和青春期诊断(2)。

注意缺陷/多动障碍之间的关系和过敏性疾病,如过敏性哮喘,近年来已获得了高度的关注。多动症是否会增加过敏疾病的风险仍存在争议(5)。和以前的研究主要是基于相对较小的病例对照研究选择性偏差,反向因果关系,混淆;荟萃分析报告相当大的异构性的结果。相关的昂贵而且耗时;因此,加强因果推论方法从观测数据可能帮助指导这些试验是否有保障。孟德尔随机化(先生)是一个因果推论方法,如果满足特定的假设,可以克服反向因果关系的问题和混杂,削弱推断从观察分析通过使用基因变异为辅助变量(6)。先生的基本原则是,能够预测的遗传工具修改曝光的程度应该会导致相关敞口的结果。一个有效的遗传工具必须三个假设:(i)是有因果联系接触,(2)它独立于混杂因素,(3)只有通过接触与结果有关。因此,我们旨在应用两个示例方法探讨多动症是否先生五变应性疾病(过敏性哮喘、过敏性鼻炎、花粉过敏、过敏性荨麻疹,过敏性结膜炎)。

2。方法

2.1。研究设计

在这项研究中,我们做了两个示例孟德尔随机化研究中,使用鉴定汇总的数据是公开的(图1)。整体年龄和性别信息没有汇总的GWAS的计算结果。数据来源和样本大小的信息用于本研究进行了总结表1。伦理批准了在所有的原始研究。

2.2。数据源和仪器

GWAS为注意缺陷/多动障碍得到精神荟萃分析数据公布的基因组联盟(包括)(7)。这项研究包括20183人诊断为多动症和35191名对照。这些数据收集从12组(表1)包括以人群为基础的队列收集的14584例和22492控制从丹麦Lundbeck公司基金会倡议它是一家综合精神病学研究(iPSYCH)和11个欧洲、北美,中国军团聚合的精神基因研究团(包括)。多动症病例iPSYCH国家精神病中心被确定在精神病医院精神科医生注册和诊断的研究使用ICD10代码(F90.0) (7)。184单核苷酸多态性(snp)据报道ADHD显著相关(p< 5×10⁻⁵连锁不平衡。(LD) r2 > < 0.001,聚集距离10000 kb)。列出了184个snp的细节补充表S1。这些snp解释6.73%的变异在注意缺陷/多动障碍。的统计量大于10的期望值,为3729.4 (8),表明仪器高潜力预测注意缺陷/多动障碍(9)。

结果数据集包括GWAS总结统计过敏性哮喘(10877例病例和180942例对照),过敏性鼻炎(8430例病例和298829例对照),花粉过敏(4555例和301734控制),和过敏性荨麻疹(1792例和299491控制)过敏性结膜炎(15567例病例和293587例对照)FinnGen数据集。对于FinnGen,我们使用的数据更新在2022.6.1 R7。提供了详细描述在FinnGen研究项目网站上。¹

2.3。统计分析

先生分析,方差倒数加权(IVW)方法通常是用作主要先生方法识别效果,是因为其强大的能力。然而,IVW方法需要辅助变量的影响只有通过暴露在这项研究结果。即使知道混杂snp被排除在这项研究中,仍有许多未知的混杂因素,可能导致基因多态性和偏见效应值估计。在其他两个补充孟德尔随机化方法,MR-Egger回归不是IVW的使用前提一样严格。同时,该方法不仅可以检测到基因多效性而且正确的基因多效性的偏见。该方法的核心是,截距项是用来测量之间的平均基因多效性的辅助变量加权线性回归,斜率是因果效应的无偏估计(10)。

因为中位数比远程更健壮的价值,为了有一个更可靠的估计,采用加权平均法来补充MR-egger回归。在这种方法中,加权百分比加权中值估计是50%,与先生估计排名倒数的方差从最小到最大。如果超过50%的重量来自有效的单核苷酸多态性,该方法可以被认为是提供一个无偏估计的影响。

由于不同来源的数据,分析可能的异质性,导致偏见的估计因果效应。因此,在这项研究中,主要IVW分析方法和异质性MR-Egger回归测试。如果p值高于0.05,辅助变量纳入分析不是异类。

基因多效性包括垂直和水平基因多效性。垂直多向性遗传变异意味着只能影响一个特征通过影响另一个特征,这是先生的基础上评估两种疾病之间的因果关系。水平基因多效性意味着遗传变异可以影响另一个特质通过多个独立的途径。摘要基因多效性测试主要是指水平基因多效性。分析先生的一个假设是,辅助变量只能通过暴露对结果产生影响。因此有必要测试基因基因多效性接触和结果之间的因果推论。MR-Egger回归分析可以用来评估偏差引起的基因多效性,及其回归拦截可以用来评估基因多效性的大小。基因多效性的可能性较低拦截是越接近0。的p价值的基因多效性测试是用来测量存在的基因多效性的分析。如果p> 0.05,基因多效性被认为是软弱的因果分析,及其效应被忽视了。

在目前的研究中,分析方法也用于敏感性分析。这意味着每个相关SNP删除,剩下的SNP的综合效应进行了计算评估每个SNP对疾病的疾病的影响p值小于0.05的IVW方法和通过了异构性测试和基因基因多效性测试。

孟德尔随机化分析使用R版本4.2.1的准备两个样品包先生(R项目统计计算)。确保每个SNP对ADHD的影响估计结果相关的等位基因相同的效果,所有ADHD-associated SNP FinnGen和谐与结果数据(补充表S2)。对于每个仪器SNP,我们搜查了PhenoScanner GWAS数据库(版本2;http://phenoscanner.medschl.cam.ac.uk)为他们的代理(r2 > 0.80)来评估以往任何协会(p< 1 e−与潜在混杂特征(05)11)(表2)。然后我们进行手动删除这些单核苷酸多态性的影响从先生分析,排除潜在的多效性的影响。先生我们使用不同的技术来生成先生估计多动症和变应性疾病之间协调后在gwas等位基因的影响ADHD和过敏性疾病,值得注意的是,方差倒数加权(IVW),加权平均,MR-Egger。

灵敏度分析已基本先生调查检测潜在的基因多效性。科克伦的Q统计数据被用来量化的异质性。MR-Egger拦截(12)和方法被用来检测水平基因多效性。分析分析也进行单个SNP是否领先或偏压先生的估计。

3所示。结果

IVW方法,ADHD过敏性哮喘的风险显著增加(或= 1.0612,95% CI -1.1049 = 1.0192,p= 0.0039),而反对使用MR-Egger结果观察方法(或= 0.9593,95% ci -1.0974 = 0.8384,p= 0.5457)。与此同时,加权平均(或= 1.0342,95% ci -1.0952 = 0.9766,p= 0.2500)方法获得类似的风险估计,尽管协会没有统计学意义(表3;图2;补充图S1)。

我们加强了仪器p值5×10切断⁻⁸和9个snp当仪器工具,因为先生估计MR-Egger和IVW不相容的。先生估计成为无足轻重的,表明基因预测增加多动症与过敏性哮喘的风险增加无关(表4;补充表S2)。

水平基因多效性没有发现MR-Egger拦截测试(p= 0.1257),没有证据表明异质性的科克伦问测试(IVW派生Q统计量= 166.6077;p= 0.0433),或分析分析(表3;补充图S1)。

IVW的结果表明,注意缺陷多动症对过敏性鼻炎没有因果关系(或= 1.0062,p= 0.7756),花粉过敏(或= 1.0166,p= 0.5867),过敏性荨麻疹(或= 1.0688,p= 0.1614),过敏性结膜炎(或= 0.9878,p= 0.5100)(图2;补充数据S2-S5)。科克伦Q-test派生p值大于0.05,这表明没有发现明显的异质性(表3)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们旨在使用孟德尔随机化评估多动症是否影响过敏性疾病的发病率,并没有发现明显证据支持的影响ADHD五过敏性疾病的风险。

先生的分析,采用方差倒数加权(IVW)方法先生为主要方法。与此同时,另外两个方法被用来测试结果的可靠性和稳定性,即Egger回归先生和加权平均法。先生分析进行ADHD和五个变应性疾病。如果上述三种不同模型产生类似先生估计的因果效应,然后多动症之间的因果关系和过敏性疾病被认为是稳定可靠。在IVW分析的结果中,我们使用p< 0.05测试重要的因果关系。并结合p价值的其他两个方法来判断。

与此同时,异质性和基因基因多效性的数据进行了测试。如果p值大于0.05在异构性测试的结果,认为没有异质性包括辅助变量,和异质性的影响估计因果效应可以忽略。如果p价值基因的基因多效性测试< 0.05,认为基因基因多效性的可能性原因分析较弱,和它的影响可以忽略。

在这项研究中,孟德尔随机分析进行ADHD和过敏性哮喘,并发现多动症的风险显著增加过敏哮喘时p被视作IVW方法(或= 1.0612,95% ci -1.1049 = 1.0192,p= 0.0039)和MR-Egger(或= 0.9593,95% ci -1.0974 = 0.8384,p= 0.5457)和加权平均(或= 1.0342,95% ci -1.0952 = 0.9766,p= 0.2500)。三个的结果不一致,无法证明两者之间的因果关系。在选择先生分析,苏格兰民族党阈值是缩小以减少偏见。p< 5×10⁻⁸是一个重要的关联分析的结果包含条件,然后呢p值的三种方法都大于0.05。这表明两者之间不存在显著的因果关系。多动症之间的因果关系和其他四个方法也是一样的。因此,没有确凿证据表明ADHD五变应性疾病的因果关系。

我们的结果不同于先前的研究。ADHD和过敏性疾病的神经化学假说首次在1980年代末,假设,过敏反应导致胆碱能的不平衡/肾上腺素能活动的中枢神经系统,这在某些孩子导致多动症的症状(13)。从那时起。多动症和过敏性疾病之间的关系充满了争议。许多研究显示不同的观点。在一个对照试验,1994年没有显著差异之间哮喘的风险有140人患有ADHD(6 - 17岁)和控制反对两种疾病之间的明确的病理生理连接(5)。相比2011年,研究594成人ADHD患者719名社区横断面调查。从1997年到2005年获得的信息。哮喘患病率明显更大的注意力缺陷多动症患者组与控制(14)。

这个结论不同于以前一些观察性研究的结果有以下原因:(i)全基因组关联数据库,基于先生分析方法选择合适的遗传变异(snp)作为辅助变量有效地避免混淆的偏见等因素的生活方式和社会环境对疾病的结果,(2)类似的共存模式存在的焦虑和情绪障碍多动症和哮喘(14)。因此可能这些其他共存疾病之间关系的中介多动症和哮喘。多动症改变了多巴胺系统,涉及许多其他精神疾病,比如焦虑和抑郁,吸入多巴胺药物会引发急性哮喘(15)。变应性疾病可能是由于其他精神疾病,但两者之间没有直接的因果关系,和(3)本研究使用大样本,分析研究中,这是不同于以前的观察性研究小样本和更有说服力。同时,先前的研究基础和队列研究,不能阐明因果关系和时间顺序。它的缺点是地理限制。

我们的研究有几个优势。首先,使用孟德尔随机化方法,可以模拟随机对照试验。随机对照试验有很多优势,如最高水平的证据,可以减少各种可能的偏见在临床试验的设计和实施,平衡的混杂因素,提高统计检验的有效性。然而,样本容量很大,研究研究周期长,成本高。两个示例,分析基于全基因组关联研究使用公共数据可以克服观察性流行病学研究的局限性,使用遗传变异作为曝光的工具变量来推断暴露和结果之间的因果关系。由于基因变异发生在配子形成随机分配,不受环境因素的影响或疾病过程和避免反向因果关系。第二,我们的发现可能为ADHD的健康管理提供一定的参考。虽然我们的研究结果表明,多动症之间没有明显的因果关系和过敏性疾病,仍应注意ADHD的发生复杂的过敏性疾病,和造成的风险因素增加接触过敏物质由于多动症患者的大范围的活动。

然而,也有一些局限性。首先,所有GWAS数据主要来自欧洲人,它不能被证明是适用于其他种族的人群。第二,多动症是更常见的男性,很难按性别分层数据库统计数据,因此不可能评估ADHD的角色在过敏性疾病的风险在不同性别年龄组。这可能导致偏见的研究结果。

5。结论

先生这是第一个研究探讨ADHD和过敏性疾病之间的关系。多动症的研究结果不支持这个想法可能会增加过敏发病率。几乎没有证据表明多动症影响变应性疾病。与大样本随机对照试验或先生研究仍需要得出更精确的结论。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以直接到相应的作者。

道德声明

所有的数据都是公开的,在各自的机构审查委员会批准的研究。因此,不需要进一步制裁。

作者的贡献

XZ设计研究和分析数据。XZ和YZ准备手稿的初稿。RZ协助分析数据。YZ和TL修订后的手稿的知识内容。所有读过作者手稿和批准了最终版本。

资金

本研究在开始为高档赠款基金的支持下,精度和先进(中国传统医学和生命科学)在北京(1000062520573)和《北京中医药大学医学工程师合作研究项目(90020361220009)。

确认

作者感谢精神基因组联盟(包括)和FinnGen数据集提供公共注意缺陷/多动障碍、和过敏性疾病的全基因组关联研究汇总统计。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

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补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2023.1185088/full补充材料

脚注

引用