孟德尔随机化的关联genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停与2型糖尿病的风险,非酒精性脂肪肝、冠心病

介绍

作为一种严重的睡眠障碍,阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是通常表示为在夜里反复发作引起的呼吸停止上呼吸道崩溃,导致轻微到严重睡眠不足和失调的呼吸,睡眠,和血压。据估计,至少9%的人口遭受它和它的患病率增加,因为35%的人超过60岁患有(1)。仍有很多患者诊断尽管几个可用的诊断工具和治疗(2)。连续的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症状态通常是伴随着严重的共通过系统性炎症和间歇性缺氧(3)。此外,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症由多个风险因素如肥胖,影响男性,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的家族史、高年龄和上呼吸道流或下巴解剖学的问题(4)。

因此,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与死亡率(增加负担的公共5),它是由许多代谢疾病引起的并发症包括冠心病(CHD)的风险增加,非酒精性脂肪肝病(NAFLD) (6),2型糖尿病(T2D)及其并发症(7,8)。,T2D之间的相互作用和非酒精性脂肪肝报道genetically-predicted非酒精性脂肪肝可以增加T2D的风险,反之亦然(9)。此外,非酒精性脂肪肝和T2D也会增加冠心病的风险(10,11)。然而,观察协会是否因果可以偏见仍然是未知的,潜在的混杂因素,如社会经济地位。

作为一个受欢迎的因果推论法分子流行病学、孟德尔随机化(MR)使用的遗传变异作为辅助变量检测存在的因果关系,估计它的大小(12)。它可以模拟一个随机试验的遗传变异的分配是随机的概念。如今,因果推论做出了伟大的贡献,如排除协会genetically-predicted血清高密度脂蛋白与心肌梗死的风险(13)。由于越来越多的全基因组关联研究(GWAS),汇总统计的遗传变异和表型之间的关系可以更容易访问。然而,这仍然是未知的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是否会导致不良后果的因果。先生最近的一项研究表明,睡眠时间没有因果联系和血糖特征(14),我们最近的出版物表明,遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险不能影响阿尔茨海默病和帕金森病(15)。此外,最近的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症GWAS只探讨其因果关系与身体质量指数(BMI) (16)。除此之外,没有其他先生的研究集中在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。

我们试图评估genetically-predicted的关联与T2D阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,冠心病和非酒精性脂肪肝,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是曝光和其余疾病的结果,希望能解开他们复杂的因果关系。

方法

数据描述和研究设计

我们检索的数据使用FinnGen阻塞性睡眠呼吸暂停综合症GWAS研究(16)。GWAS汇总统计,从模型中提取16761阻塞性睡眠呼吸暂停综合症病人和201194个对照组被包含在这个FinnGen研究。全国卫生注册表被用来鉴别阻塞性睡眠呼吸暂停阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的诊断的情况下是基于ICD-codes (icd -: G47.3 ICD-9: 3472 a)。icd -数据收集从芬兰国家出院登记和死因注册表。几个指标参与诊断阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,即主观症状,临床检查和睡眠登记申请AHI≥5 / h或呼吸事件索引(REI)≥5 / h。使用SAIGE GWAS分析,应用鞍点近似(SPA)校准病例对照比率不平衡(17)。分析调整年龄、性别、基因分型芯片,亲缘关系和前十的主要组件。

第四我们提取冠心病的冠状动脉疾病全基因组复制和荟萃分析(心电图)+冠状动脉疾病(C4D)遗传学财团,与60801例和123504控制调整性别与年龄(18)。T2D的GWAS摘要统计信息从欧洲获得与62892例病例和596424例对照研究,以调整性别、年龄和一些具体信息(19)。1483年欧洲的非酒精性脂肪肝GWAS由非酒精性脂肪肝病例和17781匹配控制,调整前五个主成分的多个逻辑回归(20.)。

这里,我们评价genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的影响在三个预定义的结果,由三个主要之前报道的代谢疾病并发症,包括冠状动脉心脏病、2型糖尿病(21)和非酒精性脂肪肝病。没有样品暴露和结果之间的重叠结果包含没有FinnGen GWAS数据样本(22)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症病例,平均年龄58.9岁,平均身体质量指数为31.72公斤/米²,而男性的比例是63.0%。对非酒精性脂肪肝病例,平均年龄50.1岁,平均身体质量指数为35.19公斤/米²和男性的比例是52.7%。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的样本,非酒精性脂肪肝和T2D都是欧洲血统,而大多数冠心病的欧洲血统(77%)。虽然我们不能准确估计在冠心病的基线特征和T2D,这两项研究调整了年龄、性别和人口分层分析。因此,这些分布特征的不平衡造成的偏见先生不应该产生主要影响的结果。

辅助变量的选择

应满足三个基本假设,分析:(1)基因变异应该有强烈的联系接触;(2)不存在其他潜在混杂因素相关的基因变异;(3)协会的结果只能是介导的基因变异通过接触的方式(图1)。五个基因变异与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症有关报道了Strausz et al。(16)。考虑低小的等位基因频率(加= 0.005),单核苷酸多态性(SNP) rs185932673删除在随后的分析。一般来说,假设2先生的分析是不可测试,因为我们不能确定所有潜在的混杂因素。因此,我们搜查了所有4个snp协会公开GWAS数据库(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)来识别潜在的混淆协会和发现苏格兰民族党rs9937053与体重指数密切相关。此外,苏格兰民族党rs9937053 FTO基因内区,是一个与肥胖相关的基因(23),这个SNP略与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关调整后的BMI(调整p= 0.04)。因此,我们认为执行分析先生有或没有在我们的研究来评估肥胖相关基因的影响结果。其中,我们主要集中在没有SNP rs9937053先生分析的结果。所有剩下的snp显示一个全基因组的意义(p< 5×10⁻⁸)和一个高归罪质量(信息> 0.9)。当一个SNP的信息缺失的结果,我们将使用另一个SNP在连锁不平衡作为代理使用一个预定义的阈值LD r2 > 0.8。应该注意,只剩下SNP rs10507084重大调整后体重指数和一个IV-based先生进行了分析使用它。

统计分析

分析先生之前,每个四世的F统计量计算公式如下:F =$\frac{bet{\mathrm{一个}}^2}{\mathrm{年代}{e}^2}$。在这里,β代表SNP在暴露的影响大小和se是其相应的标准误差(24)。

除此之外,一般的F统计量计算:F =$\frac{N-\; -\; -\; -\; -\; -k-\; -\; -\; -\; -\; -1}{k}\times \frac{R^2}{1-\; -\; -\; -\; -\; -R^2}$。N是暴露的样本量,k是静脉注射使用的数量。R²代表了暴露的遗传方差通过静脉注射来解释。

瓦尔德比估计是用来计算协会genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与每个SNP的结果和反变量加权(IVW)方法是利用合成每个SNP的休闲的估计。科克伦的Q值是用来评估异构性,我们将采用一个乘法随机效应(绝笔)模型如果异质性的存在。否则,我们将结合使用固定效应模型结果。除此之外,其他两个方法,包括MR-Egger加权中值,也会采用作为IVW的补充。

水平基因多效性是一个主要问题在先生的分析,应该是老练地加以解决。在我们的研究中,采用两种方法,即MR-Egger拦截(25)和孟德尔随机化多向性余量和和离群值(MR-PRESSO) (26)。MR-Egger拦截,0不应该有区别,如果没有水平基因多效性的存在。如果拦截明显不同于0,我们假设有水平基因多效性和结果应该纠正MR-Egger回归和仔细解释。MR-PRESSO是一种有效的方法来检测异常值可能引入水平基因多效性使用残差和先生的分析。使用R先生分析包“TwoSampleMR”(27)和“MRPRESSO”(26)。

敏感性分析和功率计算

使用分析灵敏度分析主要是进行敏感性分析,其中每个SNP被剩下的SNP被假定为协会的静脉注射估计genetically-predicted曝光结果。如果一个SNP检测作为第四开车很明显,我们将把它在先生的分析。这样一个“分析”的方法被用来判断因果结论是健壮的异常值。分析了使用R包“TwoSampleMR”(27)。我们应用它来统计计算(孟德尔随机化功率计算)(https://cnsgenomics.shinyapps.io/mRnd/)(28)。

结果

四个基因变异作为合格的静脉注射先生在这个分析(表1)。一般每个IV的F都大于经验阈值10。

主要分析,使用了三个单核苷酸多态性,包括rs10507084 rs4837016 rs10928560。这一分析表明遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症不能影响T2D的风险(或= 1.30 [0.68,2.50],IVWp= 0.432),非酒精性脂肪肝(或= 0.65 [0.18,2.37],IVWp= 0.513)和冠心病(或= 0.93 [0.45,1.91],IVWp= 0.842 (补充图1- - - - - -3)。分析灵敏度分析表明,苏格兰民族党rs10928560可能驱动主要估计在3单核苷酸多态性(补充图1 b,3 b)。

T2D的比值比为3.58(95%可信区间(CI) [1.06, 12.11], IVW -p每增加1单位= 0.040)日志或阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(图2,3)。从图3一,IVW和加权平均的结果是相同的,而不同于MR-Egger。然而,有显著的异质性(Cochrane Q = 90.56, Qp= 1.66×10⁻¹⁹MR-PRESSO)和异常值检测。此外,没有多向性MR-Egger拦截(拦截=−0.19 se = 0.12,p= 0.252),因此,IVW和加权平均的结果更为合理。删除离群值后(SNP rs10928560和rs9937053)在MR-PRESSO,纠正或为2.16(95%可信区间(1.08,4.34),p每增加1单位= 0.030)日志或阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。此外,加权平均建议阻塞性睡眠呼吸暂停综合症之间的因果关系和T2D[或= 1.76(1.15,2.71),加权值p= 0.010)。所有的证据表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以提升T2D的风险责任。

此外,结果表明先生genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症不能与非酒精性脂肪肝的风险直接相关(或= 1.57 [0.42,5.82],IVWp= 0.501 (图2,4)和冠心病(或= 1.16 [0.70,1.91],IVWp= 0.560 (图2,5)。OSA-NAFLD因果有异质性和水平基因多效性评估(异构性:科克伦的Q = 5.41, Qp= 0.144;基因多效性:拦截=−0.24 se = 0.17,p= 0.302)。另外,未发现异常。而在OSA-CHD估计,有轻微的异质性(科克伦的Q = 10.24, Qp= 0.017),纠正或者是0.80(95%可信区间(0.54,1.20),p由MR-PRESSO = 0.396)。没有检测到水平基因多效性(拦截=−0.10 se = 0.04,p= 0.114)。

切除后的SNP rs9937053位于FTO,因果联系T2D把无关紧要的(或= 1.30 [0.68,2.50],IVWp= 0.432)。没有观察到水平基因多效性(拦截=−0.01 se = 0.13,p= 0.960)。然而,有异质性(Cochrane Q = 8.82, Qp= 0.012)。和加权平均还建议一个空协会(或= 1.42(0.91,2.21),加权值p= 0.124)。除此之外,没有明显的协会观察冠心病(或= 0.93 [0.45,1.91],IVWp= 0.842)和非酒精性脂肪肝(或= 0.65 [0.18,2.37],IVWp= 0.513)。没有发现异质性或水平多向性OSA-CHD和OSA-NAFLD协会(科克伦的问p> 0.05和MR-Egger拦截p> 0.05)。第四单一分析显示,遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以增加T2D的风险(或= 1.36 (1.03,1.80),p= 0.030)调整后的BMI,而不是为非酒精性脂肪肝(或= 1.45 (0.21,9.85),p= 0.704)和冠心病(或= 0.84 (0.66,1.07),p= 0.153)。

一敏感性认为苏格兰民族党rs10928560可能推动因果OSA-T2D估计(图3 b)和OSA-NAFLD (图4 b)协会以来,不同于其他的3个snp。删除rs10928560后,遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症会增加非酒精性脂肪肝的风险(或= 4.11 [1.14,14.85],IVWp= 0.031)和T2D(或= 4.92 [1.50,16.18],IVWp= 0.009 (图6,7)。和IVW的估计和加权平均方法是相似的。我们并没有发现可能带动OSA-CHD估计结果的单核苷酸多态性(图5 b)。统计力量都在80%以上。

通常,我们观察到基因阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以增加T2D的风险责任。然而,这样的因果关系消失在FTO的SNP rs9937053之后,与肥胖相关的基因。在分析灵敏度分析,遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以提升T2D的风险和非酒精性脂肪肝后删除SNP rs10928560开车。除此之外,我们没有发现任何阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和冠心病之间的联系。没有其他异质性或水平基因多效性的分析中发现,除了上述。

讨论

先生我们的研究排除了genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的关联与T2D的风险,非酒精性脂肪肝、冠心病的方式和可能混淆先前的观测结果表明,与肥胖相关的基因。

最近一次剂量反应分析表明,线性协会应该存在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和T2D之间,和这样一个协会仍然是重要的调整后的BMI (29日)。先生然而,我们的分析没有发现一个强大的协会,表明前面的发现可能是由肥胖OSA-T2D协会把无关紧要的SNP rs9937053切除后在FTO,与肥胖相关的基因。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和体重之间的关系已经被认可,共享遗传背景的报道和肥胖(30.在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(起始)一个重要的角色16)。应该注意的是,肥胖并不总是与代谢疾病的风险增加的疾病,占新陈代谢健康型肥胖(31日)可以提供更清晰的结果对该病理生理的关系。这可能占的异构性结果和先生为什么OSA-T2D协会在FTO微不足道的SNP rs9937053切除后。然而,我们不能单独的新陈代谢健康型肥胖和不健康的影响由于个体层面的数据不可用,需要进一步探索。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险可能会导致更高水平的增加糖化血红蛋白(HbA1c) (32),许多研究报道称,睡眠不足,间歇性缺氧,和睡眠碎片可能导致损害健康个体胰岛素敏感性(33- - - - - -35)。此外,实验研究表明,间歇性缺氧和睡眠碎片会引起β-cell功能障碍或β-cell死亡(36)。此外,据报道,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以增加通过昼夜节律的改变(T2D的风险37)。可能的中介通路包括交感神经活动增加,改变肾上腺轴,增加氧化应激,炎症通路的活化,改变发病水平的循环(38)。

许多研究已经涉及,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症协会的起始和发展非酒精性脂肪肝是独立于肥胖或其他共享风险因素(6)。最近的一次大荟萃分析证实了强大的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度之间的联系和脂肪变性(39)。和之前的大荟萃分析表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是与高甘油三酯,低密度脂蛋白(LDL),和总胆固醇浓度,以及较低的高密度脂蛋白浓度与超过18000名患者(107数据集进行分析后40)。所有的证据证实了强烈的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和非酒精性脂肪肝之间的联系。先生分析发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险高可以提高非酒精性脂肪肝的风险后删除SNP rs10928560可以驱动的结果。这个结果进一步支持了OSA-NAFLD协会。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症通常会导致睡眠破碎,胸廓内的压力波动,血碳酸过多症和间歇性缺氧(41,42)。啮齿动物模型表明,缺氧状态与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能发挥重要作用在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的血脂异常的发展。慢性间歇性缺氧肥胖老鼠可能会增加肝脏甘油三酯浓度(43),促进肝脂质生物合成(43),并在精益老鼠,它可以提高总胆固醇和低密度脂蛋白浓度(44),诱发动脉粥样硬化(45)。这些结果有助于解释为什么遗传易感性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可以增加非酒精性脂肪肝的风险。然而,非酒精性脂肪肝也不是同质的关于其病理生理学特别是genetically-induced脂肪肝,在大多数情况下,不与代谢疾病风险增加有关(46)。先天异质性阻塞性睡眠呼吸暂停综合症引起的非酒精性脂肪肝会导致相反的效果,而这些效果可能会抵消彼此导致零协会。

我们没有发现阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和冠心病之间的因果关系,这结果是不一致的与许多先前的研究表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的风险高可以提高冠心病的风险(47)。此外,最近的一项荟萃分析表明阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,特别是严重的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,与减少冠状流储备(48)。最近,李等人进行分析,发现先生genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症应该增加心脏衰竭的风险,然而,OSA-CHD协会不显著。李等人包括SNP rs9937053和rs185932673先生分析,然而,我们删除,以避免造成的偏差水平基因多效性和不精确的统计估计自苏格兰民族党rs9937053位于FTO基因与肥胖密切相关,SNP rs185932673的等位基因频率极低(< 0.01),这可能导致统计问题。因此,我们主要分析删除它们。此外,我们还包括了snp rs9937053补充分析,发现遗传易感性的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症应该增加T2D的风险(或= 3.58 [1.06,12.11],IVW -p= 0.040),表明FTO变量应该有一个伟大的对结果的影响。给保守的结果,我们选择删除两个资格snp主要分析和得到消极的结果。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的心力衰竭患者中是很常见的,中风和心房纤颤(49)。许多研究都强调核转录因子(NF) -κB-mediated通路快速复氧呼吸暂停结束时产生自由基,加速氧化应激的反应和核factor-κB老年病(50)。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的发病机制可以归结到另一个分子签名叫儿茶酚胺增加,这与自主神经系统的扰动是一致的。解释在非酒精性脂肪肝,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能干扰脂质代谢,提高总胆固醇和低密度脂蛋白浓度(44),诱发动脉粥样硬化(45)。所有这些意味着阻塞性睡眠呼吸暂停综合症应该与冠心病有关无论流行病学实验研究,我们不能排除他们的因果关系只是基于先生的结果。先生分析未能发现这样的协会,有几个原因可以解释为:(1)第四选择的严格的标准可能会减少统计力量,导致假阴性率增加。先生这是常见的分析;(2)我们未能观察到总阻塞性睡眠呼吸暂停综合症对冠心病的影响,但我们不能忽视阻塞性睡眠呼吸暂停综合症会导致冠心病的可能性通过调解方式,如肥胖、T2D和非酒精性脂肪肝;(3)直接和间接影响可以消掉,进一步导致零协会,可能由于未被发现的介质。另一个重要方面是阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能是引起冠心病或肥胖,这可能导致观察阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和代谢疾病疾病之间的联系,然而,观察协会并没有表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个风险因素,这样的反向因果关系CHD-OSA不能评估目前由于缺乏完整的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症GWAS的汇总统计。这些潜在的原因值得进一步调查阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和冠心病之间的因果关系。

我们研究加强OSA-T2D先生和使用一个健壮的因果推论方法OSA-NAFLD因果关联。然而,我们必须澄清几个限制未来的调查:(1)水平基因多效性的主要问题是分析先生和我们的研究也不例外。我们应用MR-Egger拦截和MR-PRESSO评估它。此外,我们排除FTO基因的SNP rs9937053并评估结果。应该注意,OSA-T2D协会变得无关紧要的SNP rs9937053去除后,我们认为肥胖可能在OSA-T2D协会发挥着重要的作用。然而,考虑到SNP rs9937053仍明显与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症相关指数调整后,我们仍然把它作为我们的主要分析。(2)由于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个二进制的曝光,我们不能适当地评价选择偏差和独家限制偏差由于数据的限制。(3)多变量和中介先生分析可以解决执行中介效果和我们不能包括更多的遗传工具不可用的完整的总结阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的GWAS统计值。(4)我们主要关注欧洲人口和概括性的结论是有限的。我们无法轻易扩大我们的结论,其他人群。 (5) The relationship between the severity of OSA and other parameters cannot be assessed due to a lack of individual-level data. Overall, such negative results pinpointed that OSA might not directly affect T2D, NAFLD, and CHD if not using the SNP shared by OSA and obesity. Obesity might be a key factor that links OSA to T2D, NAFLD and CHD, which should be paid attention to in future clinical and scientific research work.

结论

这先生分析表明genetically-predicted阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能不会影响2型糖尿病的风险,非酒精性脂肪肝疾病和冠心病。

数据可用性声明

最初的贡献提出了研究中都包含在这篇文章/补充材料,进一步的调查可以针对相应的作者。

作者的贡献

YC导致了研究设计,监督数据分析过程,主要修改了手稿。XD和LZ负责数据采集、统计分析和数据可视化。XD起草了原稿。XC LQ,读取和修改原稿和统计数据给了实质性的建议。YC负责数据的完整性和数据分析的准确性。本研究作者所批准的出版。

确认

我们要感谢所有调查者GWAS摘要统计信息公开。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2023.1068756/full补充材料

补充图1。(一)的散点图OSA-T2D SNP rs9937053后的结果。不同的颜色代表不同的方法,每个点是一个单核苷酸多态性。每个点的横线与竖线代表95%置信区间的影响大小。(B)的leave-one-out-sensitivity森林阴谋OSA-T2D SNP rs9937053切除后的结果。

补充图2。(一)的散点图OSA-NAFLD SNP rs9937053后的结果。不同的颜色代表不同的方法,每个点是一个单核苷酸多态性。每个点的横线与竖线代表95%置信区间的影响大小。(B)的leave-one-out-sensitivity森林阴谋OSA-NAFLD SNP rs9937053切除后的结果。

补充图3。(一)的散点图OSA-CHD SNP rs9937053后的结果。不同的颜色代表不同的方法,每个点是一个单核苷酸多态性。每个点的横线与竖线代表95%置信区间的影响大小。(B)的leave-one-out-sensitivity森林阴谋OSA-CHD SNP rs9937053切除后的结果。

引用