阿尔茨海默氏症和冠状动脉疾病相关基因长寿?gydF4y2Ba

1。介绍gydF4y2Ba

人类平均预期寿命增加了在过去的几十年,但这并没有伴随着类似的健康跨度的增加。老化是各种老年性疾病的驱动因素(ARDs),包括阿尔茨海默病(AD)和心血管疾病,造成重大的社会和经济负担的水平。尽管时代著名的重要性对我们理解不同疾病,老化产生这些影响的分子机制仍主要是未知的(gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

有人建议,衰老和ARDs是一个连续统一体的两个极端(a)个人经历了一个或多个ARDs 60岁或70岁,表现出加速老化的迹象,和(b)百岁老人避免ARDs发病或推迟。一个个体是否会显化一个ARD和遵循一个加速或减速老化轨迹取决于个人的遗传背景等因素,他们的生活方式,以及各种环境条件(gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。这个概念与毒物兴奋效应的概念在老化终身低强度外生因素/压力刺激的维护和修复机制对健康有益,而强度的增加可以克服机体的适应能力等不利影响,最终ARDs (gydF4y2Ba3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

同时,百岁老人older-aged人群和专门的研究已经表明,后者不实现长寿由于没有变异,使他们mortality-leading疾病的风险,而是富含保护性基因似乎减少相关的风险,例如,心血管疾病和代谢疾病(gydF4y2Ba5gydF4y2Ba)。遗传缓冲机制引入了许多长寿基因,丰富的百岁老人,有缓冲的能力有害基因的有害影响gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba基因基因交互作用(gydF4y2Ba6gydF4y2Ba,gydF4y2Ba7gydF4y2Ba)。在过去十年有试图研究长寿的基因共享架构和ARDs评估后者假设以及是否某些人的寿命增加是由于保护风险等位基因的基因特定条件或是否存在特定的“长寿”基因增加寿命独立与年龄有关的症状的风险基因。塞巴斯蒂亚尼和合作者(gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)显示,130个基因与人类寿命被浓缩了好几组相关联的基因与广告和冠状动脉疾病(CAD)包括gydF4y2BaTOMM40 / APOEgydF4y2Ba和gydF4y2BaCDKN2AgydF4y2Ba。相反,在研究现场et al。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba)作者而风险等位基因的累积效应对心血管疾病、2型糖尿病和癌症之间的年龄在85岁及以上的中年人群,发现长寿不是这种累积效应的妥协。这可能是由于保护性的患病率增加的等位基因可能导致的疾病正在研究疾病发病的延迟或严重程度的降低。Tesi et al。(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)探索广告和长寿之间的遗传结构通过研究38 AD-associated遗传变异对寿命的影响,并显示74%的广告风险等位基因成为百岁老人的几率较低有关。最后,在最近的一项研究由马丁和弗雷泽(gydF4y2Ba11gydF4y2Ba)作者建议的一部分ARDs的发病机制可能是部分受位点控制基因表达的年龄。他们设法识别基因变异在人类大脑中控制信使核糖核酸(mRNA), DNA甲基化和微RNA (microRNA)水平在年龄相关性。gydF4y2Ba

在这项研究中,我们旨在利用多效性的整合方法,全面解析方差来自广告、CAD、和长寿集中全基因组关联研究(gwas)可能精确微分生物机制和援助在理解这些衰老相关疾病的变异对寿命的影响。这些疾病被选为最普遍的(因此最好研究)疾病(gydF4y2Ba12gydF4y2Ba,gydF4y2Ba13gydF4y2Ba)代表神经退行性和心血管疾病人群中,和年龄是他们最强的因素与他们的开发和死亡率有关。此外,越来越多的文献表明,心血管疾病的风险因素,包括高血压、低密度脂蛋白胆固醇高,糖尿病和肥胖与广告的风险增加相关,和它的前身,认知能力下降(gydF4y2Ba14gydF4y2Ba)。最后,当前的研究可以将一些揭示心血管痴呆的有效性假说(gydF4y2Ba15gydF4y2Ba主动脉僵硬),心血管疾病的一个关键指标,可能会导致大脑损伤以及心力衰竭的关系近端动脉与心脏和大脑灌注。因此,一个潜在的血管性病因的理解广告可以开发过程中非常重要的一个有效的预防策略。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2.1。样品和汇总统计数据gydF4y2Ba

当前的分析中,我们使用公开可用的GWAS汇总统计数据三个特征。对于广告我们使用阶段一个荟萃分析数据(gydF4y2BaNgydF4y2BaKunkle et al。(= 63926)gydF4y2Ba16gydF4y2Ba),从1000年CARDIoGRAMplusC4D Genomes-based GWAS CAD数据(gydF4y2BaNgydF4y2Ba=由Nikpay et al。(184305)gydF4y2Ba17gydF4y2Ba长寿),最后,我们使用了荟萃分析数据对应于第90百分位(生存gydF4y2BaNgydF4y2Ba=由Deelen et al。(36745)gydF4y2Ba18gydF4y2Ba)。详细信息研究设计、质量控制和整合过程是每个发布报告的作者,分别。三个数据集都被统一到相同的等位基因作为参考使用1000人基因工程三期数据(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)。Multi-allelic和模糊遗传变异被从数据集以及变异较小的等位基因频率(加)< 0.01和1000年的基因组。此外,正如均值归责信息用于CAD、因此我们另外删除变异与归责质量分数信息< 0.75的数据集。应该注意的是,使用的汇总统计数据分析不是来自最大的,最近几;相反,我们使用小gwas不包括英国生物库。然而,我们验证了我们的研究结果与最近的研究已经刊登广告(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)、长寿(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)和CAD (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

2.2。估计性状之间的遗传相关gydF4y2Ba

遗传相关性(gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba)描述两个性状的遗传相似性通过捕获遗传因素在多大程度上影响他们的协方差。遗传相关预计将反映基因多效性的存在;然而,这两个概念并不具有相同的意义(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)。例如,一个估计gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba接近于零并不必然意味着两个表型不共享风险位点。因此,捕捉后者场景中,我们估计全基因组和当地的三个特征之间的相关性。gydF4y2Ba

2.2.1。全基因组相关性gydF4y2Ba

Cross-trait LD得分回归(LDSC) (gydF4y2Ba26gydF4y2Ba)(gydF4y2Bahttps://github.com/bulik/ldscgydF4y2Ba)是用来测试在每一对基因重叠特征使用HapMap3 (gydF4y2Ba27gydF4y2Ba开发人员提出的)变异。这种方法背后的关键假设是LD得分高的变异——一个衡量的扩展连锁不平衡(LD)变体和邻国之间的变异——更容易标记一个因果关系的单核苷酸多态性(SNP)和χ更高gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba统计比snp low-LD区域(gydF4y2Ba28gydF4y2Ba)。分析使用预计算欧洲SNP LD分数(gydF4y2Bahttps://data.broadinstitute.org/alkesgroup/LDSCORE/eur_w_ld_chr.tar.bz2gydF4y2Ba)和主要组织相容性地区推荐(MHC)被排除在外。gydF4y2Ba

2.2.2。当地的相关性gydF4y2Ba

熔岩(本地分析[公司]变体协会)(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)(gydF4y2Bahttps://github.com/josefin-werme/LAVAgydF4y2Ba)进行识别成对当地三个表型遗传相关性。自从LDSC只考虑平均水平gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba在整个基因组,熔岩的方法可以检测场景信号是局限于特定区域或在不同的位点在相反的方向(gydF4y2Ba25gydF4y2Ba)。熔岩分析使用遗传协方差拦截LDSC分析调整的潜在的重叠和当地的示例gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba测试在2495全基因组位点构建和描述Werme et al。(gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba)。最初,每个特征在每个位点的单变量分析进行,以确保足够的当地遗传在场进行二元rgydF4y2Ba_ggydF4y2Ba分析。然后为每个特征对,双变量分析只对两种表型表现出单变量信号位点gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05/2495导致16双变量进行的检测。双变量分析结果被认为是重要的gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05/16。占潜在样本重叠,熔岩从LDSC分析协方差需要拦截。此外,偏相关分析与熔岩详细检查任何条件遗传关系的LD街区与显著的地方gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba。gydF4y2Ba

2.3。协会分析基于子集gydF4y2Ba

我们应用一个subset-based荟萃分析(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba)使用R包资产识别多向性的snp。方法是专门为检测协会信号跨多个表型占subset-specific和双向个体变异的影响。资产搜索在所有可能的输入GWAS的特征子集确定协会在正面和负面信号最强的方向并返回gydF4y2BapgydF4y2Ba价值(多个测试修正)的整体关联的证据在表型变异和表型的最佳子集导致整个协会。该方法还允许占潜在样本重叠(gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

我们从广告结合GWAS汇总统计,长寿和CAD利用资产“h函数。特征“使用默认参数来执行一个双边搜索来获取多效性的变异可能与不同的表型相关协会的不同的方向。只有单核苷酸多态性,在场的所有三个特征被保留作为输入荟萃分析,导致5987749个snp。如上所述,inter-study相关性LDSC被用来占样本重叠。subset-based荟萃分析后,单核苷酸多态性时被认为是统计学意义(1)ASSET-derived整体gydF4y2BapgydF4y2Ba价值低于5 e-08, (2)gydF4y2BapgydF4y2Ba值的子集相关的积极的和消极的特征是低于0.05,和(3)gydF4y2BapgydF4y2Ba从最初的gwas输入值的研究达到至少名义上的意义(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)。gydF4y2Ba

2.3.1。独立位点整合和功能注释gydF4y2Ba

独立位点ASSET-derived结果确认gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba从在线平台FUMA LD-clumping使用SNP2GENE管道(gydF4y2Bahttps://fuma.ctglab.nlgydF4y2Ba)(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)的基础上,欧洲1000人基因工程三期参考面板(gydF4y2Ba19gydF4y2Ba)。最初,独立的重要的snpgydF4y2BapgydF4y2Ba值< 5 e-08和相互独立(gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba< 0.6)被确定。候选snp,定义为所有已知的snpgydF4y2BapgydF4y2Ba值< 0.05和gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba≥0.6的独立的重要的单核苷酸多态性,被确定为进一步注释。最后,基于候选snp独立领导snp被定义为单核苷酸多态性与最强大的协会在给定轨迹和gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba< 0.1。基因风险位点250 kb或被合并成一个轨迹接近对方。gydF4y2Ba

功能的后果候选snp在每一个风险位点得到执行ANNOVAR (gydF4y2Ba32gydF4y2Ba)使用由FUMA运用基因所描述的开发人员(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)。总之,这些snp是第一个匹配基于染色体,碱基对位置和参考等位基因数据库包含功能注释包括ANNOVAR类别(gydF4y2Ba32gydF4y2Ba),结合注释依赖损耗(CADD)分数(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba)和Regulome DB (RDB)分数(gydF4y2Ba34gydF4y2Ba)。ANNOVAR类别是用来识别SNP的功能,并确定其在基因组的位置(位置映射)。CADD分数测量用于确定如何有害基因变异在苏格兰民族党是蛋白质结构和功能。更高的分数表明更有害的变异,与致病性的分数> 12.37提供证据(gydF4y2Ba33gydF4y2Ba)。Regulome DB的分数是一个绝对测量基于表达式的数据(eQTLs)数量性状以及染色质标记。RDB分数范围从1到7成绩较差的变异最大的证据有监管的功能。gydF4y2Ba

2.3.2。基因定位和识别的小说个性特征关联gydF4y2Ba

的功能注释基因组风险位点snp映射在使用两种方法:(a)位置映射snp的物理上位于蛋白编码基因(10 kb windows使用)和(b) eQTL映射所有独立的重要基因单核苷酸多态性及其代理映射到基于一个重要eQTL协会,通过使用信息从四个数据存储库;GTEx v8 (gydF4y2Ba35gydF4y2Ba)组织(血液、血管、大脑、心脏),PsyENCODE (gydF4y2Bahttp://resource.psychencode.orggydF4y2Ba)(gydF4y2Ba36gydF4y2Ba),骰子(gydF4y2Bahttps://dice-database.orggydF4y2Ba)(gydF4y2Ba37gydF4y2Ba)和BRAINEAC (gydF4y2Bahttp://www.braineac.org/gydF4y2Ba)(gydF4y2Ba38gydF4y2Ba)。默认情况下,错误发现率(罗斯福)的0.05应用于定义重要eQTL协会,和单核苷酸多态性被映射到基因1 Mb。MHC地区被排除在注释。gydF4y2Ba

最后,确定个人特质小说协会,我们调查发现的多向性的snp资产是否在全基因组水平与任何相关的输入特性(以及更多)使用GWAS目录(gydF4y2Bahttps://www.ebi.ac.uk/gwas/gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

2.3.3。基于基因和基因片段的分析使用岩浆gydF4y2Ba

基因分析和基因片段进行了分析使用岩浆(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba)中描述的FUMA管道(gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)。总之,SNP-wise基于基因的分析,单核苷酸多态性是映射到蛋白编码基因(基因窗口:0 kb)和基于基因gydF4y2BapgydF4y2Ba价值估计。基因集合分析在竞争模式下,基因集gydF4y2BapgydF4y2Ba使用基于基因的值被计算gydF4y2BapgydF4y2Ba值4728年策划基因集(包括规范途径)和6166条款获得从MsigDB v5.2 (gydF4y2Ba40gydF4y2Ba)。结果Bonferroni多个测试修正。gydF4y2Ba

2.3.4。浓缩的映射分析基因在预定义的路径gydF4y2Ba

获得洞察公认的生物机制的映射基因(基于功能和eQTL映射),我们使用了GENE2FUNC过程在网络平台上实现FUMA注释这些基因在生物背景。我们进行了富集分析生物学途径的基因对基因集和功能类别获得MsigDB (gydF4y2Ba40gydF4y2Ba)和WikiPathways (gydF4y2Ba41gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3所示。结果gydF4y2Ba

3.1。遗传相关性gydF4y2Ba

与先前的研究一致(gydF4y2Ba18gydF4y2Ba,gydF4y2Ba42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba43gydF4y2Ba),LDSC返回负全基因组遗传相关性之间的三个特征:AD-longevitygydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.18 (gydF4y2BapgydF4y2BaAD-CAD = 0.16)gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.11 (gydF4y2BapgydF4y2BaCAD-longevity = 0.11)gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.39 (gydF4y2BapgydF4y2Ba= 9.82 e-09), CAD和长寿的遗传相关性是唯一重要的一个。gydF4y2Ba

熔岩分析显示只有一个重要的地方gydF4y2Ba_ggydF4y2Ba所有特征之间chr19:45,040,933 - 45893307。这个区域包含了众所周知的gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba基因的三个特征提供一个强大的协会。正如所料,与长寿相关的广告和CAD特征被发现- (AD-longevity本地gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.79和gydF4y2BapgydF4y2Ba= 3.49 e-55 CAD-longevity当地gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.71和gydF4y2BapgydF4y2Ba= 1.34 e-11),而gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba广告与CAD之间在该地区被发现是积极的(gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba= 0.54,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 1.18 e-12)。值得注意的是,只有1的15个基因座与当地重要的单变量为至少两个表型遗传了二元意义重大gydF4y2BapgydF4y2Ba值,表明当地强大遗传可能发生在缺乏任何地方gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba。gydF4y2Ba

在19号染色体区域进一步测试的关系,我们使用偏相关条件进行分析来确定任何组件的rgydF4y2Ba_ggydF4y2Ba长寿和广告之间保持一次占CAD,反之亦然。在CAD、调节和长寿之间的偏相关广告仍然很高(部分gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.69,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 5.87 e-04与二元gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.79)。同样条件的广告,一个相当大的部分原始CAD长寿居高不下(部分之间的联系gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.55,gydF4y2BapgydF4y2Bar = 3.62 e-04与二元gydF4y2Ba_ggydF4y2Ba=−0.71)。这些结果表明,当地gydF4y2BargydF4y2Ba_ggydF4y2Ba每一对之间特征不是由第三个特征,因此,当地的遗传信号对广告和CAD带来更大的机会没有达到第90百分位生存。gydF4y2Ba

3.2。协会分析基于子集gydF4y2Ba

3.2.1之上。独立的识别位点和功能注释gydF4y2Ba

尽管缺乏强有力的长寿基因相关性和两个与年龄相关的疾病,我们进行了双边资产cross-trait分析有意提高检测位点的权力共享的至少两三个表型。当这样做时,荟萃分析显示10662个snp与名义上的意义gydF4y2BapgydF4y2Ba值(gydF4y2BapgydF4y2Ba< 0.05)为积极的和消极的子集和最初的GWAS输入相关的研究。后LD-clumping 38领先snp在22独立基因位点(见gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充图S1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba补充表S1gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2BaS3gydF4y2Ba)被确定。三个顶级铅snp rs34095326 intronic地区的gydF4y2BaTOMM40gydF4y2Ba(pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 0)、rs2891168 non-protein-coding RNA在染色体9 (pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 1.40 e - 98,gydF4y2BaCDKN2B-AS1gydF4y2Ba)和rs118039278 intronic地区的gydF4y2BaLPAgydF4y2Ba(pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 4.38 e-37) (gydF4y2Ba补充表S3gydF4y2Ba,gydF4y2BaS4gydF4y2Ba)。rs2891168和rs118039278都确认为多向性的长寿和CAD,而rs34095326广告和长寿之间共享。gydF4y2Ba

四的22个基因组风险位点(或6/38独立领导SNPs)被标记为多向性的所有三个特征;两个单核苷酸多态性是包含在集群长寿|广告,CAD和令人惊讶的是,四个集群中的CAD |广告,长寿(gydF4y2Ba补充表S3gydF4y2Ba)。更具体地说,这两个单核苷酸多态性位于染色体19 (82 Kb和34 Mb远离gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba基因,分别)积极与长寿相关和负相关的广告和CAD: rs117261169-T或gydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 1.39,PgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 1.20 e-04 vsgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 0.78,PgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 8.85 e-09, rs2043332-A或gydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 1.05,PgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 2.39 e-02 vsgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}= 0.95,PgydF4y2Ba_{集群gydF4y2Ba}分别为= 2.48 e-08。换句话说,两个等位基因都保护发展的广告和CAD导致衰老的第90个百分位的机会更高。有趣的是,rs10774624 G等位基因(轨迹17日gydF4y2Barp3 - 473 l9.4gydF4y2Ba),rs1964272(轨迹22日gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba),rs10818576(轨迹13日gydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba)和rs9630903(轨迹20日gydF4y2BaFCHO1gydF4y2Ba)广告协会和长寿的方向相同和相反的CAD尽管广告和长寿之间的负遗传相关(gydF4y2Ba补充表S3gydF4y2Ba,gydF4y2BaS4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

在广告和长寿之间的双向分析,18个独立带领7个风险位点snp显示多向性的与他们中的大多数在相反的效果gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba/gydF4y2BaTOMM40gydF4y2Ba地区(轨迹21),验证本地遗传相关,据报道在前一节中(gydF4y2Ba补充表S3gydF4y2Ba)。其余的snp定位映射到gydF4y2BaCR1gydF4y2Ba(rs2093761轨迹2),gydF4y2BaBIN1gydF4y2Ba(rs6733839轨迹3),gydF4y2BaHBEGFgydF4y2Ba(rs11168036轨迹6),gydF4y2BaSPI1gydF4y2Ba(rs67472071轨迹14),gydF4y2BaAP001257.1gydF4y2Ba(rs583296轨迹15),gydF4y2Ba特种加工gydF4y2Ba(rs9787911轨迹16)。gydF4y2Ba

双向分析长寿以及CAD发现11铅从10基因单核苷酸多态性位点与反方向的效果。snp包括rs118039278和rs9457927(8)轨迹,rs2107595(轨迹9),rs11556924(轨迹10),rs2980853(轨迹11),rs2891168(轨迹12),和rs56289821(轨迹19)也有报告称,有多效性的影响在其他心血管疾病及其危险因素如心肌违规,收缩压,高血压,胆固醇和甘油三酸酯(gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba)。最后,两个snp显示相反,CAD和广告之间的多效性的影响;rs116426890-T(4)轨迹和rs62118504-G(轨迹21)被发现增加CAD的风险(或= 1.13,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 2.95 e-13或= 1.03,gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别为= 2.26 e 03),减少广告的风险(或= 0.95,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 3.46 e-02或= 0.89,gydF4y2BaPgydF4y2Ba分别为= 1.06 e-11)。gydF4y2Ba

在FUMA进行功能注释表明,在独立的基因组位点由资产分析发现,有一个重要的群体中snp内含子中发现(48%)、ncRNA intronic地区(16%),UTR3(2%)、下游(2%)、上游和UTR5地区(0.7%)(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。基因间区域的单核苷酸多态性(26%)明显弱势。此外,110/1,943(5.66%)的候选snp Regulome DB得分< 3,表明这些单核苷酸多态性变化可能会影响基因表达(gydF4y2Ba补充表S4gydF4y2Ba)。最后,65/1,943(3.35%)和3.79%的CADD分数> 12.37,表明变异在这些snp是有害的(gydF4y2Ba补充表S4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

3.2.2。识别小说协会gydF4y2Ba

我们评估是否荟萃分析识别位点被发现在最近和较大的gwas发布广告(gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)、长寿(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)和CAD (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)。的22个共享风险位点识别,11已经被报告为风险因素导致的疾病协会根据GWAS目录,而其他可能的新位点的至少一个特征(gydF4y2Ba补充表S8gydF4y2Ba)。我们的subset-based荟萃分析显示轨迹4 (SNP rs116426890, pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 3.40 e-13,gydF4y2BaABI2gydF4y2Ba),轨迹13 (SNP rs10818576, pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 3.49 e-09,gydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba轨迹),16 (SNP rs9787911, pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 9.95 e-09,gydF4y2Ba特种加工gydF4y2Ba),轨迹20 (SNP rs9630903, pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 2.43 e-08,gydF4y2BaFCHO1gydF4y2Ba)和轨迹22 (SNP rs1964272, pgydF4y2Ba_{资产gydF4y2Ba}= 6.62平台以及,gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba)可能对广告只有小说rs116426890达成名义的意义gydF4y2BapgydF4y2Ba= 1.52 e-06 Bellenguez等人的研究(gydF4y2Ba22gydF4y2Ba)。此外,铅SNP rs11168036从轨迹6输入GWAS不显著,被认为是与长寿在我们的研究中,已经发现与广告有关(pgydF4y2Ba_{stage_1 + 2gydF4y2Ba}e = 7−09) transethnic研究(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba)。在CAD方面,从15个位点被发现与至少一个其他的共享特征在这项研究中,九个snp (rs11723436、rs2980853 rs9583531, rs117261169, rs1964272, rs10818576, rs2043332, rs9630903)没有GWAS与疾病输入GWAS显著相关;然而,其中8个包括rs62118504 (gydF4y2BaEXOC3L2gydF4y2Ba基因),rs1964272 (gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba基因),rs11723436 (RP11 -gydF4y2Ba170年n16gydF4y2Ba1。基因),rs10818576 (gydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba基因),rs2980853 (RP11 -gydF4y2Ba136年o12gydF4y2Ba2基因),rs2043332 (DNM2基因),rs9630903映射到gydF4y2BaFCHO1gydF4y2Ba和rs9583531映射到gydF4y2BaING1gydF4y2Ba后来被发现是重要的,和更大的CAD GWAS研究van der Harst et al。(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),再次证明资产在小说发现风险位点的效用。最后,36个snp来自21个基因座资产与长寿相关报道只有rs34095326(轨迹21)最初的GWAS中的重要意义。四个风险位点被发现是重要的在一个大的GWAS timmer et al。(gydF4y2Ba23gydF4y2Ba)和另外两个snp是名义上重要包括rs11556924 (gydF4y2BapgydF4y2Ba10 = 3.3 e-07,轨迹)和rs2980853 (gydF4y2BapgydF4y2Ba= 3.5 e-05,轨迹11)。gydF4y2Ba

3.2.3。岩浆基于基因和基因片段的分析gydF4y2Ba

基于基因的分析进行了使用岩浆可以增加电力检测显著关联的信号在许多snp(所有在一个基因)相结合(gydF4y2Ba39gydF4y2Ba)。输入单核苷酸多态性被映射到1117个蛋白编码基因,只有200个基因存活4.476 e-5 Bonferroni调整意义阈值(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 0.05/1117)(见gydF4y2Ba补充表S9gydF4y2Ba)。竞争的基因簇分析使用63重要的生物过程,REACTOME和策划组基因(详细的结果gydF4y2Ba补充表S10gydF4y2Ba)。在这些基因集,有六个参与免疫的基因集,包括负调节适应性免疫反应(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.31 e-04)和白细胞介导的负调节免疫(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.32 e-04)和6参与致癌过程如roversi神经胶质瘤拷贝数(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 6.34 e-11)和癌基因诱导衰老(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 9.76 e-07)。gydF4y2Ba

3.2.4。浓缩的映射分析基因在预定义的路径gydF4y2Ba

使用位置和eQTL FUMA映射,映射我们的snp成151个基因上gydF4y2Ba补充表S6gydF4y2Ba,gydF4y2BaS7gydF4y2Ba。然后我们进行了群体分析的映射(身体和eQTL定位)基因在Reactome DB,预定义的路径由FUMA开发者(见gydF4y2Ba补充表S11gydF4y2Ba)和GENE2FUNC工具。分析强调了两个有趣的生物过程显著富集之间的共享基因三个特征特别是那些涉及/与内吞作用有关。其中包括网格蛋白涂层内吞作用的囊泡(PgydF4y2Ba_{罗斯福gydF4y2Ba}= 0.02)和网格蛋白涂层内吞作用的囊泡膜(PgydF4y2Ba_{罗斯福gydF4y2Ba}= 0.03)已涉及的病理广告(gydF4y2Ba45gydF4y2Ba,gydF4y2Ba46gydF4y2Ba)和动脉粥样硬化(gydF4y2Ba47gydF4y2Ba)。Reactome预定义的路径中,七个被发现统计上丰富包括神经递质间隙(PgydF4y2Ba_{罗斯福gydF4y2Ba}= 0.02),血浆脂蛋白间隙(PgydF4y2Ba_{罗斯福gydF4y2Ba}= 0.03)和血浆脂蛋白组装重构和间隙(PgydF4y2Ba_{罗斯福gydF4y2Ba}= 0.04)。gydF4y2Ba

4所示。讨论gydF4y2Ba

通过当前cross-trait两个衰老相关疾病的荟萃分析,广告和CAD、长寿,我们已经能够促进知识的三个表型和基因重叠显示,极端的长寿的遗传机制之一涉及到规避某些风险等位基因,使常见的疾病。具体来说,我们荟萃分析发现38 22个风险位点的遗传变异的子集之间共享下疾病研究中,其中许多代表新的个性特征的遗传风险基因座。gydF4y2Ba

的两个五多向性的位点被佛et al。gydF4y2Ba48gydF4y2Ba)使用数据从百岁老人组与年龄相关的特征,gydF4y2BaTOMM40 / APOEgydF4y2Ba长寿和广告(共享)gydF4y2BaCDKN2B-AS1gydF4y2Ba(共享的长寿和CAD),也由我们返回subset-based荟萃分析(这些基因的单核苷酸多态性映射在研究LD)。gydF4y2Ba

我们还发现六个独立领导从6个位点snp的多向性的所有的三个特征。三个单核苷酸多态性,rs9630903-G rs117261169-T, rs1964272-G横跨19号染色体,并映射到gydF4y2BaFCHO1, CLPTM1gydF4y2Ba,gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba,分别。苏格兰民族党rs9630903-G被发现与CAD在更大的风险减少van der Harst et al。(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)的研究中,使用一个较小的CAD GWAS验证我们的协会。rs9630903被发现潜在影响的表达式gydF4y2BaFCHO1gydF4y2Ba和gydF4y2BaMAP1SgydF4y2Ba基因由eQTL映射(gydF4y2Ba补充表S7gydF4y2Ba)。gydF4y2BaFCHO1gydF4y2Ba参与内吞作用gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba网格蛋白涂层内吞作用的泡通路(gydF4y2Ba49gydF4y2Ba)结合gydF4y2Ba应用程序gydF4y2Ba和它的错义突变NM_001161357.1: c。557G > A (rs147599881) approached significance in the cerebrospinal fluid (CSF) biomarker data in a recent analysis of AD-affected cousin pairs selected from high-risk pedigrees (50gydF4y2Ba)。gydF4y2BaCLPTM1gydF4y2Ba居住在同一地区gydF4y2BaAPOC1gydF4y2Ba和gydF4y2BaCEACAM19gydF4y2Ba在近距离gydF4y2BaAPOEgydF4y2Ba这也是标记为与三个表型相关的基因多效性的。gydF4y2BaCLPTM1gydF4y2Ba在贩卖GABA受体的调节过程中发挥作用的质膜ER,暗示gydF4y2BaCLPTM1gydF4y2Ba可以调节抑制性神经传递(gydF4y2Ba51gydF4y2Ba)。最近两次transcriptome-wide研究(twas) (gydF4y2Ba52gydF4y2Ba,gydF4y2Ba53gydF4y2Ba)报道gydF4y2BaCLPTM1gydF4y2Ba与广告CD14 +单核细胞显著相关表达式的数据心原性的转录组研究海马,壳核和壳核组织,分别。此外,全基因组扫描snp参与长寿rs405509, (gydF4y2BargydF4y2Ba^2gydF4y2Ba与rs117261169 = 0.62),这是一个时间表达式eQTL (teQTL)基因gydF4y2BaCLPTM1gydF4y2Ba(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 4.8 e 03;寿命增加等位基因表达增加岁以上)。此外,rs117261169-T被发现与自我报告的有关高胆固醇(β=−0.03,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 8.61 e-17),一个已知的心血管中介,和自我报告的广告/痴呆的母亲(在英国生物库)(β=−0.01,gydF4y2BapgydF4y2Ba= 5.05 e-06),进一步巩固其潜在作用作为一种多向性的SNP。rs1964272 SNP,被发现与CAD(β= 0.03,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 1.31 e-08)在后面研究van der Harst et al。(gydF4y2Ba24gydF4y2Ba),是身体映射443 kb的下游gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba和两个gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba和gydF4y2BaDNWDgydF4y2Ba由eQTL映射。gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba已经与MCI的发病机理和广告,表达水平下降(gydF4y2Ba54gydF4y2Ba),同时,广告是基因表达的影响gydF4y2BaSNRPD2gydF4y2Ba在海马体和硬膜(gydF4y2Ba53gydF4y2Ba)证明该基因可能是多效性的。gydF4y2Ba

其他三个snp作为多向性的返回我们所有三个表型分析rs10818576 (gydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba),rs10774624 (gydF4y2Barp3 - 473 l9.4gydF4y2Ba)和rs2043332 (gydF4y2BaDNM2gydF4y2Ba)。苏格兰民族党rs10818576 intronicgydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba显示,与任何基因的表达没有明显的基于eQTL映射及其G等位基因被报道为减少的风险开发CAD (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)。gydF4y2BaDAB2IPgydF4y2Ba作为负调节血管内皮生长因子信号和血管生成(gydF4y2Ba55gydF4y2Ba)、肿瘤抑制(gydF4y2Ba56gydF4y2Ba),被发现与广告相关的海马TWAS研究(gydF4y2Ba57gydF4y2Ba)。多向性的SNP rs10774624和轨迹17在一般情况下,共享的表型,如CAD (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)、类风湿性关节炎(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba)、收缩压(gydF4y2Ba59gydF4y2Ba),父母长寿(gydF4y2Ba60gydF4y2Ba)和各种血液特征(gydF4y2Ba61年gydF4y2Ba)。这是映射到gydF4y2BaALDH2gydF4y2BaGTEx eQTL映射方法的全血,大脑伏隔核的基底神经节和动脉主动脉组织灭活突变与慢性过度摄入乙醇作为潜在贡献者老年痴呆症(gydF4y2Ba58gydF4y2Ba)。最后,gydF4y2BaDNM2gydF4y2Baintronic SNP rs2043332与CAD (C等位基因:β= 0.04,gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 2.63 e-09) (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)验证资产发现小说特征关联的能力。gydF4y2BaDNM2gydF4y2Ba如图所示的富集在生物分析和功能类别,参与内吞作用(gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba网格蛋白涂层内吞作用的泡通路)密切相关的发展Aβ和τ病态(gydF4y2Ba62年gydF4y2Ba)。日本人的一项研究表明gydF4y2BaDNM2gydF4y2Ba通过其rs892086 non-APOE-ε4运营商是广告的易感性基因(gydF4y2Ba63年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

rs10818576-G,有趣的是,rs10774624-G, rs1964272-G的几率就越发展CAD和降低广告的几率和幸存的过去90年的历史,而rs9630903-G被发现保护CAD但增加发展中广告的几率和活得更长。这些方向的影响似乎出乎意料,但是一项研究(gydF4y2Ba10gydF4y2Ba)报道十类似的变体的意想不到的影响方向是只有两个snp的复制。作者认为,这些影响可能是变量之间的相互作用的结果,称为上位。类似的效应方向已报告输出数据等的研究。gydF4y2Ba64年gydF4y2Ba一个SNP)gydF4y2BaIP6K3gydF4y2Ba寿命和晚发性广告的风险增加,而单核苷酸多态性gydF4y2BaIPMKgydF4y2Ba和gydF4y2BaUCP4gydF4y2Ba基因与晚发性广告和使用寿命短的风险较低。因此,它是可能的,SNP-SNP交互可能有不同的广告和寿命的影响取决于这些特征的遗传结构及其相关的潜在途径。另一种解释可能是,这些snp年龄相关性影响特征;例如,在中年高血压会增加广告的风险,但在85岁高血液保护的广告(gydF4y2Ba65年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

subset-based分析也揭示了成对变异,相反的共同影响。十八跨7个风险位点snp可能多效性的影响在广告和长寿。gydF4y2BaSPI1gydF4y2Ba(rs67472071轨迹14)参与调节许多基因,包括体内的基因gydF4y2BaWRNgydF4y2Ba(gydF4y2Ba66年gydF4y2Ba)。各种非同义WRN编码区单核苷酸多态性与不同种族人群的与年龄相关的疾病。例如,Kulminski和Culminskaya (gydF4y2Ba67年gydF4y2Ba)报道,主题与一个等位基因gydF4y2BaWRNgydF4y2Ba1133 SNP与早期发病相关的心血管疾病和癌症(因此减少寿命)与个人相比纯合子的丝氨酸残基在这个SNP (S / S)。gydF4y2BaHBEGFgydF4y2Ba被发现在trans-ethnic全基因组重要的危险基因广告研究(gydF4y2Ba44gydF4y2Ba),参与Aβ间隙(gydF4y2Ba68年gydF4y2Ba),据报道中扮演一个角色增加成年老鼠大脑的神经发生。虽然在老年人的大脑神经发生持续,随着年龄的增长速度下降在老鼠和人类。海马神经发生减少可能参与与年龄相关的认知障碍,因为它提出了参与学习和记忆功能(gydF4y2Ba69年gydF4y2Ba)。此外,SNP rs11168036(轨迹6)被发现的表达有关gydF4y2BaPCDHAgydF4y2Ba基因(gydF4y2Ba补充表S7gydF4y2Ba)。5 q31.3地区,包括基因gydF4y2BaPCDHA1-PCDHA10gydF4y2Ba,影响的表达式gydF4y2BaWRD55gydF4y2Ba和gydF4y2BaARL4AgydF4y2Ba基因在大脑中组织(gydF4y2Ba70年gydF4y2Ba)。gydF4y2BaARL4AgydF4y2Ba之前一直与母亲长寿epigenome-wide协会研究的年龄和年龄相关的表型(gydF4y2Ba71年gydF4y2Ba5)表示一个可能的联系q31.3删除和长寿。最后,rs9787911被发现在日本名义上与广告相关的人口(gydF4y2Ba72年gydF4y2Ba)。映射的基因gydF4y2Ba特种加工gydF4y2Ba在11 q25编码,可以促进神经突生长的蛋白质和附着力gydF4y2Ba通过gydF4y2Ba一个嗜血的机制(gydF4y2Ba73年gydF4y2Ba)和一个链接在11 q25广告已经发现的两项研究(gydF4y2Ba74年gydF4y2Ba,gydF4y2Ba75年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

变体中发现资产CAD和长寿之间的共享,gydF4y2BaING1gydF4y2Ba(rs9583531轨迹18)编码一种肿瘤抑制蛋白可以诱导细胞生长逮捕和细胞凋亡,负责实施衰老和减少了这种基因的表达和重排在各种癌症中也被发现gydF4y2Ba76年gydF4y2Ba)。最近的证据表明,细胞衰老在衰老过程中扮演监管角色(gydF4y2Ba77年gydF4y2Ba)。此外,另一个基因的多效性的,gydF4y2BaIL6RgydF4y2Ba(rs4845619轨迹1),发现与CAD在后面的GWAS (gydF4y2Ba24gydF4y2Ba)。它是参与老年性骨质疏松症等疾病的病理生理学(gydF4y2Ba78年gydF4y2Ba白细胞介素6)和降低信号降低了多种心血管疾病的风险,增加寿命(gydF4y2Ba79年gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

最后,两个snp显示多向性的影响在广告和CAD中,即rs116426890-T(4)轨迹和rs62118504-G(轨迹21)。轨迹4显示多向性的影响各种心血管特征和载脂蛋白B水平gydF4y2Ba补充表S5gydF4y2Ba。SNP rs116426890 intronicgydF4y2BaABI2gydF4y2Ba和有关的表达gydF4y2BaCARF、ICA1L FAM117BgydF4y2Ba,gydF4y2BaNBEAL1gydF4y2Ba(gydF4y2Ba补充表S7gydF4y2Ba),与白质hyperintensities和分数各向异性预测脑小血管疾病的参与中风和血管性痴呆(gydF4y2Ba80年gydF4y2Ba)。关于gydF4y2BaABI2gydF4y2Ba,它是相同的家庭的一部分gydF4y2BaABI3gydF4y2Ba与广告相关的(gydF4y2Ba81年gydF4y2Ba)。gydF4y2BaABI2的gydF4y2Ba特异表达的蛋白被发现在不同阶段内嗅皮层的神经元纤维缠结病理与中年个人和有助于调节肌动蛋白组装技巧的神经元预测(gydF4y2Ba82年gydF4y2Ba)。SNP rs62118504-G,与广告相关的基于输入广告,映射到gydF4y2BaEXOC3L2 / MARK4gydF4y2Ba基因。整个轨迹21是多向性的各种心血管危险因素使得成为一个强有力的候选人CAD-associated位点的cross-phenotype荟萃分析。gydF4y2Ba

我们承认我们的研究的局限性。一个限制是生存偏差的可能性。个人倾向于发展一种与年龄相关的疾病可能没有幸存下来活到晚年,这可能低估了任何与这些疾病有关。此外,可能的广告不包括之前的诊断脑血管疾病的历史,主要的风险减少两种疾病之间的重叠。也似是而非的个人达到一个年龄超过90年携带不同的遗传背景一般人群组成的保护单核苷酸多态性,使极端的长寿,不被我们的研究。此外,输入gwas是不同的样本大小和权力。尽管这些差异对结果的影响并不完全了解,资产被认为是最有效的方法来处理非均匀分布的样本大小。资产方法的局限性包括双边模式可以显示低精度由于广泛搜索子集在两个方向,因此,可能会导致更多的假阳性结果的识别重要的协会都在同一个方向。然而,在这项研究中所涉及的所有表型之间的负遗传相关分析,我们预计协会存在相反的方向(如),提高了识别正确的特征子集。此外,CARDioGRAMplusC4D包含一些非欧洲人士,但没有异质性的研究中观察到的全基因组显著的变异除了9 p21轨迹。 Finally, the only tissues which we used for mapping SNPs to genes, were those relevant to AD and CAD by showing a significant eQTL association, which may limit the number of mapped genes.

总之,在广告执行关联分析的子集,长寿,和CAD我们发现小说(潜在)多向性的位点,并识别位点的个人特质风险在以后和大的GWAS研究报道。后者表明增加GWAS样本大小可能会识别风险的基因多效性的基因座,一个以上的疾病。进一步的工作需要充分探索老化与年龄相关的疾病的作用。gydF4y2Ba

数据可用性声明gydF4y2Ba

在这项研究中提出的数据集可以在网上找到存储库。库的名称可以在找到gydF4y2Ba补充材料gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

道德声明gydF4y2Ba

伦理审查和批准是不需要公开访问的数据集。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这些研究。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

海尔哥哥:概念、方法、软件、正式的分析,资源、写初稿,和可视化。VE-P:概念化、调查、写作——审查和编辑、监理、项目管理和资金收购。所有作者的文章和批准提交的版本。gydF4y2Ba

资金gydF4y2Ba

这项工作是支持的痴呆研究所[UKDRI由英国医学研究理事会(UKDRI - 3003),英国阿尔茨海默氏症研究中心,和阿尔茨海默氏病协会),英国痴呆平台(MRC:先生/ L023784/2), MRC中心神经遗传学和基因组学(先生/ L010305/1)和卫材制药公司。海尔哥哥被卫材公司和英国DRI支持。gydF4y2Ba

的利益冲突gydF4y2Ba

VE-P已经与卫材Eisai-DRI协作赠款资金。海尔哥哥被卫材公司和英国DRI支持。gydF4y2Ba

出版商的注意gydF4y2Ba

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。gydF4y2Ba

补充材料gydF4y2Ba

本文的补充材料在网上可以找到:gydF4y2Bahttps://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2022.1102347/full补充材料gydF4y2Ba

引用gydF4y2Ba