在早产儿脑血液动力学的躯体感觉刺激羊羔增强后西地那非和吸入一氧化氮管理
以实玛利米格尔Inocencio
Kaur已经1、2,
简介:t Tran
植物y黄- 1里奇中心,哈德逊研究所的医学研究,维多利亚,澳大利亚墨尔本
- 2儿科、莫纳什大学、墨尔本、维克,澳大利亚
- 3墨尔本莫纳什大学新生,莫纳什大学儿童医院,维克,澳大利亚
背景:神经与血管的耦合(签证中心)会导致增加局部脑血流量和氧合反应增加神经活动和代谢的需求。早产儿大脑受损或不成熟的签证中心报道,可能降低脑氧合后神经活动增加,诱发大脑组织缺氧。内源性一氧化氮(NO)是一种强有力的血管舒张和签证中心的主要中介,脑血液动力学的响应。没有调节器,如吸入一氧化氮(间接宾语)和西地那非,诱导血管舒张,临床上用于治疗早产儿肺高血压。然而,大脑在签证中心早产的影响是未知的。我们旨在描述大脑功能早产儿大脑的血流动力学反应接触没有调节器。我们假设伊诺和西地那非在临床剂量增加基线脑灌注和脑血液动力学的反应神经激活。
方法:早产羊羔(126 - 7天的妊娠)交付和机械通风。大脑功能的血液动力学的反应是利用近红外光谱测量脑氧的变化,deoxyhaemoglobin(ΔoxyHbΔdeoxyHb),左后正中神经刺激的1.8,4.8,7.8秒持续时间控制早产羊羔(n= 11),在4.8和7.8 s刺激早产羊羔接收枸橼酸西地那非(n= 6,1.33微克/公斤/小时)或间接宾语(n= 8,20 ppm)。
结果:后1.8,4.8,和7.8 s刺激,∆oxyHb侧皮层的增加(积极的功能反应)在7/11(64%),7/11(64%),4/11(36%)分别控制羊羔(p< 0.05)。剩余的羊羔显示减少ΔoxyHb(负功能响应)。4.8 s刺激后,更多的羊羔接受西地那非或间接宾语(分别为83%和100%)显示积极的功能反应与控制(p< 0.05)。观察三组之间无显著差异在7.8 s刺激。
结论:早产的大脑,长时间的躯体感觉刺激增加负面功能反应的发生率降低脑氧合,表明大脑氧气交付可能不匹配的需氧量。西地那非和伊诺积极功能反应的发生率增加,潜在地提高签证中心,和脑氧合。
1介绍
神经与血管的耦合(签证中心)描述脑耗氧量的增加之间的关系(主要是由当地的神经活动增加)和脑氧增加相应的交付(主要是由局部脑血流量(CBF)) (福克斯瑞克,1986年)。这个响应特征的成熟,成人的大脑,称为“功能性充血”CBF的增长总是超过脑耗氧量的增加,从而确保氧气供给总是大于需求,保护大脑缺氧(Iadecola 2004)。这种“积极”脑血液动力学的响应可以检测到近红外光谱(NIRS)增加oxy-haemoglobin (oxyHb)和减少deoxy-haemoglobin (deoxyHb),或通过功能性磁共振成像(fMRI)是一个积极的血氧信号等级相关(粗体)。损害大脑功能几个神经紊乱的血流动力学反应已被确定,强调签证中心在正常大脑功能的重要性(Girouard Iadecola, 2006)。
相比之下,大脑功能响应早产或新生儿的大脑是变量,可呈现积极的(类似于成人的反应)(Taga et al ., 2003;Bartocci et al ., 2006),抑制了(Colonnese et al ., 2008;Arichi et al ., 2012)甚至“负面”(Kusaka et al ., 2004;中村et al ., 2017;Inocencio et al ., 2021)反应。“负面的”脑血液动力学的响应的特点是减少,而不是增加,脑oxyHb。关于CBF、负功能响应可以增加的结果,脑代谢率的氧气超过CBF的增加,或者CBF减少。无论如何,从一个积极的消极功能响应可以表明大脑供氧不足满足代谢的需求。
负功能响应成为正随着年龄的增长,和可能是由于神经血管单元的发展与增长的细胞组件如血管周的星形胶质细胞和周,以及不同时间进程的产后成熟内皮没有合酶,前列腺素和腺苷途径(哈里斯et al ., 2011;Kozberg et al ., 2013;Zehendner et al ., 2013;Hendrikx et al ., 2019;斯塔克豪斯和米希拉,2021)。签证中心不成熟导致负面脑血液动力学的响应可能暴露了不成熟的早产儿大脑局部脑反复缺氧时神经元活动增加,从而导致神经损伤通常观察到早产新生儿(Volpe 2009)。
值得注意的是,早产儿通常需要大量治疗新生儿重症监护室(NICU),包括成人和儿科实践作用于血管的治疗采用他们的潜在影响新生儿大脑未知。例如,持续肺动脉高压(PPHN)是一种新生儿疾病的特点是高肺血管阻力限制肺灌注和低血氧症导致的系统性。PPHN通常接受吸入一氧化氮(间接宾语)或西地那非管理;两者都是一氧化氮(NO)调节器血管舒张肺循环和增加血流量(Martinho et al ., 2020)。内源性没有强有力的血管舒张,诱发的转换三磷酸鸟苷环鸟苷酸,导致动脉平滑肌松弛,血管扩张(Ghofrani et al ., 2006)。在大脑中,没有参与调解压力自动调整(Bauser-Heaton和波伦,2007)和二氧化碳vasoreactivity (酿造et al ., 2014)。伊诺直接增加了肺的没有水平(罗伯茨et al ., 1997),西地那非抑制phosphodiesterase-5酶负责环鸟苷酸的降解,导致长期血管舒张(Ghofrani et al ., 2006)。
不也是一个签证中心的关键中介(Dormanns et al ., 2016)。抑制内源性没有合酶损害脑血液动力学的反应感觉输入(假摔et al ., 2007;Hoiland et al ., 2020)。伊诺和西地那非都能够进入大脑(Terpolilli et al ., 2012;Gomez-Vallejo et al ., 2016)。在成人中,西地那非治疗已被证明改善脑血液动力学的响应(保罗et al ., 2018)。没有补充和调制的影响在早产儿大脑脑血液动力学的响应是未知的。
动物模型提供的调查能力影响临床治疗大脑发育受控条件下,不受到早产儿的临床异质性的影响。使用的早产羔羊模型(Inocencio et al ., 2021)的比率white-to-grey脑血管反应性的物质和模式类似于人类婴儿早产,我们旨在调查伊诺和西地那非早产的影响皮质躯体感觉刺激使用NIRS血液动力学的响应。我们推测,伊诺和西地那非治疗在临床剂量用于新生儿会增加基线CBF和脑氧合,以及增加脑血液动力学的反应神经激活。
2方法和材料
2.1动物伦理
莫纳什大学动物研究平台提供了怀孕的母羊(Merino-Border莱斯特十字架)用于本研究。这项研究是莫纳什大学医学中心动物伦理委员会批准的(2021/02)指导下建立的澳大利亚国家健康与医学研究委员会守则的动物保健和使用科学的目的。
2.2母羊准备和手术
早产的羊羔是来自13个time-mated twin-bearing怀孕的母羊通过剖腹产在126 - 7天的孕龄。倍他米松管理怀孕的母羊通过肌内注射(12毫克;Celestone,默克公司大幅& Dohme澳大利亚)48和交货前24小时加速成熟的胎儿肺,作为预期早产(用于临床实践罗伯茨和新西兰,2006年)。母羊是手术前禁食16 h随意接触到水。全身麻醉的诱导母羊通过注射5%的钠thiopentone(20毫克/公斤;硫喷妥;勃林格殷格翰集团澳大利亚)到颈静脉。当时母羊插管允许正压通风(EV500麻醉呼吸机,坎贝尔,UCLO工程、新南威尔士、澳大利亚)。在O吸入异氟烷(1.5% - -2.5%)2被用来维持全身麻醉。持续的监控的母羊end-tidal二氧化碳(有限公司2)级别、心率(HR)和氧饱和度(热点2)在整个实验准备执行(Surgivet顾问生命体征监测,史密斯医疗)。通风的设置和启发的调整维护母羊的氧饱和度(热点2)在95% - -100%,end-tidal有限公司235 - 45毫米汞柱之间。
2.3早产羔羊交付和仪表
手术进行了清洁但不是无菌条件下如前所述(Inocencio et al ., 2021)。产妇腹部中线切口和子宫切开术是执行,通过胎儿的头部,颈部和前肢形象化的胎儿仪器,同时维护placental-umbilical循环。在左前臂的窝了一个口子的胎儿前肢暴露正中神经。硅袖口与两电极1厘米多股铜线放置在神经(Inocencio et al ., 2021)。胎儿气管插管,肺部液体被动地排干并将器官由腹取出到产妇的腹部。早产羔羊的通风是开始使用温暖湿润的空气和volume-guaranteed模式∼5毫升/公斤(Babylog8000Plus;Draeger;德国),同时仍然保持placental-umbilical循环。经过1分钟的通风,早产羊肉表面活性剂通过气管导管(100毫克/公斤Curosurf;ChiesiPharma;意大利)。通风3分钟后,脐带夹紧和羔羊被转移到一个婴儿resuscitaire(费舍尔和Paykel医疗、东玉城丹尼,新西兰)。羔羊的体温监测直肠探头和维持在39°C-40°C在整个研究。吸入异氟烷(1% - -1.5%)被用来维持麻醉的羔羊。脉搏血氧计探测器(激进4,Masimo法国森林新南威尔士、澳大利亚)是正确放置在羔羊的前肢来衡量热点2。分娩后两个孪生的羊羔,母羊使用静脉注射安乐死pentobarbitone(100毫克/公斤;pentobarbitone钠325毫克/毫升,Virbac Milperra、新南威尔士、澳大利亚)。
交付和婴儿resuscitaire过渡后,单腔导管(5 fr, 1270.05聚氨酯导管、Vygon、巴黎;法国)逆行插入一个脐动脉允许连续测量平均动脉血压(MABP)和心率(HR) (DTX +传感器;正欲)。脐动脉血液样本收集定期测量动脉pH值,乳酸,氧气分压(PaO2)和二氧化碳(帕科2)(ABL30;辐射计,哥本哈根,丹麦)。一double-lumen导管插入到脐静脉管理维护10%葡萄糖液(3毫升/公斤/ h)和管理西地那非注入(羊羔分配给西地那非组)。通风的设置和部分灵感氧气进行调整维护热点2在> 90%,帕科2在45 - 55毫米汞柱。
2.4脑电图(EEG)
银杯电极放在头皮剃早产羊肉记录的躯体感觉诱发电位(SEP)在双边躯体感觉皮层(C3-5和C4-6),根据公布的关键里程碑羊的头坐标(库克et al ., 1987)。双通道脑电图使用微分AC放大器带通滤波器组在1-35赫兹(草仪器型号79 d,昆西;使用了美国)。麻醉深度监测使用连续脑电图记录,避免burst-suppression脑电图模式这表明深麻醉。
2.5近红外光谱(NIRS)
光发射器和探测器(装置)的双通道近红外光谱学(尼罗- 200、滨松光子学、日本)被放置在头皮上的双边躯体感觉皮层,毗邻脑电图电极。对于每一个频道,发射器和探测器放置4厘米。不透光的布被放置在装置防止环境光干扰检测记录。氧合血红蛋白的变化(∆oxyHb)缺氧血红蛋白(∆deoxyHb)和总血红蛋白(Hb∆总=∆oxyHb +∆deoxyHb)在两个半球连续记录。
2.6躯体感觉诱发电位(SEP)
左侧正中神经周围的植入电极被连接到一个孤立的恒流电子脉冲发生器(ISOLATOR-11刺激器隔离装置;轴突仪器有限公司,福斯特城、钙、美国)交付预定程序的火车2毫秒的脉冲(ADInstruments Pty Ltd . LabChart 7日,Bella Vista,新南威尔士、澳大利亚)(中村et al ., 2017)。刺激的振幅为每个羔羊将至少需要唤起可见抽搐左前肢(马∼2 - 5)。正中神经刺激和躯体感觉刺激登记记录证实了9月一个电脉冲被送到正中神经在1赫兹每250毫秒∼40 - 80重复和从侧皮层脑电图信号平均在250 ms生产9月反应;一个例子所示补充图S1。均值±SEM延迟和振幅的组件(即第一个正面或负面的。,N1, P1) in the SEP for all lambs was 62.76 ± 3.55 msec and 15.25 ± 1.57 µV respectively. This is consistent with the first component of the SEP in preterm infants of ∼32 weeks of post-menstrual age occurring approximately 60 msec after transcutaneous stimulation of the median nerve (Tombini et al ., 2009)。
2.7实验协议和数据记录
所有生理信号(MABP、人力资源、脑电图、∆总Hb、∆oxyHb,∆deoxyHb)记录数字化,采样率为1000 Hz使用数据采集系统(Powerlab;ADInstruments,城堡山、新南威尔士、澳大利亚)和相关软件(ADInstruments LabChart 7日)。引起并记录每个动物脑血液动力学的响应,正中神经刺激,刺激列车的短(1.8秒),中等(4.8秒),或长时间(7.8秒),使用2毫秒脉冲重复率为3.3赫兹(中村et al ., 2017)。每个刺激训练的开始触发所有生理信号在60年代的记录窗口,之前一段5 s的pre-stimulus记录基线确定的相对大小变化的检测信号,MABP正中神经刺激后和人力资源。15到20重复每个刺激的火车被送到生产signal-averaged所有生理信号的输出(MABP脑电图,人力资源,和近红外线信号)使用范围的软件(ADInstruments、澳大利亚)。三个刺激训练持续时间(1.8,4.8,和7.8 s)是在随机顺序交付。
2.8吸入一氧化氮/西地那非治疗
从每个怀孕双胞胎之一是随机分配到对照组和其他双胞胎分配给干预组。羊羔在干预组被随机分配接受静脉输液的西地那非(12.5 Revatio 10毫克/毫升)或间接宾语通过气管导管(INOMAX Mallinckrodt)。双胞胎羊羔被交付,研究了连续(补充图S2)。占延长麻醉的潜在影响,羊羔被随机分配到实验协议第一个双胞胎将分配控制,或协议B第一个双胞胎将会分配给接收干预(西地那非或间接宾语)(补充图S2)。
根据新生儿所需的时间达到治疗研究等离子体水平(Cochius-den水獭et al ., 2020),西地那非注入133微克/公斤/小时(推荐临床负荷剂量)发生前1 h正中神经刺激。伊诺政府开始10 ppm 10分钟,然后增加到20 ppm神经刺激前20分钟,这对应于伊诺剂量临床用于治疗PPHN (Peliowski et al ., 2012)。正中神经刺激刺激训练时间为4.8和7.8年代进行以随机的顺序在西地那非注入/伊诺吸入。1.8年代的刺激并不是在西地那非和伊诺组进行短期刺激的温和性质可能不正确地反映了血液动力学的变化引起的治疗。在实验的最后,羊羔被静脉注射安乐死戊巴比妥的100毫克/公斤。
2.9数据和统计分析
刺激之后MABP和检测数据在整个60年代录制的窗口平均每1 s表示为变化(∆)平均5 s pre-stimulus基线。NIRS响应模式的分析和分类对侧皮层(右脑)是基于ΔoxyHb,因为它提出了一个更健壮的比先前报道ΔdeoxyHb信噪比(Bortfeld et al ., 2007;中村et al ., 2017)。“积极的”或“负面”响应被定义为一个oxyHb分别增加或减少的侧半球,超过2个标准差的pre-stimulus基线数据值。
评估的时间积极的脑血液动力学的响应,我们计算之间的区别的时候ΔoxyHb达到峰值振幅下降40%的峰值振幅,指示为Tp40(sec) (补充图S3)。
统计分析使用Graphpad棱镜8 (La Jolla Graphpad软件;美国)。正常被Shapiro-Wilk测试评估。羔羊的重量和延迟和振幅之间的9月比较控制,西地那非和伊诺团体使用方差分析的方法之一。生理参数和动脉血液气体测量的开始和结束之间的比较实验,并记录之间的西地那非之前和期间/伊诺治疗,使用学生´s配对t以及对参数数据或Wilcoxon符号秩检验非参数数据。使用卡方检验趋势或确切概率法,不同的血液动力学的响应模式的比例衡量NIRS比较对照组之间的三刺激持续时间,同时对比对照组和干预组(西地那非或间接宾语),分别为4.8和7.8 s刺激。影响的三个时间的刺激ΔMABP(峰值振幅和时间达到峰值)和ΔoxyHb响应(/最低点振幅峰值、峰值时间/最低点和曲线下的面积(AUC)对照组比较使用单向重复测量方差分析,图基事后分析参数数据和弗里德曼为非参数测试数据;分别为积极的和消极的脑血流动力学响应。皮尔森相关分析进行评估/最低点ΔoxyHb和ΔMABP峰值之间的关系在刺激反应。ΔMABP和ΔoxyHb响应之间的控制相比,西地那非和伊诺组织使用一维方差分析,分别为4.8和7.8 s刺激。所有结果都表示为均值±SEM,p< 0.05被认为是显著的。
3的结果
3.1早产羔羊特点
没有区别的平均体重早产儿羊羔分配给控制(n= 11),西地那非(n= 6)和间接宾语(n= 8)组(表1)。的总持续时间羊羔受到机械通风产后∼2 h。所有生理参数实验期间保持稳定和保持在正常范围内早产羊羔在这些实验条件下(Polglase et al ., 2005)(表1)。9月的延迟是西地那非和伊诺组相比明显降低控制(表1;p=分别为0.05和0.008)
表1。早产羊羔”(n= 11)动脉血液气体平均动脉血压(MABP)、心率(HR)和9月测量实验开始和结束的(值均值±SEM)。
3.2模式的脑血液动力学的躯体感觉刺激的对照组
基于侧皮层的oxyHb信号的变化,表2总结的发病率积极的,消极的或没有响应,和表3总结ΔMABP和ΔoxyHb响应的振幅和时间后三种不同持续时间的刺激。
表2。侧ΔoxyHb响应模式早产羊羔和西地那非和进气阀打开。发病率的积极或消极的反应模式,基于oxyhaemoglobin变化(ΔoxyHb)记录的NIRS侧半球,控制,西地那非和伊诺早产羊羔在3.3赫兹正中神经刺激后为1.8,4.8,7.8。
表3。生理参数的变化在早产羊羔和西地那非和进气阀打开。生理参数的变化在早产羊羔积极或消极侧ΔoxyHb反应,后正中神经刺激为1.8,4.8,和7.8年代的控制、西地那非和伊诺早产羊羔(值意味着±扫描电镜;个人价值观n < 3)所示。
3.2.1ΔoxyHb
负面反应的比例增加,长时间刺激(p= 0.02,表2)。短(1.8秒)躯体感觉刺激后,只有一个11控制羊羔(9%)表现出消极反应明显减少侧oxyHb (表2;图1一个;紫色的圆圈)。7控制羊羔(64%)表现出积极的脑血流动力学响应与侧oxyHb (表2;图1一个;粉红色,亮绿色,橙色,深蓝色,褐色,深绿色,红色圆圈),和3/11羊羔oxyHb没有变化(无响应)尽管显示类似的所有其他羊羔(9月表2;图1一个;黑色、灰色和浅蓝色圆圈)。4.8年代的刺激后,4/11(36%)的羊羔了消极反应(表2;图2一个;亮绿色,黑色,灰色和红色圆圈),剩下的七只羊羔(64%)展示了积极的响应(表2;图2一个)。7.8 s刺激后,7/11(64%)的羊羔了消极反应(表2;图3一;亮绿色,紫色,棕色,黑色,灰色,深绿色,浅蓝色的圆圈)开放,只有四个羊羔(36%)显示在侧ΔoxyHb积极变化。只有三个11控制羊羔显示一致的积极ΔoxyHb反应(粉色,橙色和深蓝色开放圆圈)以下所有(1.8,4.8,和7.8 s)刺激的持续时间。
图1。氧的变化、脱氧和总血红蛋白(ΔoxyHb;(一)ΔdeoxyHb;(B)和总Hb∆;(C)从侧半球),记录,和平均动脉血压(∆MABP;(D)3.3赫兹的刺激后,1.8年代的火车时间控制早产的小羊。个人羊羔被不同的颜色显示。阴影区域在每个图表示的刺激。
图2。氧的变化、脱氧和总血红蛋白(ΔoxyHb;(A, E, I)ΔdeoxyHb;(B, F, J)、∆Hb总额;(C、G、K)从侧半球),记录,和平均动脉血压(∆MABP;H (D, L)),4.8年代的3.3赫兹刺激训练后控制羊羔(开放的圈子;一个- - - - - -与西地那非输液(D),羊羔固体圆;(情况))或吸入一氧化氮(固体圆;(我)]。个人羊羔用不同颜色表示。阴影区域在每个图表示的刺激。
图3。氧的变化、脱氧和总血红蛋白(ΔoxyHb;(A, E, I)ΔdeoxyHb;(B, F, J)、∆Hb总额;(C、G、K)从侧半球),记录,和平均动脉血压(∆MABP;H (D, L)后),7.8年代的3.3赫兹刺激列车控制羊羔(开放的圈子;(模拟)),羊羔与西地那非注入固体圆;(E−H))或吸入一氧化氮(固体圆;(我)]。个人羊羔用不同颜色表示。阴影区域在每个图表示的刺激。
3.2.2ΔdeoxyHbΔtotal Hb
相对于侧oxyHb变化,变化在侧deoxyHb非常低的振幅或相反的方向的相应ΔoxyHb大部分羊羔(图1 b;图2 b,3 b)。唯一的例外是在1.8和7.8 s刺激(一只羊羔图1一个,B,3,B;布朗开放圈)和四个羊羔在4.8 s刺激(图2 a, B;橘色、棕色、黑色和灰色开放),显示一致的响应模式ΔoxyHb和ΔdeoxyHb(即。ΔoxyHb和ΔdeoxyHb增加或减少)。在所有羊羔,侧ΔtotalHb显示整合反应模式的ΔoxyHb所有刺激的持续时间。
3.3血压变化和大脑躯体感觉刺激后oxyHb控制小羊
MABP变化峰值和峰值/最低点变化∆oxyHb侧皮层后正中神经刺激所示表3。
的峰值振幅∆MABP也显著大于4.8后刺激相比,1.8年代(p< 0.05),在ΔoxyHb羊羔显示出积极的变化。花费的时间达到峰值MABP刺激持续时间(没有差异表3)。
变化的振幅峰值/最低点∆oxyHb不同时间之间没有不同分别刺激的积极或消极的反应。花费的时间达到最低点∆oxyHb也显著大于7.8秒后刺激相比,4.8年代(p< 0.05)的负面反应。花费的时间达到峰值∆oxyHb并非不同(表3)。侧ΔoxyHb反应与峰值的变化无相关性MABP后所有时间的刺激,这表明血压变化不是的行列式脑血液动力学的响应(补充数据S4A-S4C)。
3.4西地那非和一氧化氮吸入治疗的影响
动脉血液气体,MABP, HR, 9月,检测获得的数据在早产羊羔的开始和60分钟后西地那非治疗或30分钟后归纳了伊诺吸入表4。西地那非或伊诺管理后,没有明显的基线生理或脑血流动力学参数的变化。
表4。动脉血液气体平均动脉血压(MABP)、心率(HR)和脑电图的早产羊羔和检测数据的开始和60分钟后西地那非注入(n伊诺吸入= 6)或30分钟(n= 8)(值均值±SEM)。
3.5对神经刺激的反应与西地那非和一氧化氮吸入治疗
总的来说,积极响应的比例高在两个干预组与对照组相比,达到意义和4.8年代刺激(p< 0.05,表2)。
西地那非注入期间,五个羊羔六只(83%)表现出一贯积极∆oxyHb响应4.8和7.8 s刺激后(表2;图2 e)。只有一个羊肉(图2 e;粉色圆圈)演示了一个一直消极反应。
伊诺吸入期间,所有八个羊羔表现出积极∆oxyHb反应后4.8秒刺激(表2;图2我)。7.8年代的刺激后,五的八羊羔(63%)保留一个积极∆oxyHb响应和三个负面∆oxyHb响应(表2;图3我:- response-red,白色和黄色圆圈)。
Tp40,评估的时间特点积极ΔoxyHb反应明显高于用羊羔用西地那非治疗相比,控制和伊诺组(p= 0.04和0.03分别),4.8秒后刺激(表3)。没有差别的Tp40三组之间在7.8 s刺激。
没有差异的振幅或时间达到峰值ΔMABP和4.8和7.8之间ΔoxyHb年代刺激在西地那非或伊诺组;或三组之间的羊羔(控制、西地那非和伊诺)分别为4.8和7.8 s刺激(表3)。
4讨论
内源性没有签证中心是一个关键的中介(Dormanns et al ., 2016)。我们的研究是第一个地址没有调节疗法对脑功能的影响早产儿脑血流动力学响应。关键观察是没有任何治疗早产羊羔显示发病率增加的负面脑血液动力学的响应时间较长的躯体感觉刺激(从1.8秒刺激后,9%到36%的4.8,7.8和64%的刺激,表2)。更多的早产羊羔接受西地那非和伊诺经过长时间的躯体感觉刺激显示积极回应,暗示都没有调节器增强大脑氧气交付相对于消费。
4.1增加的发病率负脑血液动力学的响应与长时间的躯体感觉刺激
与这项研究的结果一致,我们曾报道类似的发病率增加的负面功能反应后长期躯体感觉刺激相同胎龄的胎儿羊羔(中村et al ., 2017)。消极的大脑反应也被观察到新生儿啮齿动物(Kozberg et al ., 2013;Zehendner et al ., 2013)和人类新生儿(Bartocci et al ., 2001;Kusaka et al ., 2004;齐默尔曼et al ., 2012)。涉及的消极反应减少oxyHb和总Hb,并可能从动脉血管收缩起来。在新生儿的老鼠,hindpaw刺激也产生消极的血液动力学的响应与全球大脑血管收缩,但反过来产生积极的回应与软膜的动脉扩张在成年大鼠(Kozberg et al ., 2013),建议开发的功能随着年龄的增长而充血。此外,长期的躯体感觉刺激驱动脑电图活动的减少和减少新生儿的CBF鼠标(Zehendner et al ., 2013),这意味着无法维持在长期刺激不成熟的大脑神经处理。CBF的减少也可能是由于血液重新分配,因此血液动力学的偷的向邻皮质区域的神经活动(Kozberg和希尔曼,2016年;苏亚雷斯et al ., 2021)。相比之下,长期刺激成年老鼠与稳定的神经处理区域CBF和增加。综上所述,产生的负面功能反应表明大脑缺氧区域发展潜力的早产儿大脑神经元激活长时。
4.2西地那非/伊诺治疗
4.2.1静息状态的准备
西地那非的60分钟输注或30分钟的进气阀打开并没有改变大脑oxyHb和总Hb,表明西地那非和伊诺不会改变基线脑灌注。没有调节器,西地那非和伊诺会导致大脑血管舒张增加ΔoxyHb和∆有彩虹。然而,并发肺血管舒张引起的西地那非和伊诺可能导致更高的PaO2会导致大脑血管收缩和减少CBF (天,2001;Polglase et al ., 2016),从而否定任何增加大脑oxyHb和总Hb。尽管如此,PaO2增加以下西地那非和伊诺管理我们的羊羔是渺小和微不足道。我们的发现在成年人,结合以前的研究表明,西地那非治疗并不能改变整体CBF (Diomedi et al ., 2005;Rosengarten et al ., 2006;Al-Amran et al ., 2012;Jahshan et al ., 2017;林德伯格et al ., 2017)。然而,与老鼠幼崽的研究(Charriaut-Marlangue et al ., 2012)或小猪(牧师et al ., 2019)引起的脑损伤,伊诺治疗会导致大脑血管舒张和恢复CBF,我们早产羊羔(事先脑损伤)没有任何明显的脑血液动力学的变化间接宾语。有可能伊诺选择性行为取决于脑损伤的存在。
4.2.2在躯体感觉刺激
在西地那非的管理或进气阀打开,更多的早产羊羔表现出积极的功能反应与增加∆oxyHb神经刺激后,控制羊羔(相比表2)。据报道,西地那非增强脑血液动力学的响应在成年人类听觉和视觉刺激(Schultheiss et al ., 2001;林德伯格et al ., 2017)。研究其他成人phosphodiesterase-5抑制剂也报告改善大脑血管的响应性,尤其是在疾病与脑受损vasoreactivity (保罗et al ., 2018)。早产的羊羔,西地那非的发病率降低负面功能反应和大脑血管收缩神经刺激后发现控制小羊。的∆oxyHb反应也持续更长时间T(高p40在西地那非组相比,控制和伊诺组4.8 s刺激后,符合环鸟苷酸的分解导致长期血管舒张和脑血液动力学的响应。没有集团不同Tp40后7.8秒刺激,这表明西地那非的作用在维持功能充血可能不适用于长期的神经活动。
据我们所知,没有重要作用的增强功能充血只有被证实使用抑制内源性NO (假摔et al ., 2007;Hoiland et al ., 2020)。我们的研究首次表明,外源性补充没有没有不利影响,并可能促进大脑功能响应。伊诺诱发积极的功能反应的影响显得更为明显温和后(4.8)相比,长(7.8)刺激(100%比63%积极回应),表明伊诺可能有限能力改善长期神经刺激后的消极反应。值得注意的是,伊诺的大脑影响早产儿权证谨慎。几项研究已经报道伊诺的使用在减少早产儿脑室出血的风险(Kinsella et al ., 2006)、脑瘫(田中et al ., 2007)和神经发育障碍(Mestan et al ., 2005),早期使用的间接宾语在前三天的生活显示脑室出血增加的趋势(巴林顿et al ., 2017)。
9月的早产儿羊羔显示非常相似的形态,记录使用经皮的刺激正中神经的人类婴儿,N1 / P1延迟类似于∼32周的早产儿post-menstrual年龄(Tombini et al ., 2009)。相比控制羊羔,SEP较低的延迟羊羔与西地那非或间接宾语。以前的文献表明,9月延迟变得短,其振幅更大增加post-menstrual年龄在早产儿中,丘脑-皮质与髓鞘形成的成熟,相关发展和突触连接(Vanhatalo Lauronen, 2006;Tombini et al ., 2009)。有趣的是,西地那非增强报道的事件或任务相关的脑电图势在健康成人(Schultheiss et al ., 2001)。此外,抑制一氧化氮合酶变弱的皮层SEP以及脑血管功能在躯体感觉刺激反应(Ngai et al ., 1995;Ngai et al ., 1998)。我们的发现支持西地那非的潜力和伊诺提高早产儿大脑中神经传递。
4.2.3临床意义
西地那非和伊诺降低早产羊羔负面反应的发生率,而西地那非也持续的积极oxyHb反应持续时间更长。目前尚不清楚是否早产脑功能响应影响或与认知能力或神经病变。值得注意的是,在成人中,脑功能响应的大小与积极认知功能正常(Sorond et al ., 2013)和疾病状态(Girouard Iadecola, 2006)。西地那非增强成人大脑功能响应(保罗et al ., 2018在健康的参与者(),提高工作表现草et al ., 2001),导致脑梗塞患者功能的好处(Schlindwein et al ., 2010)和痉挛性四肢瘫痪(Cocchiarella 2012)。在新生儿啮齿动物脑损伤,西地那非抗凋亡、抗炎作用,并促进血管生成和神经发生(津尼et al ., 2021),但机制尚不清楚。我们的研究结果表明,改善脑功能的响应是一个潜在的通道的西地那非在不成熟的大脑的神经保护行动。,Wintermark和他的同事进行的临床试验来评估西地那非在治疗期内几近窒息新生儿脑病新生儿和目前正在进行的(NCT02812433和NCT04169191)。NIRS测量大脑功能的反应可能是一个有用的生物标志物监测婴儿的新干预措施。然而,增强脑血液动力学的响应没有调节器可能带来本地化hyperperfusion和氧过多的风险,谨慎权证在极早产儿尤其是在早期产后由于脑室出血的风险。
5的局限性
实验进行前2 h产后生活晚期早产儿的小羊。现在仍不知道如果增强脑功能反应不会影响调节器产后发育变化,或出生时胎龄。我们怀孕的母羊收到产前倍他米松,目前数据显示,超过90%的妊娠34周以前出生的早产儿被暴露于一个或多个产前皮质类固醇的剂量。值得注意的是,产妇倍他米松报道影响胎儿脑动脉的阻力,因此可能影响脑血管反应(Vafaei et al ., 2021)。西地那非和伊诺是用来治疗PPHN,然而我们的羔羊没有进行超声心动图评价肺动脉压力。还需要进一步的研究来调查我们的观察是否适用于新生儿PPHN和接受西地那非/伊诺治疗。CBF增加剂量超过1.6%异氟烷(埃格尔,1984)。因此,我们有限的异氟烷的浓度小于1.5%,不断监测脑电图以确保没有爆炸抑制模式表明深麻醉。评估神经血管单元的组件,我们收集了早产羔羊的大脑进行进一步的组织病理学和分子分析将另一个手稿的主题。也需要进一步的研究来探讨一氧化氮(NO)的角色环鸟苷酸(cGMP)蛋白激酶G (PKG)通路的早产儿神经与血管的耦合。
6结论
NICU的影响治疗的早产儿脑功能性血流动力学反应在很大程度上仍未知。西地那非和伊诺增加积极的血流动力学反应的发生率在早产儿大脑躯体感觉刺激时间延长,表明没有调节治疗的潜力提高脑氧传递相对于消费。似乎更多与西地那非显著影响也持续积极的脑血液动力学的反应的持续时间。我们的工作提供了新的信息sildenafil-induced增加早产脑功能反应的大脑。
数据可用性声明
原始数据支持了本文的结论将由作者提供,没有过度的预订。
道德声明
综述了动物研究和莫纳什大学医学中心动物伦理委员会批准(2021/02)。
作者的贡献
II:收集、汇编、分析和解释数据;本文起草和修改它批判性;最终批准的手稿。NK和NT:收集、汇编、分析和解释数据;最终批准的手稿。弗兰克-威廉姆斯:概念和设计的实验;收集、汇编、分析和解释数据;本文起草和修改它批判性;最终批准的手稿。
资金
这项研究得到了维多利亚时代的政府运营基础设施支持计划。弗兰克-威廉姆斯已经被NHMRC支持职业发展奖学金(1159120)。
确认
我们承认博士提供的技术支持伊利亚斯Nitsos和Dalibor Stanojkovic动物在动物外科手术和技术支持。Mallinckrodt药品提供了吸入一氧化氮包括设备和耗材。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
补充材料
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关键词:西地那非,吸入一氧化氮(间接宾语),早产脑,脑血液动力学的功能反应,神经与血管的耦合(签证中心)
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收到:2022年11月18日;接受:2023年1月11日;
发表:2023年1月25日。
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*通信:植物y . Wongflora.wong@monash.edu