理解的天平:一个工程的方法来设计和实现全身心脏电生理学实验模型
布莱恩曾
杰克a Bergquist
安娜Busatto
威尔逊w .好5,
林赛·c·拉普
罗伯·s·麦克劳德- 1科学计算图像研究所,犹他大学,美国犹他盐湖城
- 2诺拉·艾克尔斯哈里森心血管研究和培训学院,大学的犹他州,盐湖城,UT,美国
- 3斯宾塞·艾克尔斯医学院的犹他大学,美国犹他盐湖城
- 4生物医学工程系,工程学院,犹他大学,美国犹他盐湖城
- 5Acutus医疗、Carslbad、钙、美国
心脏电生理学的研究是建立在实验模型跨尺度,从离子通道到全身的准备。小说发现在每个规模有了基本的认识人类心脏电生理学,通知医生,因为他们发现,诊断和治疗复杂的心脏疾病。本专家审查描述一个工程方法开发实验模型,适用于鳞片。报告也概述了如何应用该方法创建一组多尺度全身心脏电生理学的实验模型,模型驱动的新见解的反应心肌急性缺血。具体来说,我们建议,研究人员必须解决三个关键需求来开发一个有效的实验模型:1)实验模型复制和如何维护人类生理条件下,2)如何干预可能与实验模型捕捉人体病理生理学,和3)信号需要测量,水平分辨率和保真度,由此产生的测量系统的要求,获得感兴趣的器官。我们将讨论这些要求在全身实验模型的两个例子,一个封闭的胸部原位心肌缺血模型和一个心脏,torso-tank准备,我们开发了几十年,从数以百计的实验中用来收集有价值的见解。
1介绍
心脏电生理学是一门学科,在广泛的范围内,从离子通道和心脏细胞的整个身体和torso-surface录音(Katz, 2010)。实验,建立了在这些尺度和验证机制拥有先进的我们对心脏功能的理解,病态的发展,和有针对性的治疗仁普思et al ., 2014)。在每个规模,实验模型,通常是基于动物,是必要的检查电气功能的方式超越在人类中是可行的。电生理学的性质和相关电气参数都启用和该领域的研究人员需要创建和使用模型在器官和全身鳞片。这些模型是人类的最接近的近似,使译文从桌上型测量到床边治疗(Cluitmans et al ., 2018;Cuculich和罗宾逊,2018;恩典et al ., 2019)。模型通常基于更大的动物,如猪或狗,并支持多种心脏疾病(Dosdall et al ., 2013)。需要精心设计远远超出电生理学实验模型,这些模型允许研究人员询问心脏生理的特定方面,发展假说,并回答重要问题改善我们的理解,心脏疾病的检测和治疗。
历史上,全身心脏电生理学的实验模型是复杂和资源密集型;作为这项投资的回报,这样的模型提供了有价值的数据来了解人类电生理学(软轴et al ., 1977;Dosdall et al ., 2013;熊et al ., 2018;曾庆红et al ., 2021 a;曾庆红et al ., 2021 b)。全身实验模型被用来研究开发(李et al ., 2001;Neuberger et al ., 2005和治疗方法Calzolari et al ., 2017;Solimene et al ., 2019;Koruth et al ., 2020心房纤颤(房颤)),包括开创性的假说“房颤产生房颤”(Wijffels et al ., 1968)。大规模的实验模型被用来测试和验证新的成像和电定位技术,包括心电图描记的成像(ECGI) (拉马纳坦et al ., 2006;熊et al ., 2018;Cluitmans et al ., 2018;Cuculich和罗宾逊,2018;恩典et al ., 2019;Bergquist et al ., 2021)。此外,动物模型增强了我们理解心脏信号,开发期间急性心肌缺血和如何将这些信号变化各种心脏压力情况下(阿拉斯et al ., 2011 a;阿拉斯et al ., 2016;曾庆红et al ., 2021 a;曾庆红et al ., 2021 b;好et al ., 2021)。动物实验在探索发挥着许多重要的作用机制和通常提供行为和参数包含在后续的数值计算和计算机模拟(木板et al ., 2008;奎因et al ., 2011;Prakosa et al ., 2019)。计算模型协同这一过程,提供定量评价的机制,提出最近,诊断预测和治疗指导。然而,所有必须验证计算模型,在许多情况下,这样的验证是人类挑战或站不住脚的动物实验,常与大型哺乳动物,是必需的。因此,即使在一个戏剧性的时代进步digital-twin方法,实验保留其基本价值加上模拟和最佳服务的目的。大型动物实验模型的另一个经常被忽视的贡献是在兽医使用(Ranjan et al ., 2014)。因此,虽然使用动物在医学研究还熊一个道德负担,这样的模型提供了重要的见解人类心脏病学和兽医护理。
在本文中,我们概述一种系统工程方法,用于设计和实施全身人类心脏电生理学实验模型来回答相关问题。本文中讨论的工具和框架被设计成支持科学家和工程师开发或扩展实验模型在organ-scale心脏electropysiology和生物电。我们知道的几个实验室,学术或工业,集中关注这一领域,试图总结得到的洞察力和更少的一般方法这样的模型。本文还支持临床或计算建模背景的科学家提供了一个框架来评估一个实验模型的设计。我们讨论一些细节我们在实验设计考虑,可以广泛应用于其他方法。具体来说,我们建议,研究人员必须解决三个关键问题,开发一个有效的心脏电生理学实验模型:1)如何复制人体生理学实验模型,2)人员操作实验模型如何忠实地复制人类的病理生理学,和3)信号需要度量和他们将如何被记录?我们将讨论这些问题的两个全身实验模型的例子,一个封闭的胸部原位心肌缺血模型和一个心脏,电解幻影,或者torso-tank准备。我们开发了这些准备几十年来从数以百计的实验中,用它们来收集有价值的见解。我们将专注于心脏电生理学角度来看,但这些同样的原理可以指导任何方面的生理和病理生理学的研究。
2工程需求的实验模型
2.1定义项目目标和生成可测试的假设
步骤0在所有实验模型的设计应该明确项目目标和可测试的科学假说。显然概述科学问题和假设促进实验模型设计,1)关注相关方面的生理和病理生理学模型必须复制,和2)确保模型产生必要的测量来检验科学假说。建立和管理科学问题的方法和可测试的假设是在本文的范围之外,其重点是实验模型设计建立了一个科学问题和假设。
2.2人类生理学相似之处
第一个组件时要考虑探索实验模型选择,特别是在大规模的模型,例如,狗和猪(麦克法兰et al ., 2010;Dosdall et al ., 2013),是人类的心脏电生理学的相似之处,包括总心血管解剖、电传导系统解剖学和功能和冠状血管解剖。总心血管解剖描述的数量和形状心脏室,大型船只的数量,和胸腔内器官的整体定位(白色et al ., 1992;Lelovas et al ., 2014)。总的来说,大多数大型哺乳动物用于此类研究有相似的构造与肺容积的细微差别,例如,狗往往比猪更大的肺,它环绕心脏的前表面(Lelovas et al ., 2014)。电传导系统解剖学结构和功能的一个重要方面;它与组织的起搏器,AV节点,最重要的是,浦肯野网络。浦肯野网络差异是普遍的物种之间,人类与狗有更多的类似的浦肯野系统比猪(Verdouw et al ., 1983)。具体地说,猪在mid-myocardium浦肯野纤维,而狗有subendocardial浦肯野网络(Verdouw et al ., 1983)。最后,还应该考虑冠状血管,特别是研究涉及冠状流或缺血。总值最大型哺乳动物通常有相似的冠状动脉血管结构,包括左、右冠状动脉有类似分支(白色et al ., 1992)。然而,微血管和小动脉的结构可以不同物种;具体来说,狗有着广泛的抵押品灌注造成的连带灌注猪很小,而后者更典型的人类络脉。
2.3复制的病态
第二个选择一个实验模型时考虑的关键因素是其复制人类感兴趣的病理生理学的能力。电生理学的研究,重点是电气特性和足够相似的动物模型必须允许扰动复制人类病理学的兴趣。这种扰动的一个关键特性是他们的时间;只做感兴趣的条件立即出现或长时间后,和动物的反应情况如何匹配人类病理学课程所需的时间?急性疾病的例子包括急性冠状动脉堵塞或局部过早心室收缩。慢性疾病包括疤痕组织的长远发展或慢性心脏节律的扰动。准备动物必须从一个干预或开发条件恢复几天或几个月需求广泛的资源和管理。随之而来的问题是出现意想不到的后果可能会导致混淆的主要干预疾病,例如,一个模式快速节奏的心创造房颤也会导致充血性心力衰竭(Dosdall et al ., 2013)。进一步考虑的角色是国米,intra-animal变化来响应特定的扰动;就像人类一样,天真的认为所有的动物,即使相同的物种,也同样和适当的反应。一个解决方案是规范化实验过程更容易适应动物比其他干预措施。
心房纤颤的模型,需要恢复一段数周甚至数月,狗和山羊是目前的物种选择复制心房纤颤,可存活数月没有不可接受的痛苦(Wijffels et al ., 1968;Dosdall et al ., 2013)。重要的是,在这些物种中,诱导慢性心房纤颤似乎没有妥协的血流动力学稳定的动物。猪,相比之下,不能维持稳定的血流动力学和电生理学创建所需的快速节奏后心房颤动和更可行的模型病理学(布达et al ., 1985)。心房纤维性颤动也代表了一种特殊的例子,因为它在动物自然也就出现了,例如,在马,让人类和兽医重叠的目标(林茨et al ., 2020)。模型心肌缺血和梗塞也常见,作为主要的病理学或随后的心律失常的前兆。鉴于担保有限的冠状血管灌注猪、小血管侮辱可以产生大面积缺血或梗死(白色et al ., 1992;Lelovas et al ., 2014)。因此,这些遮挡最好限制在远端冠状动脉分支维持血流动力学稳定。
2.4测量系统需求和访问
所有实验模型的另一个重要的考虑因素是必需的(或想要)的测量和如何可以访问它们。最大规模的电生理实验模型包括广泛的仪器,根据研究目标。在心脏电生理学,设计和制造设备来记录这些电信号必须仔细平衡假设的基础上的兴趣,获取相关参数的能力,这样录音的临床相似之处,由此产生的负担准备。例如,心电图可以记录实验在整个心在心脏室和脉管系统通过导管、心脏组织内使用植入的电极针,和从心脏表面使用导管或接触电极。躯干势通常来自于身体表面,但也可以测量胸腔内。技术因素为每个这些来源包括附件和本地化的电极,空间采样密度和覆盖率,和信号振幅和频率范围,所有这些都依赖于生理的兴趣。取决于所处位置,心肌信号振幅各不相同的数量级(麦克劳德et al ., 2010;Pullan et al ., 2010;曾庆红et al ., 2020 a),和生理感兴趣的频率可能推动抽样率高达每秒10000个样本(巴尔和软轴,1977),而要求在采集系统中,存储和处理开销。
一旦获得信号和照片,他们也必须被处理和注释中提取必要的指标为每一个科学问题。心脏电生理学是一种时空现象和感兴趣的变量包括电压振幅或区间长度,它也必须与基础有关,与解剖学。利用新技术,使数以百计的独立的数据收集渠道,我们开发了工具,可以同时强劲和过滤器,从成千上万的组织、注释和可视化信号通道(麦克劳德et al ., 1992;罗德霍撒et al ., 2018;曾庆红et al ., 2020 a)。此外,我们已经开发出自动标注方法从模板记录这些信号(罗德霍撒et al ., 2018),组装复杂几何相关的解剖和测量位置之间的关系(Bergquist et al ., 2019 a)。这个开源工具套件使快速信号分析实验结果支持广泛的审讯。
一致的要求在大型动物的研究正在复苏的几何信息,包括解剖学和电极位置,所有聚集在同一坐标系(Cluitmans et al ., 2018;曾庆红et al ., 2020 a;伯顿2018;斯文森et al ., 2910;Bergquist et al ., 2022 a)。要求获取这些信息来自于研究问题的范围和重点,包括考虑诸如心脏和胸腔的数量必须捕捉到创建一个合适的几何模型。密切相关的问题所需的空间,甚至时间的准确性,覆盖面和决议。几何图形应该包括所有四个房间的心脏或骨头,肺,或其他器官?心脏或呼吸运动应占,即。,从收缩、呼吸或运动吗?几何重构的技术成本包括,除了明显的解剖重建,电极的位置和可能的运动器官和传感器,通常通过捕获一些医学成像和物理数字化(大调的et al ., 1970;Taccardi et al ., 2008;曾庆红et al ., 2020 a)。合适的重建也需要大量的后期处理和变形元素对齐基于登记在成像模式(Bergquist et al ., 2019 a;曾庆红et al ., 2020 a)。
在所有此类实验模型,有必要平衡级别的访问或侵袭性制备稳定性和生理的妥协。所有的科学家会喜欢一个无限检测实验模型,可以测量感兴趣的所有重要的和潜在的重要信号;然而,这种情况既不可行也不实用。的录音信号和解剖学都必须被限制在最低必要回答具体的科学问题,同时确保现实和稳定的生理条件。一般来说,测量细胞外生物潜力是最容易实现,因为他们达到最高的覆盖率和分辨率至少侵入性条件下。机械功能更具挑战性捕捉,通常只有通过间接或综合措施可行,例如,血压在室或船只或通过成像模式捕获的图像序列,例如,三维超声或四维磁共振成像(Pahlm瓦格纳,2011)。对于所有类型的测量,有必要预测传感器改变功能的存在,例如,电极针,皮尔斯的组织或需要外科手术植入的传感器,在这两种情况下导致组织损伤或破坏的功能。之间可能会干扰传感器类型,例如,电极可能妨碍或扭曲图像质量,或导管可能争夺有限维空间。最后,每个动物都需要某种程度的镇静或麻醉,可减少或消除正常的生理反应,与深麻醉需要与每个程度的侵袭性。
3的例子:封闭的胸部原位心肌缺血模型
多年专注我们的开发和使用已经激发了这里的大型动物实验模型的研究急性心肌缺血(Shome et al ., 2004;Shome et al ., 2007;阿拉斯et al ., 2014;阿拉斯et al ., 2016;伯顿et al ., 2018 a;Bergquist et al ., 2019 b;曾庆红et al ., 2020 a;曾庆红et al ., 2021 a;Bergquist et al ., 2021;曾庆红et al ., 2021 b)。胸部疼痛,可能是心肌缺血表现,首要原因患者存在在美国急诊科(Bhuiya et al ., 2010;Safdar et al ., 2018)。此外,可能导致错误的检测和诊断治疗延误与发病率和死亡率的增加有关诺尔et al ., 1092)。我们设计了一系列的急性心肌缺血实验模型来检查组件,包括其动态心脏组织内形成。这里我们上述设计方法应用到一个模型,我们研究了急性缺血通过捕获生物电位在心脏和心外膜的同时,身体表面在一个封闭的条件下胸部(曾庆红et al ., 2020 a;曾庆红et al ., 2021 a;曾庆红et al ., 2021 b)。
3.1解剖学和生理学方面的考虑
实现必要的覆盖和生物电测量密度的情况下,复制人类,只有大型哺乳动物模型来为这些研究问题。猪和狗物种是最适合这样的研究,有着悠久的历史和经验基础领域内;然而,我们也认为解剖和生理差异之间的物种在设计实验。猪和狗,心脏位于胸腔内,包围心包膜和肺。然而,有细微的差别的取向和心肺的位置。在这两个物种,apical-basal轴斜,几乎垂直,脊椎动物时站,然而,对于人类来说,这个轴平行于脊柱。总值有相关解剖动物物种之间的差异,例如,狗比猪更大的肺和扩大前心脏表面在灵感。在仰卧位时的典型实验,从心到身体表面的距离狗(大)和猪之间也略有不同(小)。此外,皮肤厚度在狗的猪和多余的头发会妨碍身体表面记录,导致降低心电图信号振幅和扭曲的形态。
心的形状和大小在狗和猪科目大致相同,有四个心室两个心房和两个心室。此外,系统性血管连接(即。主动脉腔静脉,等。)类似于人类的物种。最后,冠状循环的总架构是相似的两个物种,即使有不同的微脉管系统和间接分支(白色et al ., 1992;Lelovas et al ., 2014)。具体来说,狗广泛,迅速recruitable侧枝血管,可以保持心脏灌注如果一个大型船舶损坏或堵塞(一个分支白色et al ., 1992)。在猪身上,类似于人类,可以快速招募侧枝血管较少,大部分地区的心脏灌注一个主船(白色et al ., 1992;Lelovas et al ., 2014)。
心脏的电生理是相似的在细胞水平在猪、狗,甚至人类和最近的比较研究提出一个方案翻译相关电生理参数在哺乳动物(Morotti et al ., 2021)。在传导系统的水平,然而,犬类之间的差异,猪和人类成为相关研究缺血和心律失常。所有物种SA节点、AV节点和浦肯野纤维;然而,浦肯野犬类网络位于subendocardium,类似于人类(Verdouw et al ., 1983)。这种结构导致心室电激活起源于心内膜和心外膜进展(大调的et al ., 1954;大调的et al ., 1970)。猪,相比之下,有浦肯野网络贯穿mid-myocardium这电激活主要起源于墙和中期进展在相反方向上心室心外膜及心内膜(Verdouw et al ., 1983)。这种差异影响扩散的激活的细节,但似乎对心电图的基本特性几乎没有影响,如偶极子向量和QRS形态的总值(曾庆红et al ., 2020 a)。心电图的间隔,包括公关、QRS和QT间隔,之间是相似的狗、猪、和人类当了心率(曾庆红et al ., 2020 a)。也存在种间差异测量复极化梯度(汉堡,1957),作为一个希望浦肯野网络上面描述的差异(Verdouw et al ., 1983)。猪往往mid-myocardial早期复极化与狗相比,这显示subepicardium早期复极化。
总体心血管生理学也揭示了适度的差异这些候选人大型哺乳动物物种。静息血压和心率范围在狗和猪相比,人类是相似的(曾庆红et al ., 2020 a),而狗的上限较高心率带来进化的优势与广泛的体育活动(麦克法兰et al ., 2010;Dosdall et al ., 2013)。尽管只研究了不完全,监管机制,控制心血管功能,包括局部血管平滑肌和中央自我平衡的控制,一般在大型哺乳动物相似。这些差异的重要性很大程度上取决于研究的具体目标,在我们的案例中被电生理学性质和急性课程(1分钟)。
3.2病理生理学
下一步的实验模型建立的方法复制人类应对急性缺血的方式允许我们控制的程度和时间进程缺血性应力模拟临床锻炼或药理压力测试(考克斯et al ., 1973;Downar et al ., 1977;Janse et al ., 1980;Janse坐落,克雷贝尔,1981年;Janse et al ., 1998;Safdar et al ., 2018)。模拟这个最常见的咽炎的胸痛场景,我们地区的冠状动脉,增加心肌血流量减少活动(Downar et al ., 1977;Janse et al ., 1980;Safdar et al ., 2018)。而许多先前的研究已经复制心肌梗塞的场景,通常由冠状血管完全切断(荷兰和Arnsdorf, 1977年;荷兰和布鲁克斯,1977年;Kleber et al ., 1978;Cinca et al ., 1980;Janse et al ., 1980;Chang et al ., 1989;麦克劳德et al ., 1995 a;麦克劳德et al ., 1997),我们寻求更多的控制和微妙的方式,还创建了缺血的典型瞬态稳定心绞痛(一分钱,1984;Shome et al ., 2007;阿拉斯et al ., 2009;阿拉斯et al ., 2011 a;阿拉斯et al ., 2016;曾庆红et al ., 2020 a)。
实现这种状态的控制,减少冠状流,我们使用两种方法(图1)。首先是一个控制流泵连接到一个空心冠状动脉(阿拉斯et al ., 2016)。图1 b显示了生成的配置,从颈动脉血液流经泵到冠状动脉左前降枝插管(小伙子)。这种方法的主要优点是精确地控制血液流入心脏的地区低于管子。缺点包括unphysiologic,泵的连续流动,这并不代表冠状流的使用,以及建立绝对流速的挑战在控制条件下,利率会有所不同从准备准备。(阿拉斯et al ., 2016)。
图1。实验方法控制冠状动脉的血流量。面板(一)显示了液压闭塞设备放置在左冠状动脉前降和控制通过外部校准液压泵。同时,注意校内和心外膜电记录数组,包括样品的记录信号。面板(B)显示了一个替代方法的控制流的血泵连接的颈动脉冠状动脉左前降枝控制血液流动下游的管子。
第二种方法所示图1一个,我们手术放置一个变量液压闭塞设备大约近段的小伙子(阿拉斯et al ., 2016)。内部袖口直径可以增加或减少液压之外的身体,调整流从全开到完全阻挡校准的方式。这种方法保持血流量的脉动的特性,自动调整基线流量,模仿的病理生理学心肌供应减少,这常常发生二次堵塞或冠状动脉痉挛。此外,这种装置可以控制外部,甚至通过一个镐胸部,通过液压管路,快速充气或放气实验干预(期间阿拉斯et al ., 2016;曾庆红et al ., 2020 a)。
发作的急性心肌缺血也经常涉及增加心肌的需求,例如,从运动或其他生理应激(Bhuiya et al ., 2010;Safdar et al ., 2018)。模仿这个变量的需求锻炼,我们实现了电气和药理刺激(海勒et al ., 1984;曼纳林et al ., 1988;Marangelli et al ., 1994;施罗德et al ., 1996分别通过右心房节奏和多巴酚丁胺(曾庆红et al ., 2021 a)。这些协议允许我们从同一个主题收集心电图在可变需求水平检查急性心肌缺血和比较结果的观察。
3.3测量系统需求和访问
捕捉缺血的时空动态全面需要一系列的生物电位测量,包括表面和体积传感器。结果两种类型的数据:信号本身,不断捕捉合适的采样率,和传感器的位置相对于心脏解剖,一套更静态测量,提出了自己的挑战。结果,根据几十年的经验和发展在我们的实验室(麦克劳德et al ., 1896;Franzone et al ., 1978;Taccardi et al ., 1994;艾希德et al ., 1995;Fuller et al ., 2000;Taccardi et al ., 2005;Taccardi et al ., 2008;阿拉斯,2015;阿拉斯et al ., 2016和别人的罗杰斯et al ., 2002;熊et al ., 2015;Trew et al ., 2019),是一组不同类型的高分辨率记录数组,包括校内的多极针,心外膜的袜子,和躯干表面带(曾庆红et al ., 2020 a;曾庆红et al ., 2020 b)。
我们开发了三代校内暴跌针阵列,由手,最近采用了高分辨率的3 d打印技术所示图2(曾庆红et al ., 2020 a)。每一个校内的电极针持有10个人创建的电镀(Ag) / AgCl)银导线和均匀分布下的轴间距,反映左、右心室的厚度。缺血的实验中,这些针插入的前体积心室心肌样,校内的,和下游的闭塞地区。关键的特征这些针包括个人之间的绝缘电线、灵活的轴来限制对收缩的影响,和一个小直径减少放置电极引起的损伤。胸部,使包装,我们还开发了低调的头最小的针弯曲的电线而限制他们的心脏外凸。
图2。电子记录数组用来测量心脏生物电实验模型的潜力。(一)一个跳水电极针(B)247 -铅电极袜子停职一个石膏模型制作期间,和(C)一条躯干包含12个一次性电极电极。
灵活的袜子数组提供全面的报道心室心外膜和建造使用尼龙长袜与240 - 490年的手工缝制,大约等间距的银制成的电极丝的接触形式接触电极(结束图2)(阿拉斯et al ., 2016;曾庆红et al ., 2020 a)。拉伸和压缩时提供的袜子放在整个心脏心外膜的表面,以确保电极接触运动。制造这些数组,我们把脚趾区域的连裤袜的腿石膏模具的心满了标记所需的电极位置,然后绑银剥夺了两端的绝缘电线(直径77 - 127μ米)的链尼龙锚电极。
最后,我们开发了基于CVRTI躯干电极的线性条body-surface-mapping系统(Abildskov et al ., 1976;勒克斯et al ., 1979)。每条含有4 - 12电极间距选择根据动物的大小和所需的报道。最初设计使用定制的电极从烧结球团Ag / AgCL,而最近的使用标准,实现一次性电极夹回定制带和附着在皮肤刮通过一次性电极胶(图2)(曾庆红et al ., 2020 a;曾庆红et al ., 2021 a;曾庆红et al ., 2021 b)。
测量的一个关键要求,这些收藏arrays-often总计500 - 1000个人电极是捕捉他们的位置在空间相对于心脏的解剖和躯干。为此,我们开发了管道组成的中等和高分辨率成像、三维数字化,登记和计算工具来创建完整的3 d模型记录心脏信号的每个实验(罗德霍撒et al ., 2018;Bergquist et al ., 2019 a)。总值在短暂,我们结合机械数字化和CT和/或MRI图像,获得后立即postexperiment或合适的固定间隔(几周)来识别解剖结构和电极位置。3 d数字化仪系统(例如,从GoMeasure3D Microscribe M, Inc,阿默斯特,VA)是一种可移植的、灵活的手动装置,捕捉离散位置在三维空间中,常常为样品解剖标志和电极参考点,扮演一个关键的角色在随后的登记地点使用不同的模式,因此获得不同坐标框架。我们使用小动物心脏解剖学和计算机断层扫描(CT)来捕获从锻炼的心电极针,注射后CT造影剂(如BriteVue,鲜红的成像公司,穆雷,UT),并更换针头用塑料棒(伯顿et al ., 2018 b;曾庆红et al ., 2020 a)。在某些情况下,我们整个动物进行核磁共振扫描使用临床3 t扫描仪(西门子医疗解决方案美国、莫尔文、PA), MRI-compatible标记用于识别登记点。从生成的图像扫描,我们分段器官,电极,和注册标记应用一套校准和合适的算法和为每个实验,包括电极位置创建计算机模型在每个动物的个性化模型(Bergquist et al ., 2019 a)。实验的最后一步我们使用作为后续仿真研究的基础是心脏的位置转换成一个普遍心室坐标系统,旨在正常化解剖变异为心室(参数化形式拜耳et al ., 2018)和心房(罗尼et al ., 2019;罗尼et al ., 2021)。图3显示了一个示例的心和躯干的几何图形,包括解剖学和电极位置为校内的针头和心外膜表面袜子和躯干数组。
图3。完整的原位关闭躯干缺血实验模型包括生成的几何形状和电极位置。
4例:Torso-tank准备
有良好的生物物理特征之间的关系心脏电源位于胸腔和心电图的测量躯干表面(Gulrajani 1988;麦克劳德et al ., 2010),杠杆的关系定性解释临床心电图测量(瓦格纳,2008)。然而,有手段,定量方法适用于这个场景,提供心脏和胸腔的几何关系和足够的心电图信号,这种方法被称为心电图成像(ECGI) (Ghanem et al ., 2003;Pullan et al ., 2010;Cluitmans et al ., 2018)。ECGI是成像模式,旨在重建心脏电来源从远程心电图信号和与许多成像的方法,问题是不适定的(Gulrajani 1998),通常需要物理幻影进行验证和改进(Franzone et al ., 1978;奥斯特et al ., 1024;燃烧et al ., 2000;拉马纳坦和鲁迪,2001;Ghodrati et al ., 2006)。这样一个物理幻影躯干坦克准备,灌注的,孤立的心悬浮在一个电解池,通常在人类身体的形状(汉堡和van Milaan, 1946年;经营着1970;Franzone et al ., 1979;麦克劳德et al ., 1994;Shome麦克劳德,2007;Bergquist et al ., 2021)。这样一个模型需要测量的高分辨率心脏与精确的几何信息和躯干势可以引起常见的心脏疾病(拉马纳坦和鲁迪,2001;拉马纳坦et al ., 2006;Shome麦克劳德,2007;熊et al ., 2018;Cluitmans et al ., 2018;Cuculich和罗宾逊,2018)。我们在这里描述的实现这样一个torso-tank准备,代表了几十年的发展,提供了数以百计的研究数据,包括我们目前专注于急性心肌缺血。
4.1人体解剖学和生理学
这个准备的第一要求是模拟人体躯干的大体解剖学在心脏功能定位。创建一个模型的合适规模的大型哺乳动物的心脏,我们设计了一系列的躯干型坦克从相同的10岁的男性(Franzone et al ., 1978;Ghodrati et al ., 2006;Shome麦克劳德,2007)。在每个,心悬浮在坦克相当于心脏的位置在一个人类的躯体,和坦克装满电解液近似平均躯干导电性(图4)(麦克劳德et al ., 1994;Shome麦克劳德,2007)。流体温度控制在整个实验过程中保持生理条件在坦克(Bergquist et al ., 2021)。本系列中最新的坦克设计使伪肺部的位置(或其他器官)模仿躯干异构性问题(麦克劳德et al ., 1994;麦克劳德et al ., 1995 b)。
图4。示意图躯干坦克准备的示例,它包含一个孤立的心,悬浮在人类形状的躯干灌注坦克和一个次要的动物。记录数组显示心包的笼子里孤立心脏周围的数组(蓝色)和躯干槽阵列(布朗)。转载自Bergquist et al。(2021)版权2021爱思唯尔的许可。
心脏的隔离和灌注类似于著名的Langendorff准备(王et al ., 2022),心脏灌注通过主动脉冠状动脉逆行方向通过。重要的修改我们的准备包括使用孤立的犬心和提供灌注支持从第二个狗(Franzone et al ., 1979;Shome麦克劳德,2007;Bergquist et al ., 2021)。血液的冠状动脉孤立心脏出口通过冠状窦收集从右心室和返回到第二,正常动物的氧化和维护。使用支持动物和全血优于其他Langendorff准备取代与人工氧合血电解质的解决方案(通常Tyrode的解决方案或混合的血液和Tyrode) (白色et al ., 2015;熊et al ., 2021)。动物提供了一个健壮的生理过滤系统的支持,而典型的缺乏意味着Langendorff准备清除有毒代谢产物积累在整个实验。第二个动物还维护适当的血压和血氧没有额外的机械和相关的复杂性。结果实验,有一个长期(8小时)在稳定条件下有限的心脏肿胀、健壮的机械功能,适度的有毒代谢产物的积累。由此产生的封闭循环电路在我们准备有一个额外优势:有限的血液或从心脏灌流液泄漏到电解液槽,从而使它更容易维护导电性在整个实验。同时使用两只动物在体心脏准备是昂贵的,我们组的实验和其他建议的数据质量和模型鲁棒性优于其他传统Langendorff-perfused心脏模型。更可预测的最终结果是一个准备,仍然可行的更长,生产高质量和数量的数据,功能的特殊重要性当每个动物自己的控制。最终的结果是改善的细化实验和全面减少这些实验在其他模型。
躯干槽垂直导向的,允许灵活的定位是龙门的孤立心脏安装,从而使控制心脏位置的变化。立场是特别相关的验证ECGI方法因为与正常呼吸或心脏运动的身体位置(即。躺着或坐起来)(斯文森et al ., 2910;Coll-Font和布鲁克斯,2018年)。刚性,校准龙门允许控制,离散运动有四个自由度和心脏的录音和躯干势在每个位置(Bergquist et al ., 2022 a)。心脏的位置是一个可能的误差源实现准确ECGI,和正在进行的研究的重点是评估然后纠正错误位置的不确定性而导致的(Bergquist et al ., 2022 a;Bergquist et al ., 2022 b)。
尽管一个孤立的科学灵活性的心在躯干坦克,有差异而著称原位准备。首先,把心从胸腔和使用逆行灌注改变机械功能。逆行通过主动脉冠状动脉灌注创建一个系统,没有预加载在左心室和没有dry-therefore afterload-the心室,收缩和代谢需求都减少了。我们试图模拟预加载,左心室腔内充满液体,加压气球。然而,合成心脏信号类似于实验没有任何添加预加载。更微妙的影响是没有完整的心包的准备。删除心包使被动的心脏肌肉的拉伸,从而驱动伸缩力的变化通过反应相关pre-stretch Frank-Starling机制。鉴于我们专注于电生理学,我们没有评估这些变化对力学和考虑他们的影响可能是二次订单相比,目标干预。心脏准备的最后一个特性是,它是与中枢神经系统和地方分离激素调节。在我们的实验中,孤立的心通常显示比观察到更高的心率变异性在正常窦性心律原位praprations。我们没有发现任何显著变化波传播,心脏激活,或者相比复极化原位实验。
4.2病理生理学
孤立心脏制备适用于广泛的急性疾病,因为它是孤立和灌注,所以没有责任。因此,可以应用的节奏组合,急性缺血,甚至,在一定范围内实施的支持动物,化学干预措施。我们的研究的主要焦点已经过早心室收缩的影响,电对急性心肌缺血,去颤。急性心肌缺血是模拟如上所述,与液压闭塞设备在左冠状动脉前降控制流经动脉插管,结合快速节奏减少供给,增加需求,分别为(Shome麦克劳德,2007;阿拉斯et al ., 2011 b;曾庆红et al ., 2020 a;曾庆红et al ., 2020 c;曾庆红et al ., 2021 b)。支持动物的好处尤其在缺血的设置中至关重要,因为它提供了代谢稳定性和恢复电解质平衡后缺血性事件,从而允许多个重复在同一实验。
孤立的心还提供了直接访问的方方面面的心,允许校内的电极针的位置,因此,全面研究使用不同的节奏,3 d地图,甚至去颤。过早实验诱导的心室收缩,上面描述的内部记录数组(曾庆红et al ., 2020 a)允许对心肌的全面映射和灵活的节奏从网站在同一地区。例如,它直接启动pvc沿着每个电极对每个针,从而刺激心肌内的任何深度。与此同时,其他所有的针和心外膜电极(1000)可用于捕获产生的兴奋传播,支持复杂的电气关系的探索节奏和心肌纤维结构(Taccardi et al ., 1994;Taccardi et al ., 2008;Rupp et al ., 2020)。甚至可以同时使用多个刺激协议和站点或独立,例如,生成验证数据评价的精度和分辨率ECGI定位激活(最早的网站Taccardi et al ., 1994;Taccardi et al ., 2008;Rupp et al ., 2020)。同样的易于访问和控制灌注还允许研究的颤动和去纤颤状态(泰特et al ., 2011;泰特et al ., 2014)。
4.3测量系统需求和访问
测量在这个准备在本质上是类似的原位准备,但受益于更容易访问的所有方面孤立心脏和全面的报道torso-tank表面电极(384)。我们实现了上述类似的校内和袜子数组;躯干表面电极永久固定在水箱(曾庆红et al ., 2020 a)。电极阵列是独一无二的坦克准备是心包的笼电极阵列,它包含一组电极嵌入在一个刚性框架,可以环绕整个心脏,因此不受心脏运动的影响Milanic et al ., 2014;泰特et al ., 2018;Bergquist et al ., 2019 b;Bergquist et al ., 2020;Bergquist et al ., 2021)。这种笼子数组记录在毫米心脏表面的信号,提供非常详细和完全覆盖心脏来源的潜力。笼子里也可移动的躯干槽内,这样我们可以研究几何误差的影响。所有这些特性的一个值得注意的结果是我们最近的报告准确验证测量的基准研究心电图描记的提出问题,形成核心的所有ECGI方法(Bergquist et al ., 2021)。躯干坦克还可以包括数百个电极,同时嵌入表面(在我们的例子中,从384年独立网站)(Shome et al ., 2007;Bergquist et al ., 2021)和安装在棒探头体积(1300年犹他州II躯干)(倪et al ., 2000)。
几何测量是一个重要的元素的空间采样和包括解剖和电极位置到相同的空间框架进行分析。促进躯干坦克准备如此多的等测量仪器是刚性的和方便的。孤立的心在我们的准备是暂停的精确可调龙门系统,可以提高和降低心脏和提供仔细的测量的位置(Shome麦克劳德,2007;Bergquist et al ., 2021)。躯干罐本身的形状和电极位置也从以前的测量特点和形成一个刚性的坐标系可以引用其他位置,通常通过机械三维数字化仪。重建的心脏的解剖和地点心肌内的电极针,我们进行后期成像,如上所述。图5包含一个例子的几何心包的笼子和torso-surface电极电位映射到表面的颜色对应于电压振幅峰值时QRS。
图5。示例数据记录同时从数组心包的笼子和躯干箱正常窦性心搏。注意心包笼之间的显著变化信号振幅和躯干录音。
5的结论
心脏电生理学的实验模型在所有尺度上对我们进一步理解至关重要的人类生理学和病理生理学。这些模型提供了重要的见解的复杂电现象发生在心脏的细胞和组织,以及这些信息项目对身体表面。全身和器官尺度尤其有利平移工具来了解和询问具体的电气功能,因为它们对病理生理的影响作出反应。开发全身实验模型时,首先重要的是要明确的假设和科学问题。从这个起点遵循三个关键问题:1)了解模型复制人体生理学,2)了解模型复制病理生理学的科学兴趣,和3)制定测量系统检测并记录相关参数有足够空间覆盖率和时空分辨率回答科学问题。我们通过两个例子显示如何这个框架可以很容易地应用到具体的研究心肌缺血心脏电生理学和其他问题。应用这些原则经常会增加成功的机会通过系统地识别和选择所有必要的元素。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:https://edgar.sci.utah.edu。
道德声明
动物研究回顾和批准犹他大学制度动物保健和使用委员会。
作者的贡献
BZ:初级草案、数据收集、分析,最终稿审查。简森-巴顿:主要的草案,数据收集、实验设计和最终稿审查。阿瑟:主要草案,数据收集,最终稿审查。LR主要起草、实验设计、数据收集,最终稿审查。VS:主要起草、实验设计和数据收集。RM:主要起草、实验设计、融资,指导和支持。
资金
支持这项研究来自美国国立卫生研究院NHLBI批准号F30HL149327, NIH美国国家综合生物医学计算中心(www.sci.utah.edu/cibc),国家卫生研究院美国批准号P41GM103545,诺拉·艾克尔斯Treadwell心血管研究的基础。
确认
我们愿意承认诺拉埃克尔斯的支持哈里森心血管研究和培训机构工作人员,包括杰恩·戴维斯,阿拉巴马州的摊位,威尔逊Lobaina和布鲁斯Steadman、准备和维护设备和物流协调实验。
的利益冲突
工作组是受雇于Acutus医疗。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:心脏电生理学、实验模型、急性心肌缺血(AMI),躯干,孤立的心,心电图描记的成像(ECGI)
引用:曾庆红B, Bergquist JA, Busatto好WW,鲁普LC, Sharma V和麦克劳德RS(2023)理解的天平:一个工程的方法来设计和实现全身心脏电生理学实验模型。前面。杂志。14:1100471。doi: 10.3389 / fphys.2023.1100471
收到:2022年11月16日;接受:2023年1月02;
发表:2023年1月19日。
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*通信:布莱恩曾,brian.zenger@hsc.utah.edu