大麻二酚作为抗癫痫剂药物警戒
的Ilaria Ammendolia1,
卡门Mannucci
2,
路易吉贲门
3,
Gioacchino Calapai
2*,
Sebastiano Gangemi
1,
Emanuela埃斯波西托
4和法布里奇奥Calapai1、4
- 1墨西拿大学临床和实验医学,墨西拿,意大利
- 2生物医学和牙科科学系的形态和功能成像,墨西拿,意大利墨西拿大学
- 3人类病理学的成人和儿童的“盖太诺Barresi”,大学的墨西拿,意大利墨西拿
- 4部门的化学、生物、医药、环境科学、大学的墨西拿,意大利墨西拿
作品简介:大麻二酚(CBD)中包含的是一个活跃的化学工厂大麻。resorcinol-based化合物,穿过血脑屏障不会引起欣快效应。CBD有过多的治疗利益的药理作用。CBD已授权在欧盟作为一个抗惊厥的对抗严重的小儿癫痫综合征,但其安全性还不足够。
方法:与扩大的目标信息的安全CBD作为抗癫痫剂之外最常见的已知副作用通过临床研究,分析严重病例报告疑似不良反应(SARs) CBD许可作为一个的抗癫痫药物中发现EudraVigilance数据库是在本文中报道。EudraVigilance系统购买欧洲药品局(EMA)监测药品的安全在欧洲销售。
结果:最常见的严重的SARs在EudraVigilance CBD癫痫加重,肝疾病,缺乏有效性和嗜睡。
讨论:基于我们的分析,下面的预防措施应采取适当的监测潜在的副作用,可能更多的关注对CBD医学作为抗癫痫:意识与其他药物相互作用的,癫痫加重,和药物的有效性。
1介绍
大麻二酚(CBD)或2 - [(6 r) 6-isopropenyl - 3-methyl-2-cyclohexen-1-yl] 5-pentyl-1, 3-benzenediol第一次被孤立的从1940年的大麻,及其结构被Mechoulam et al ., 1963年。CBD是meroterpenoid通过烷基化烷基间苯二酚的单萜单元(发信息给鲍思高堂另et al ., 2019;Boulebd et al ., 2022)。含有CBD的产品通常被吞食或吸入,用于治疗癫痫和广义剧烈疼痛和焦虑的条件如姑息治疗(Calapai et al ., 2019;泰勒et al ., 2019)。激烈的初步的代谢影响CBD当口服药物的吸收和生物利用度(佛朗哥et al ., 2020)。一旦进入血液,CBD是高度与血浆蛋白(97%)、流行性流感减毒活疫苗及其摄入会导致药物从蛋白质绑定(流离失所榆树et al ., 2015)。CBD的代谢包括几个CYP450酶亚型,其中包括CYP2C19、CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1, CYP2J2和CYP3A5/7 (卢卡斯et al ., 2018),它可以调解羟基化反应导致羟化产品,可以进一步氧化成二羟代谢物。第二阶段反应是催化5′-diphosphoglucuronosyltransferase (UGT)亚型,促进glucuronidation,使代谢产物更容易消除(布朗和Winterstein, 2019年)。CBD的长半衰期是由于其缓慢释放,从lipid-rich隔间重新分配,重要的肝肠循环(促进et al ., 2019)。
知识的CBD的作用机制仍不详尽,和它对中枢神经系统的影响只是激活介导的神经系统(Calapai et al ., 2020)。一些研究表明,它也作为核转录因子的激活红细胞2 (Nrf2)(两个相关因素Atalay et al ., 2021)。由于低亲和力的CBD,大麻素受体1和2 (CB1R和CB2R)不是这种物质的主要目标。CBD作为负变构CB1R调制器,它充当一个部分在CB2R受体激动剂(Liou et al ., 2008)。此外,它可以增加叫花生四烯酸乙醇胺浓度的抑制脂肪酸酰胺水解酶(FAAH),其主要降解酶,抑制其再摄取(Galaj Xi, 2019)。几个CBD引起的生物效应是由受体激动剂活性的过氧物酶体proliferator-activatedγ受体(PPARγ)、竞争性抑制腺苷酸吸收,腺苷受体负责对抗,和激活的瞬时受体电位阳离子通道亚V,成员1和2 (TRPV1, 2)。CBD的也是一个拦截器equilibrative核苷转运体(ENT)和孤儿G-protein-coupled受体GPR55,和它能增强5-HT1A受体的活动(Russo et al ., 2005;Devinsky et al ., 2014)。进一步的证据表明CBD的调制器的作用µ- - -δ阿片受体(供应商et al ., 2006),除了线粒体过程可能在治疗mitochondria-related相关疾病(陈和邓肯,2021年)。
目前,可以开方铅矿的制剂含有大麻原料在欧洲,英国、加拿大和澳大利亚。CBD也作为草药补充剂销售在欧洲和许多其他国家(伊夫提哈尔•et al ., 2021)。抗癫痫药物,CBD-based药品许可Epidyolex已经批准。它包含100μg /毫升delta-9-tetrahydrocannabinol-free香油。登记也多亏了大量的临床前和临床数据,包含在档案准备市场授权(Arzimanoglou et al ., 2020)。
据我们所知,没有系统性上市后研究发表在潜在的不良反应与CBD癫痫患者使用。的定义为CBD作为一种抗癫痫药物的安全性,本文分析了现实世界的数据疑似不良反应(SARs)为癫痫来自EudraVigilance CBD-licensed产品,还包含非典药物数据库系统授权的市场或目前在临床试验中研究了在欧盟(EU) (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research开发/药物警戒/ eudravigilance)。欧洲药品局(EMA)负责监督EudraVigilance,系统收集和分析报告的疑似不良反应国家药品监管部门和制药公司在欧洲经济区(EEA)。,目的是扩大CBD的安全使用信息作为抗癫痫剂之外最常见的副作用(如发烧、腹泻和食欲不振)一般从临床研究,在本文中,我们提出了一个描述性的分析,严重病例报告非典CBD产品许可作为一种抗癫痫药物EudraVigilance数据库中找到。
2方法
EudraVigilance数据库控制的指导和教育津贴代表欧盟。个案安全报告(ICSRs)在这个数据银行描述SARs CBD。
EudraVigilance数据系统包含所有ICSRs医疗专业或non-healthcare专业报告的欧盟国家主管机关或营销授权持有者。只有ICSRs报告非典CBD中包含许可药物检索到的疑似毒品暗示医疗专业人士从2019年开始,当营销授权颁发EMA, 22/10/2022。许可的药物含有CBD EMA于2019年被授权下列治疗适应症:“作为辅助治疗癫痫与Lennox-Gastaut综合症或Dravet综合症,结合clobazam,对于2岁以上的病人,如产品特点EMA的总结;作为辅助治疗对患者癫痫发作与结节性硬化症相关复杂的2岁及以上”(https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_en.pdf)。
ICSRs显示为例经济区国家起源的。在这篇文章中,报告包括:数据来自英国,因为,尽管EudraVigilance Brexit数据从这个国家被认为是作为经济区的一部分。经济区区域目前包含30个国家:奥地利、比利时、保加利亚、克罗地亚、捷克、塞浦路斯、丹麦、爱沙尼亚、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛,爱尔兰,意大利,拉脱维亚,列支敦士登,立陶宛,卢森堡,马耳他,荷兰,挪威,波兰,葡萄牙,罗马尼亚,斯洛伐克,斯洛文尼亚,西班牙,瑞典。然而,CBD的医疗使用在所有这些国家是不合法的。一个公共版本的EudraVigilance数据库(http://www.adrreports.eu/en/search.html)已经被使用。EudraVigilance允许访问疑似副作用/药品不良反应的报告提交电子由国家药品监督管理机构和制药公司。数据的选择标准,所有ICSRs报道非典与唯一CBD-based药物许可在欧盟被认为是根据医学词典选择监管活动(MedDRA) (MedDRA 2022)。SARs与CBD用于其他目的被排除在外。MedDRA是标准化的,临床验证国际医学术语受雇于监管当局和生物制药行业。国际协调理事会发布的,主要是用于编码例不良反应在临床研究报告和药物警戒在这些数据库(数据库和便于搜索MedDra和药物警戒,2016)。病人信息特征(年龄和性别),类型的不良反应(通常为每个ICSR不止一个),主要来源资格,和伴随的药物提供ICSRs。只有严重的病例报告的医疗保健专业人士考虑分析。根据国际协调委员会E2D指南,ICSRs被列为严重危及生命,导致死亡,原因或延长住院或残疾,确定先天性畸形或先天缺陷,或与另一个医学上重要的条件。进行了描述性统计分析在目前的研究。数据分析使用统计软件SPSS版本28.0.0.0 (190)。
3的结果
ICSRs报告获得批准的药物根据CBD作为疑似毒品SARs的可能原因,期间2019年8月至2022年10月被从EudraVigilance 31/12/2022(检查)。
目前,非典的ICSRs总数与CBD许可作为一种抗癫痫药物可追踪的2019 - 2022是162年在EudraVigilance 31/12/2022 ()。在括号中,每个欧洲经济区的数量和比例对总报告。大多数ICSRs已报告由法国(34.6%),其次是德国(33.3%)、西班牙(11.1%)、意大利(8.0%)、英国(8.0%)、挪威(3.1%)、澳大利亚(2.5%)。严重ICSRs占29.0%(47/162)的所有ICSRs与CBD用于癫痫在欧洲经济区(表1)。所有的数据包括在ICSRs包含SARs对CBD许可作为抗癫痫剂已被转移到一个新的数据库和统计分析。年龄段的分布,计算严重43 ICSRs(四ICSRs失踪年龄显示)表明,18 - 64岁的成年人(48.8%)是受影响最严重,其次是3 - 11岁儿童(30.2%),12 - 17岁的青少年(18.6%),和2个月到2岁儿童(2.3%)(图1)。
表1。个案安全报告(ICSRs)疑似不良反应(SARs)大麻二酚(CBD)作为抗癫痫药物在欧洲经济区(EEA)和英国在2019年- 2022年,由原产国和严重程度。欧洲国家报告少于四个ICSRs不报道。
图1。比例的严重个案安全报告(ICSRs) (N = 44) EudraVigilance数据库中有关大麻二酚作为一种抗癫痫药物在2019年- 2022年,按年龄来分配。2 m - 2 Y = 2 months-2年;03-11 Y = 3年11年;12 - 17 Y = 12 - 17年;和18 - 64 Y = 18 - 64年。
尽管普遍知识,药物不良反应发生更频繁(几乎经常是男性的两倍)的女性(齐射et al ., 2013;Zucker普兰德加斯特,2020年),男性有最多数量的严重的SARs ICSRs许可CBD相比,女性在EudraVigilance (62.2% vs 37.8%)。非典被更频繁的在CBD的情况下被与其他药物(68.1%)比在CBD的情况下单独管理。六的47个严重病例(或12.8%)导致死亡。表2显示的总数较轻的非典和严重的SARs的数量由原产国上市。
表2。疑似不良反应(SARs)在欧洲经济区(EEA)和英国根据性别、并发使用大麻二酚与其他药物,和死亡,在严重的个案报告安全报告(ICSRs),疑似不良反应(SARs)相关处方的大麻二酚作为一种抗癫痫药物在2019年- 2022年。数据报告ICSRs总数的百分比(N = 47)。
表2还列出了报告的不良反应更频繁严重CBD-related ICSRs。最常见的疑似特区是“恶化”,意味着对现有的癫痫疾病的恶化。这是紧随其后的是“肝障碍”的报告(包括肝酶升高),CBD无效,严重嗜睡(表3)。的严重程度分布,严重病例分组如下,根据EudraVigilance数据:死亡12.8%,住院59.6%,未恢复27.7%。
表3。更频繁的疑似不良反应(SARs)在严重的个案报告安全报告(ICSRs)有关大麻二酚作为一种抗癫痫药物在2019年- 2022年。单一的数据报告为SARs严重ICSRs (N = 47)。更多的SARs可以在单一ICSRs报道。SARs发生只有一次都没有报告。
丙戊酸的抗癫痫药clobazam,拉莫三嗪,lacosamide, rufinamide,和levetiracetam药物更常用的严重ICSRs报告非典对癫痫、许可使用CBD降序(表4)。处方处方量最大的四个药物的频率与CBD报道严重ICSRs和SARs相关进行了分析。只有2.1%的严重ICSRs CBD与clobazam规定,而CBD单独与丙戊酸在4.3%的规定严重ICSRs (图2)。Clobazam和丙戊酸处方被发现在51.1%和40.4%的严重CBD-related ICSRs,分别为(表4)。数据显示,最常见的药物协会之间的严重ICSRs报告非典CBD是CBD, clobazam,丙戊酸,其次是CBD-clobazam-lamotrigine协会(图2)。最后,结果表明,严重的ICSRs数量的增加,由于CBD协会与其他两种药物。
表4。药物更频繁地规定严重个案安全报告(ICSRs)报告疑似不良反应(SARs)有关大麻二酚(CBD)作为一种抗癫痫药物在2019年- 2022年。
图2。规定与大麻二酚癫痫的药物组合在2019年- 2022年严重cannabidiol-related个案安全报告(ICSRs) EudraVigilance数据库。ICSRs = 47。的数据表示为一个百分比的总数严重ICSRs (N = 47)。
4讨论
EMA指定CBD, Epidyolex商业名称,作为“孤儿药”(一种药物用于罕见疾病)以下适应症:Dravet综合症,15/10/2014;20/03/2017 Lennox-Gastaut综合症;结节性硬化症,17/01/2018。目前,安全信息在CBD作为抗癫痫主要是基于数据从临床研究分析市场授权。
一般而言,临床试验结果表明,CBD是一个安全的化合物,导致只罕见的不良反应;然而,安全提出了担忧,得到实验室动物实验的支持。然而,这种不确定性的重要性在临床使用CBD尚未明确定义(尤因et al ., 2019)。CBD可以产生直接的负面影响,因为它一直在观察治疗儿童癫痫抵抗其他药物。其中的一些负面影响包括气温升高还抽搐(Devinsky et al ., 2019)。这些症状,包括临时腹泻,食欲不振,被其他研究证实,但CBD的长期影响并不明确知道(Laux et al ., 2019;吴et al ., 2022)。
目前的研究显示药物警戒数据EudraVigilance数据库。他们是现实世界的数据来源于对CBD的使用作为一种抗癫痫药物警戒的信号在欧盟。
描述性的数据分析表明,抗癫痫的上下文使用CBD,严重ICSRs普遍在男性患者中,当CBD与其他伴随的药物,和年龄段的成年人18 - 64年(48.8%),其次是3 - 11岁儿童(30.2%)。最常见的严重不良反应报告ICSRs“癫痫加重”和“肝障碍”,其次是“缺乏有效性”和“嗜睡。“此外,12.8%的病例导致死亡。
CBD药理学与药物的相互作用相关联的多个方面可能与其他药物的使用有关,特别是与那些能够影响CYP450同工酶活动(Manikandan et al ., 2018;促进et al ., 2019)。事实上,CBD是CYP450酶的抑制剂,如CYP3A4和CYP2C19 (啤酒et al ., 2021)。在较小程度上,CBD也对CYP1A1的活性有抑制作用,CYP1A2, CYP1B1,体内CYP2A6基因表现,CYP2B6, CYP3A5, CYP2D6、CYP2C9和glucuronidation酶UGT1A9和UGT2B7 (钱et al ., 2019)。在这方面,重要的是要注意,在某些情况下,在高剂量的CBD用于治疗儿童癫痫,有必要减少流行性流感减毒活疫苗合成抗癫痫药的剂量。特别是,它已被观察到,增加了CBD剂量减少中国人的clobazam浓度,同时,产生4-5-fold增加其主要活性代谢物,N-clobazam (Karaźniewicz-Łada et al ., 2021)。此外,CYP2C19酶和CYP3A4催化的形成代谢物7-Hydroxy-CBD从CBD (7-OH-CBD)。这是主要的活性代谢物与CBD是均等的,直接由UDP-glucuronosyltransferases共轭(结实的,西米诺2014年)。如前所述,不良反应的发生CBD也可以归因于药物之间的相互作用,这通常是由于CYP酶诱导或抑制的机制(Patsalos et al ., 2020)。
组合三种药物最常用的频率与严重CBD-related条件表明,最常见的协会参与SARs的处方是CBD clobazam和丙戊酸,其次是CBD clobazam和拉莫三嗪的处方。
EMA批准CBD作为辅助治疗癫痫与CLB;然而,CBD与其他药物的组合是常见的癫痫治疗。在这方面,值得注意的是,CBD负责严重的SARs病例的31.9%作为单一疗法时,这是一个标示外使用,因为CBD才授权与clobazam作为添加治疗癫痫。在此基础上,使用CBD与丙戊酸也应该被视为一种标示外处方。然而,丙戊酸的处方与CBD癫痫似乎频繁。最有可能使用安全性的基础上结合新兴EMA批准后发表的临床研究(帕特尔et al ., 2021;雅伯et al ., 2021)。大多数与CBD治疗相关的严重的问题,这可以归因于交互分子可能在polytherapy流行性流感减毒活疫苗。EudraVigilance数据的分析表明,支付更多的关注,因为即使以前的临床研究显示安全概要,这个协会的安全在现实世界中尚未得到证实。因此,在患者并发CBD /丙戊酸治疗,这些药物的剂量可能需要调整。
频繁加重预先存在的条件和缺乏疗效尚未与CBD临床研究报道,在任何情况下,他们没有收到应有的重视,而嗜睡和潜在的肝损伤一起已经检测到潜在的药物之间的相互作用(Devinsky et al ., 2017;Devinsky et al ., 2018)。为更好的理解这些观察到的效应的起源,可以假设CBD的多目标药理特性,如羟色胺和多巴胺能神经元的刺激,可以解释(法国et al ., 1997;德格雷戈里奥et al ., 2019)。CBD已被证明有部分主动行动D2-like多巴胺受体,一个动作,可能阻止D2受体overreactive或激活时他们是不够的(他还et al ., 2020)。
EudraVigilance数据显示,“癫痫加重”是最常见的SAR中观察到严重的CBD ICSRs相关。癫痫加重引起人们的关注,因为它增加物理伤害的机会,也是突然意外死亡癫痫的危险因素(Devinsky 2011)。发作加重主要归因于一个“逆药效学效应”,对其抗癫痫药物的具体影响目标导致癫痫恶化,而不是改善(Rogawski 2020)。从临床前研究强烈的证据表明,CBD对神经元兴奋性发作减少涉及调制的影响通过不同的机制,使它难以解释它如何可能导致一个逆药效学效应(Zavala-Tecuapetla et al ., 2022)。根据产品的特点的总结发布的CBD教育津贴作为一种抗癫痫药物,发作频率的增加,与其他抗惊厥药物,治疗期间可能发生与CBD,即使在三期临床试验,癫痫持续状态的频率相似CBD与安慰剂组(Epidyolex 2022)(https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_en.pdf)。
它最近被建议使用CBD没有clobazam可能导致的癫痫疗效和减少发作加重(Rogawski 2020)。5-benzodiazepine Clobazam, 1日,是一个积极的变构突触GABA的调制器一个受体,广泛用于治疗焦点和广义癫痫,而且它是癫痫治疗脑病的一部分如Dravet综合症和Lennox-Gastaut综合征(莱希et al ., 2011;NG et al ., 2011)。关于加重,还应该注意几个目前抗癫痫药物禁忌Dravet综合症和Lennox-Gastaut综合症,因为他们可能会引起癫痫发作的恶化。Dravet综合征是一种慢性小儿癫痫综合征,从幼儿开始。病人受到Dravet综合症通常有顽固性癫痫、和polytherapy往往是必需的。一线人员包括丙戊酸钠和clobazam,而钠channel-blocking抗惊厥药物如卡马西平和拉莫三嗪(后者规定在某些CBD-related ICSRs)通常是禁忌在这个综合症(华莱士et al ., 2016)。Lennox-Gastaut综合征是一种严重的癫痫和发育性脑病。几个现有抗癫痫药物禁忌Lennox-Gastaut综合症,因为他们可能会引起癫痫发作的恶化(Genton 2000),包括卡马西平、奥卡西平和普瑞巴林在单一以来,就已经检测到有严重CBD-related ICSRs EudraVigilance数据库中。
EudraVigilance数据的分析,没有发现明显的定量差异之间发作的频率恶化和减少疗效观察在ICSRs CBD是规定没有CLB和ICSRs药物都是规定的地方。然而,我们发现与癫痫相关的高患病率的ICSRs加重暗示CBD使用在临床实践中似乎是相关的,因为这个问题没有通过临床研究之前出现。
死亡报告为SAR在6例,占总数的12.8%严重ICSRS EudraVigilance CBD。死亡,特别是癫痫突然意外死亡(癫痫),似乎是过早死亡的主要原因影响癫痫的人,尤其是那些难治性癫痫患者,其确切病因尚不清楚。然而,动物模型的研究表明多种神经递质,包括5 -羟色胺(5 -)和腺苷,两者都是CBD的目标生物活性,可能参与癫痫的病理生理机制(赵et al ., 2022)。
无论如何,一般来说,CBD本身就是一个复合的特点是低风险的概要文件,规定(即使在高剂量切斯尼et al ., 2020)。CBD的担忧医疗使用,另一方面,可能与潜在的并发使用其他药物的相互作用。这似乎是由于CBD的酶抑制活性,特别是当使用高剂量与抗癫痫药物,这些药物导致低血药浓度(Gilmartin et al ., 2021)。需要进一步调查的另一个方面是可能的CBD肝毒性和其在临床实践的发生(尤因et al ., 2019)。
这个药物警戒研究的局限性为可用数据的限制在公共EudraVigilance数据库,通过自发报告系统的典型问题,这主要是涉及漏报和潜在信息不准确。然而,知识可以通过大样本量的分析数据,提供的信息对特定人群的治疗实践,通常被排除在随机临床试验,除了适当的处方。
最后,尽管他们仅限于欧洲区域,从EudraVigilance实际数据表明,CBD的严重副作用普遍地影响成人和儿童。基于显示的数据和概念,并表示在这篇文章中,可以断言的临床使用CBD作为抗癫痫剂比以前需要更多的谨慎应用。应采取的预防措施的采用CBD在临床实践中,以更大的意识与其他药物的使用,避免标示外使用在可能的情况下,适当的监视潜在的不利影响,增加知识和关注的可能加重癫痫,和潜在的和已知的CBD药物相互作用的发生。
数据可用性声明
公开的数据集进行分析。这些数据可以在这里找到:EUDRAVIGILANCE (https://www.adrreports.eu/en/search.html)。
作者的贡献
概念化,GC,厘米,LC, SG, EE, FC,和IA;数据管理、IA和FC;正式的分析、IA FC和信用证;调查、GC、厘米、LC、SG, EE, FC,和IA;方法论、GC、厘米、LC、FC和IA;原创作品草稿,GC, CM、FC和IA;Writing-GC,厘米,LC, SG, EE, FC和IA。
资金
药物警戒基金支持的研究是颁发Assessorato德拉敬礼Regione西西里岛(Fondi di farmacovigilanza attiva 2012, 2013, 2014)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
引用
Arzimanoglou,。Brandl U。,Cross, J. H., Gil-Nagel, A., Lagae, L., Landmark, C. J., et al. (2020). Epilepsy and cannabidiol: A guide to treatment.癫痫Disord。22 (1),1 - 14。doi: 10.1684 / epd.2020.1141
,年代。,Gęgotek, A., Wroński, A., Domigues, P., and Skrzydlewska, E. (2021). Corrigendum to "Therapeutic application of cannabidiol on UVA and UVB irradiated rat skin. A proteomic study" [J. Pharm. Biomed. Anal. 192 (2021) 1-9/113656].j .制药。生物医学。肛交。200年,114038年。doi: 10.1016 / j.jpba.2021.114038
啤酒,j·L。傅,D。,和Jackson, K. D. (2021). Cytochrome P450-catalyzed metabolism of cannabidiol to the active metabolite 7-hydroxy-cannabidiol.药物金属底座。Dispos。49 (10),882 - 891。doi: 10.1124 / dmd.120.000350
Boulebd, H。,Pereira, D. M., Khodja, I. A., Hoa, N. T., Mechler, A., and Vo, Q. V. (2022). Assessment of the free radical scavenging potential of cannabidiol under physiological conditions: Theoretical and experimental investigations.j·摩尔。液体。346年,118277年。doi: 10.1016 / j.molliq.2021.118277
布朗,j . D。,和Winterstein, A. G. (2019). Potential adverse drug events and drug-drug interactions with medical and consumer cannabidiol (CBD) use.j .中国。地中海。8 (7),989。doi: 10.3390 / jcm8070989
Calapai F。,Cardia, L., Sorbara, E. E., Navarra, M., Gangemi, S., Calapai, G., et al. (2020). Cannabinoids, blood-brain barrier, and brain disposition.制药学12 (3),265。doi: 10.3390 / pharmaceutics12030265
Calapai G。,Mannucci, C., Chinou, I., Cardia, L., Calapai, F., Sorbara, E. E., et al. (2019). Preclinical and clinical evidence supporting use of cannabidiol in psychiatry.Evid。基于补。交错的。地中海。2019年,2509129。doi: 10.1155 / 2019/2509129
Chan j . Z。,和Duncan, R. E. (2021). Regulatory effects of cannabidiol on mitochondrial functions: A review.细胞10(5),1251年。doi: 10.3390 / cells10051251
切斯尼,E。,Oliver, D., Green, A., Sovi, S., Wilson, J., Englund, A., et al. (2020). Adverse effects of cannabidiol: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials.神经精神药理学45 (11),1799 - 1806。doi: 10.1038 / s41386 - 020 - 0667 - 2
德格雷戈里奥,D。,McLaughlin, R. J., Posa, L., Ochoa-Sanchez, R., Enns, J., Lopez-Canul, M., et al. (2019). Cannabidiol modulates serotonergic transmission and reverses both allodynia and anxiety-like behavior in a model of neuropathic pain.疼痛160 (1),136 - 150。doi: 10.1097 / j.pain.0000000000001386
Devinsky, O。,Cilio, M. R., Cross, H., Fernandez-Ruiz, J., French, J., Hill, C., et al. (2014). Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders.Epilepsia55 (6),791 - 802。doi: 10.1111 / epi.12631
Devinsky, O。,Cross, J. H., Laux, L., Marsh, E., Miller, I., Nabbout, R., et al. (2017). Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome.心血管病。j .地中海。376 (21)2011 - 2020。doi: 10.1056 / NEJMoa1611618
Devinsky, O。,Nabbout, R., Miller, I., Laux, L., Zolnowska, M., Wright, S., et al. (2019). Long-term cannabidiol treatment in patients with Dravet syndrome: An open-label extension trial.Epilepsia60 (2),294 - 302。doi: 10.1111 / epi.14628
Devinsky, O。,帕特尔,a D。,Thiele, E. A., Wong, M. H., Appleton, R., Harden, C. L., et al. (2018). Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome.神经学90 (14),e1204-e1211。doi: 10.1212 / WNL.0000000000005254
榆树,m . W。,Kaczocha, M., Berger, W. T., Leung, K., Ralph, B. P., Wang, L., et al. (2015). Fatty acid-binding proteins (FABPs) are intracellular carriers for Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD).生物。化学。290 (14),8711 - 8721。doi: 10.1074 / jbc.M114.618447
Epidyolex (2022)。Epidyolex: EPAR -产品信息。可以在:https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_en.pdf。
尤因,l·E。,Skinner, C. M., Quick, C. M., Kennon-McGill, S., McGill, M. R., Walker, L. A., et al. (2019). Hepatotoxicity of a cannabidiol-rich cannabis extract in the mouse model.分子24(9),1694年。doi: 10.3390 / molecules24091694
福斯特,b . C。,一个bramovici, H., and Harris, C. S. (2019). Cannabis and cannabinoids: Kinetics and interactions.点。j .地中海。132 (11),1266 - 1270。doi: 10.1016 / j.amjmed.2019.05.017
弗朗哥,V。,Gershkovich, P., Perucca, E., and Bialer, M. (2020). The interplay between liver first-pass effect and lymphatic absorption of cannabidiol and its implications for cannabidiol oral formulations.中国。Pharmacokinet。59 (12),1493 - 1500。doi: 10.1007 / s40262 - 020 - 00931 - w
法国,e D。狄龙,K。,和Wu, X. (1997). Cannabinoids excite dopamine neurons in the ventral tegmentum and substantia nigra.Neuroreport8 (3),649 - 652。doi: 10.1097 / 00001756-199702100-00014
Galaj E。,和Xi, Z. X. (2019). Potential of cannabinoid receptor ligands as treatment for substance use disorders.中枢神经系统。药物。33 (10),1001 - 1030。doi: 10.1007 / s40263 - 019 - 00664 - w
Gilmartin, c·g·S。多德,Z。,Parker, A. P. J., and Harijan, P. (2021). Interaction of cannabidiol with other antiseizure medications: A narrative review.癫痫发作86年,189 - 196。doi: 10.1016 / j.seizure.2020.09.010
伊夫蒂哈尔,。征服者,U。艾哈迈德,W。,Shabbir, M. A., Sameen, A., Sahar, A., et al. (2021). Applications of大麻l .食品和其治疗潜力:从禁止药物营养补充。分子26(24),7699年。doi: 10.3390 / molecules26247699
Karaźniewicz-Łada, M。Głowka, a K。,Mikulska, A. A., and Główka, F. K. (2021). Pharmacokinetic drug-drug interactions among antiepileptic drugs, including CBD, drugs used to treat COVID-19 and nutrients.Int。j .摩尔。科学。22(17),9582年。doi: 10.3390 / ijms22179582
供应商,M。Flau, K。,Redmer, A., Tränkle, C., and Schlicker, E. (2006). Cannabidiol is an allosteric modulator at mu- and delta-opioid receptors.Naunyn Schmiedeb。拱门。杂志。372 (5),354 - 361。doi: 10.1007 / s00210 - 006 - 0033 - x
Laux, l . C。,Bebin, E. M., Checketts, D., Chez, M., Flamini, R., Marsh, E. D., et al. (2019). Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome: Expanded access program results.癫痫Res。154年,13-20。doi: 10.1016 / j.eplepsyres.2019.03.015
莱希,j . T。,Chu-Shore, C. J., and Fisher, J. L. (2011). Clobazam as an adjunctive therapy in treating seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome.Neuropsychiatr。说,治疗。7,673 - 681。doi: 10.2147 / NDT.S20173
我Liou, g。,一个uchampach, J. A., Hillard, C. J., Zhu, G., Yousufzai, B., Mian, S., et al. (2008). Mediation of cannabidiol anti-inflammation in the retina by equilibrative nucleoside transporter and A2A adenosine receptor.Investig。角膜切削。粘度科学。49 (12),5526 - 5531。doi: 10.1167 / iovs.08 - 2196
卢卡斯,c·J。,Galettis, P., and Schneider, J. (2018). The pharmacokinetics and the pharmacodynamics of cannabinoids.Br。j .中国。杂志。84 (11),2477 - 2482。doi: 10.1111 / bcp.13710
MedDRA (2022)。入门指南MedDRA 25.0版。可以在:https://alt.meddra.org/files_acrobat/intguide_25_0_English.pdf。
Ng, y . T。,Conry, J. A., Drummond, R., Stolle, J., and Weinberg, M. A. (2011). OV-1012 Study Investigators Randomized, phase III study results of clobazam in Lennox-Gastaut syndrome.神经学77 (15),1473 - 1481。doi: 10.1212 / WNL.0b013e318232de76
帕特尔,a D。,Mazurkiewicz-Bełdzińska, M., Chin, R. F., Gil-Nagel, A., Gunning, B., Halford, J. J., et al. (2021). Long-term safety and efficacy of add-on cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Results of a long-term open-label extension trial.Epilepsia62 (9),2228 - 2239。doi: 10.1111 / epi.17000
Patsalos, p . N。,Szaflarski, J. P., Gidal, B., VanLandingham, K., Critchley, D., and Morrison, G. (2020). Clinical implications of trials investigating drug-drug interactions between cannabidiol and enzyme inducers or inhibitors or common antiseizure drugs.Epilepsia61 (9),1854 - 1868。doi: 10.1111 / epi.16674
钱,Y。,Gurley, B. J., and Markowitz, J. S. (2019). The potential for pharmacokinetic interactions BetweenCannabis products and conventional medications.j .中国。Psychopharmacol。39 (5),462 - 471。doi: 10.1097 / JCP.0000000000001089
Rogawski m a (2020)。疗效和减少了发作的风险使用大麻二酚没有clobazam时加重。癫痫Behav。103年,106506年。doi: 10.1016 / j.yebeh.2019.106506
罗威e . B。,Burnett, A., Hall, B., and Parker, K. K. (2005). Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors.Neurochem。Res。30 (8),1037 - 1043。doi: 10.1007 / s11064 - 005 - 6978 - 1
齐射,F。,Miroddi, M., Alibrandi, A., Calapai, F., Cafeo, V., Mancari, F., et al. (2013). Attitudes and opinion about adverse drug events of women living in a city of south Italy.药理学91年,173 - 177。doi: 10.1159 / 000346737
雅伯,即。,Halford, J. J., Miller, I., Nabbout, R., Sanchez-Carpintero, R., Shiloh-Malawsky, Y., et al. (2021). Add-on cannabidiol in patients with Dravet syndrome: Results of a long-term open-label extension trial.Epilepsia62 (10)2505 - 2517。doi: 10.1111 / epi.17036
他还,s . H。通,y G。达夫,m . B。,Freedman, J. H., and Song, Z. H. (2020). Involvement of dopamine receptor in the actions of non-psychoactive phytocannabinoids.物化学。Biophys。Commun >,533年,1366 - 1370。doi: 10.1016 / j.bbrc.2020.10.021
健壮,s M。,和Cimino, N. M. (2014). Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: A systematic review.药物金属底座。牧师。46 (1),86 - 95。doi: 10.3109 / 03602532.2013.849268
泰勒,L。,Crockett, J., Tayo, B., and Morrison, G. (2019). A Phase 1, Open-Label, Parallel-Group, Single-dose trial of the pharmacokinetics and safety of cannabidiol (CBD) in subjects with mild to severe hepatic impairment.j .中国。杂志。59 (8),1110 - 1119。doi: 10.1002 / jcph.1412
发信息给鲍思高堂另,M。,Mandrioli, M., and Toschi, T. G. (2019). Preliminary study. Comparison of antioxidant activity of cannabidiol (CBD) and -tocopherol added to refined olive and sunflower oils.分子24(19),3485年。doi: 10.3390 / molecules24193485
华莱士,一个。,Wirrell, E., and Kenney-Jung, D. L. (2016). Pharmacotherapy for Dravet syndrome.Paediatr。药物18 (3),197 - 208。doi: 10.1007 / s40272 - 016 - 0171 - 7
吴,j . Y。,Cock, H. R., Devinsky, O., Joshi, C., Miller, I., Roberts, C. M., et al. (2022). Time to onset of cannabidiol treatment effect and resolution of adverse events in tuberous sclerosis complex: Post hoc analysis of randomized controlled phase 3 trial GWPCARE6.Epilepsia63 (5),1189 - 1199。doi: 10.1111 / epi.17199
Zavala-Tecuapetla C。Luna-Munguia, H。,López-Meraz, M. L., and Cuellar-Herrera, M. (2022). Advances and challenges of cannabidiol as an anti-seizure strategy: Preclinical evidence.Int。j .摩尔。科学。23日(24),16181年。doi: 10.3390 / ijms232416181
赵,H。,Long, L., and Xiao, B. (2022). Advances in sudden unexpected death in epilepsy.《神经。Scand。146 (6),716 - 722。doi: 10.1111 / ane.13715
关键词:大麻二酚、大麻、不良反应、药物警戒、癫痫
引用:Ammendolia我,Mannucci C,贲门L, Calapai G, Gangemi年代,埃斯波西托E和F Calapai(2023)对大麻二酚作为抗癫痫剂药物警戒。前面。杂志。14:1091978。doi: 10.3389 / fphar.2023.1091978
收到:2022年11月07;接受:2023年1月30日;
发表:2023年2月10日。
编辑:
黛布拉Karhson美国新奥尔良大学版权©2023 Ammendolia Mannucci、贲门、Calapai Gangemi,埃斯波西托Calapai。这是一个开放分布式根据文章知识共享归属许可(CC)。使用、分发或复制在其他论坛是允许的,提供了原始作者(年代)和著作权人(s)认为,最初发表在这个期刊引用,按照公认的学术实践。没有使用、分发或复制是不符合这些条件的允许。
*通信:Gioacchino Calapai,gcalapai@unime.it