的安全性和有效性remimazolam甲苯磺酸盐在小儿全身麻醉的诱导和维护病人择期手术:研究协议的多中心、随机、单盲、阳性药的临床试验

临床试验注册:中国临床试验注册中心,标识符ChiCTR2100053468(2021年11月22日)

1介绍

侵入性操作和手术是一个充满压力和创伤性体验的孩子,全身麻醉的麻醉方案选择在儿科患者(Cavuoto et al ., 2014)。先前的研究探讨了吸入的麻醉和术后行为干扰之间的紧密关系的体现出现搅拌(EA)或出现谵妄(ED)在儿科患者(Urits et al ., 2020)。面具诱导的挥发性麻醉剂可能进一步加剧焦虑,甚至带来长期的心理创伤。尽管建立外周静脉访问是一种侵入性手术麻醉诱导前、恐惧和焦虑时显著降低伴随着父母,有些孩子甚至可以非常合作。因此,主流观点是,总静脉麻醉(TIVA)是首选吸入的麻醉(兰黛,2015)。

在所有静脉麻醉药物中,异丙酚是最受欢迎的镇静剂代理用于静脉诱导和维持全身麻醉的影响在儿科患者由于其优势快速发作,行动的时间短,复苏的令人印象深刻的速度和质量,最小化的ED,喉痉挛的衰减和支气管痉挛,缩短术后恶心呕吐(PONV) (的时候et al ., 2015;Gentili 2020)。尽管有这些积极的属性,缺点包括静脉注射疼痛、过敏反应,线粒体疾病,propofol-related灌注综合征(取了)有选择性地限制其进一步应用在儿科患者(的时候et al ., 2015)。要记住的重要的一点是,异丙酚静脉注射疼痛已成为最常见的不利影响。虽然利多卡因局部麻醉的异丙酚与异丙酚的使用乳液含有介质和长链甘油三酯缓解疼痛,约35%的儿科患者仍然体验痛苦(Varghese et al ., 2010;Jalota et al ., 2011)。儿童接受单剂量的异丙酚1 - 3毫克/公斤感应通常经历短暂的呼吸暂停,如果没有及时解决是最有可能发展成严重低氧血症。此外,异丙酚是主要由glucuronidation biotransformed在肝脏和肾脏排泄的(Al-Jahdari et al ., 2006儿童),肝和肾的功能还没有足够成熟来促进这一过程。为了提供更安全、顺畅的麻醉对小儿患者,关注一直致力于寻找更理想的镇静剂。

Remimazolam小说超苯二氮卓类药物,目前在多个国家批准作为静脉注射剂用于全身麻醉,程序镇静,成人和长期镇静,包括重症监护(Keam 2020)。对大脑具有很高的特异性和亲和力γ-氨基丁酸苯二氮网站的类型(GABAA受体的作用加强抑制性神经递质,没有明显的关联的任何其他受体网站(基尔帕特里克et al ., 2007;Keam 2020)。与咪达唑仑,remimazolam作为一个典型的“软毒品”(布奇华,2020remifentanil一样的酯键,导致组织迅速在体内的生物转化的普遍羧酸酯酶对药物活性代谢物(CNS7054) (基尔帕特里克et al ., 2007)。由于其organ-independent代谢轮廓,remimazolam的药物代谢动力学情况是不受任何阶段的肾功能损害,和轻度或中度肝损害(Stohr et al ., 2021)。Remimazolam临床证明生产高间隙(CL)、更快的发病和抵消利率比咪达唑仑,在剂量范围广和可预测的镇静效果没有明显的心血管和呼吸道抑郁症在两个阶段我研究(Antonik et al ., 2012;Schuttler et al ., 2020),志愿者收到remimazolam作为静脉注射单提升剂量静脉输液管理或常数,分别。药代动力学/药效学模型支持在remimazolam CL时间变化的观察,与累积remimazolam剂量连续给药后24小时内(周et al ., 2020)。引起remimazolam的镇静效果是完全由flumazenil苯二氮受体拮抗剂(陈et al ., 2020 b)。这些特征可能降低oversedation和反弹的风险镇静在这种情况下儿科患者的慢性注入或高剂量。

考虑的属性刺激性,rapidly-acting,半衰期短,可接受的和可预测的镇静水平,从麻醉中快速崛起,non-dependence对肝脏和肾脏代谢,微小残留镇静,微不足道的副作用尤其是心血管和呼吸道抑郁症在常规剂量,和可用特定的拮抗剂,remimazolam似乎适用于儿童。到目前为止,在文献中发现了两个成功的案例报告remimazolam-based麻醉与杜氏肌萎缩症(儿科病人一Horikoshi et al ., 2021),另一个接受全身麻醉下手术中直接皮质议员监测由于幕上的神经胶质瘤(Kamata et al ., 2022),临床试验remimazolam镇静的儿科患者进行磁共振成像(Shioji et al ., 2022)。不过,有明显的缺乏经验随机临床试验特别关注使用remimazolam在儿科患者全身麻醉。本研究的主要目的是获取数据,将有助于探索remimazolam的疗效和安全性与异丙酚在学龄前儿童全身麻醉的诱导和维护择期手术。

2方法

2.1研究设计

这个试验将被设计作为一个多中心、单盲、非劣随机临床试验来评估remimazolam与异丙酚的临床疗效和安全性的儿童全身麻醉的诱导和维护择期手术进行的三名中国医疗中心(第二附属医院和育英儿童医院的温州医科大学、重庆医科大学儿童医院,湖南省儿童医院)。伦理审查委员会批准的协议是在所有参与医院和中国临床试验注册中心注册(ChiCTR2100053468, 2021年11月22日)。审判目前在招聘阶段。在加入之前,书面知情同意将获得从他们的父母或合法授权代表的儿科患者。

2.2参与者

2.2.1入选标准

3 - 6岁。

·美国麻醉医师协会(ASA)物理状态I或II。

·正常范围的体重和身体质量指数(BMI) 14-25公斤/米²。

·预定选择性外科手术(除了心胸,神经外科手术或肝)与气管插管全身麻醉。

·签署的知情同意父母或合法授权代表。

2.2.2排除标准

·需要特别注意或监督法院/社会福利机构。

随机化前14天内·接受全身麻醉。

·参与临床试验的其他药物筛选前3个月内。

·结合其他形式的麻醉(如吸入麻醉、硬膜外麻醉、蛛网膜下腔麻醉,区域块等)之间进入手术室,直到操作结束。

·现有的其他严重疾病和严重的心血管疾病,关键贫血、肝脏功能障碍(天冬氨酸转氨酶(AST)和/或丙氨酸转氨酶(ALT)≥1.5正常上限(ULN)、总胆红素(治疗组)≥ULN)、肾功能(血清肌酐和尿素氮> ULN),神经障碍包括认知功能障碍、癫痫或急性闭角型青光眼(AAGG)。

·复杂困难的呼吸管理(III或IV级修改Mallampati分数)或先前存在的异常药物的行为。

·怀疑是过敏或禁忌苯二氮卓类,异丙酚或药物中指定这个试验(柠檬酸舒芬太尼、cis-atracurium remifentanil盐酸,ketorolac氨丁三醇,新斯的明甲磺酸或硫酸阿托品)。

·不适合参加本临床试验研究者的判断。

2.3随机化和屏蔽

同意后,符合条件的孩子将由交互式网络随机反应系统(采用)3:1的比例进入remimazolam组(R组)或异丙酚组(P组),将分层随机化中心极限基线治疗组之间的不平衡。所有研究药物将由指定的人员储备溶液的异丙酚(10毫克/毫升,费森尤斯公司Kabi奥地利GmbH是一家现代化、格拉茨,奥地利)和remimazolam甲苯磺酸盐(36毫克、江苏恒瑞医药公司、中国)溶解在无菌生理盐水1毫克/毫升的浓度0.9%。考虑到药物明显差异的颜色和剂量调整,只有参与者会被蒙蔽的整个研究治疗。训练结果评价者盲组分配将被指派来评估手术后规定的端点。

2.4研究过程

2.4.1相关访问

访问期间常规术前麻醉,麻醉医生将收集人口数据,生命体征,病史,伴随药物和术前实验室检测(完整的血细胞计数,凝固和血清生化),并为每个孩子进行体检。父母或合法授权代表将给他们的知情同意后建议的目的研究中,风险和收益相关联。

2.4.2全身麻醉的诱导

儿童术前禁食状态将确认遵守程序之前禁食(国际多学科共识声明绿色et al ., 2020)。没有孩子会收到任何术前用药。基线水平的生命体征和警觉性将记录在一个安静的区域伴随着他们的父母或合法授权代表之前到达手术室;的生命体征相关访问将被视为儿童不可能合作的底线。我们将使用修改后的观察者警觉性/镇静的评估量表(MOAA / S) (Klockars et al ., 2006;荣格et al ., 2019)(补充表S1)——有效的镇静水平的测量工具为儿童通过观察他们对各种刺激的反应评估主体的镇静水平。我们将考虑MOAAS评分≤1的符号意识丧失(LoC)。在具体评估过程中,我们将立即开始间歇性温柔的肩膀摇晃睫毛反射的损失后,将指示LoC,没有反应。

麻醉诱导前,外周静脉访问将建立和下面的生命体征监测整个研究:连续心电图(ECG)、心率(HR)、呼吸速率(RR)、脉搏氧饱和度(热点₂)和非侵入性血压(NIBP)将调整通过测量每隔(直到完成气管插管和每5分钟之后。方面的医疗Systems-Covidien双频谱指数(BIS)儿科传感器地带将被应用在每个孩子的额头,和BIS值将被记录在剂量,在LoC,气管插管后,此后每隔5分钟。随后,所有的儿科患者将pre-oxygenated几分钟在100%的氧气流量的3 L / min,后跟一个单一剂量的芬太尼3μg /公斤(宜昌Humanwell制药、中国)静脉注射。大约3分钟后,所有儿科患者随机接受remimazolam 0.3毫克/公斤的初始静脉注射剂量组P R或异丙酚组2.5毫克/公斤的诱导麻醉,注射时间≤60年代。调查员将管理一个额外的静脉注射剂量的remimazolam 0.1毫克/公斤R或异丙酚组1.0毫克/公斤P组在这样的条件下,孩子不会实现意识丧失(LoC: MOAA / S评分≤1)在60年代,注射时间≤30年代。在两组中,额外的剂量是有限的一次性。如果LoC仍然后1分钟内不发生额外的剂量,异丙酚1.0毫克/公斤的补救镇静药物将由静脉注射接种反复直到MOAA / S评分≤1,全身麻醉将保持使用异氟烷吸入代替异丙酚或remimazolam。

在达到LoC没有补救的使用镇静药物,研究人员将立即开始采取静脉注入remimazolam的初始速率2 mg / kg / h R或异丙酚组的初始速率8毫克/公斤/ h组P和remifentanil(宜昌Humanwell制药、中国)的起始速度0.25μg /公斤/分钟两组,同时进行静脉注射cis-atracurium 0.2毫克/公斤。气管插管则提供辅助通风后大约3分钟。

2.4.3全身麻醉的维护

完成后气管插管,机械通气参数使用交织或压力控制通气模式与50%的氧气/空气混合物将根据年龄和理想体重维持PetCO2 35 - 45毫米汞柱。麻醉将保持一个恒定的输液速度remimazolam 1 - 3毫克/公斤/ h R或异丙酚组4 - 12毫克/公斤/ h P组和remifentanil 0.1 - -0.5μg /公斤/分钟两组。

注入率的药物将在规定的维修调整剂量范围在手术刺激强度的变化作为主要指导和BIS值作为辅助指导保持一个适当的麻醉深度。补救镇静止痛药物和/或将给孩子遭受缺乏足够的麻醉深度,定义为至少一个的出现以下症状:病人运动,流汗,流泪,高血压和心动过速(收缩压(SBP)和人力资源超过25%的基线值超过5分钟),或清晰且明显的海拔在SBP或人力资源,其次是中断的试验性药物和切换到连续吸入异氟烷。补救镇静剂和/或镇痛药物的选择和用量将由调查员。如果在两组血流动力学不稳定持续,额外作用于血管的药物(如esmolol或urapidil)将管理人员的自由裁量权。两组低血压(SBP < 70毫米汞柱+ (2 x年龄年)进一步5分钟)和心动过缓(人力资源< 70 bpm进一步5分钟)将处理麻黄素/去甲肾上腺素、阿托品、分别和调查员将决定是否停止研究药物如果必要的话。

芬太尼1μg /公斤作为额外剂量根据需要将每一次静脉注射前的预期外观明显较大的手术在手术刺激强度,和总术中附加剂量芬太尼将被限制在最多5 ug / kg。术中根据需要将肌肉放松政府的额外剂量的cis-atracurium每次0.05毫克/公斤,旨在满足手术需要或维持有效的机械通气,并没有额外的肌肉松弛剂将在大约30分钟服用前终止手术。Ketorolac氨丁三醇0.5毫克/公斤普通方式将管理静脉注射大约30分钟前终止手术,局部浸润麻醉,麻醉神经阻滞或骶临床上如果实施手术后的术后镇痛。局部麻醉的类型、浓度和剂量将自由裁量权的调查员。引起残留肌肉放松将根据需要用新斯的明0.03毫克/公斤和0.015毫克/公斤阿托品的手术。

2.4.4从全身麻醉复苏

所有药物都将结束时停止手术。孩子定期自主呼吸气道反应和恢复将气管切开和转移到麻醉护理单元(PACU)继续常规麻醉监测,在参加麻醉师谁会知道试验分组将评估水平的镇静,艾德,和痛苦。

的试验性药物后,MOAA / S的分数将会评估每5分钟连续至少40分钟直到3 MOAA / S的5。在R组,只要没有觉醒后发生1 h remimazolam政府,0.2毫克flumazenil将和0.1毫克的剂量会重复。ED和痛苦在PACU单独将被评估使用小儿麻醉出现谵妄(pa)量表(柯奇Lerman, 2004)(补充表S2)——可靠的工具诊断ED和脸,腿,活动,哭泣和consolability (FLACC)量表(Crellin et al ., 2018)(补充表S3)——验证疼痛测量2个月到7岁儿童的工具。规模都将被记录每5分钟至少30分钟后PACU的到来。pa分数≥10将被认为是诊断ED和pa分数≥15将被定义为一个严重的ED。一个孩子认为发达谵妄或中度和重度疼痛(FLACC规模> 3)将接受补救镇静剂和/或镇痛药物(如异丙酚和芬太尼)在参加麻醉师的自由裁量权。修改Aldrete分数将记录每3分钟后连续3 MOAA / S 5的分数,和孩子将承认出院PACU直到2连续修改Aldrete分数≥9。

2.4.5术后随访

定期将进行术后随访包括儿科患者通过电话或随后的访问结束后至少24小时的手术。收集的数据包括生命体征,伴随的药物治疗,术后实验室检测(完整的血细胞计数,凝固和血清生化)与术前相比数据评估试验性药物的安全性,并记录不良事件。此外,参与者将再次跟进3天术后与父母或合法授权代表要求通过电话完成任何负面行为变化的评估使用眼科手术出院后行为问卷(PHBQ-AS) (詹金斯et al ., 2015)(补充表S4)——父母报告测量用来评估消极行为改变住院后,组成的11项1 - 5分。每个项目都有一个“不适用”的选项得分3,以避免数据丢失的问题。PHBQ-AS分数将被计算为每个被调查者的平均评分上的所有个人物品回答问卷。分值3分以上将指示存在消极的行为变化,得分等于3将指示没有行为改变,和一个分数低于3将指示行为的改善。

2.5结果

主要终点是成功的诱导和维持麻醉的发病率。成功的麻醉诱导将被定义为LoC达到不使用补救镇静药物诱导期间。成功的麻醉维护将被定义为需要救援镇静药物或不连续的试验性药物在维护期间。

第二端点将包括LoC: 1)时间的时间间隔从一个初始剂量的试验性药物第一MOAA / S评分≤1;2)使用额外的镇静药物诱导期间;3)BIS值剂量之前,在LoC,气管插管和维护期间麻醉后结束的试验性药物(LoC);4)觉醒时间:时间间隔的试验性药物的第一个连续3 MOAA / S 5的分数;5)拔管时间:从中止的时间间隔试验性药物拔管;6)的发生率,中度和重度疼痛在PACU (FLACC规模> 3);7)使用在PACU补救药物;8)PACU的放电时间:时间间隔的试验性药物的第一个连续2修改Aldrete分数≥9;9)父母和麻醉医师满意度;和10)负面行为的发生率在手术后第三天。

安全端点将包括频率、因果关系和严重不良事件(AEs)在每个治疗手臂。AEs的评分将根据不良事件常见的术语(CTCAE), 5.0版标准。注射部位疼痛、血压和心率波动,作用于血管的药物的使用将被记录下来。术后恶心呕吐(PONV)、延迟从麻醉中觉醒,抑郁症和呼吸也会收集。

手术的详细信息收集:手术,手术,术中出血的损失,总维持剂量研究药物(remimazolam或异丙酚)和remifentanil总累积额外消费,芬太尼的频率和cis-atracurium,围手术期的使用伴随药物。

2.6样本大小和统计能力

样本大小的估计是基于non-inferiority设计。考虑一个片面的错误α= 0.025,II型错误ß= 0.10,non-inferiority保证金δ=−8%,占98%的成功的麻醉诱导和维持在两个治疗组,和一个干预:控制的比例3:1。一百七十一年儿科患者使用通过计算15.0版本(摘要,美国)。预计一起追踪损失10%,我们一共需要192儿科患者(144 R组,48组P)。成功的比例两治疗组麻醉诱导和维持98%是在检测前在儿科患者和先前的研究在成人(Doi et al ., 2020;盛et al ., 2020;戴et al ., 2021)。

2.7统计方法

所有患者随机接受至少一个治疗试验中指定将被纳入全分析集(FAS)。连续变量将测试正常使用Shapiro-Wilk正常测试。人口统计和所有端点将数字和百分比(二分变量),均值和标准差(连续变量正态分布),和中位数和四分位范围(非正态分布的连续变量)。组间比较的两个端点将分析χ2测试,连续性校正χ2测试或确切概率法,不管它是适当的。我们将比较正态分布连续端点使用独立的样本t以及和计算之间的区别(和95%置信区间的差异)的意思。非正态分布的连续端点将使用Mann-Whitney相比U测试和差异(95%置信区间的差异)之间的中位数将使用Hodges-Lehmann估计量的估计。Non-inferiority会认为如果一个双边的下限95% CI组R和P之间的区别的参与者会议主要的端点的比例超过了Non-inferiority保证金。缺失的数据将被认为是随机缺失没有数据归责。可用案例分析将实现处理缺失数据比如PHBQ-AS分数测量在随访中。p值< 0.05将被视为具有统计学意义。数据分析将使用SPSS 26.0版Windows (SPSS Inc .)、芝加哥,美国)。

3讨论

小儿麻醉一直被视为一个难题各领域对麻醉医师的手术和诊断过程由于更多的压力应对手术或侵入性操作比成年人在儿科人口。结果,它已经承认,全身麻醉是首选麻醉管理选项儿科人口,提高利用率的代理如异丙酚、咪达唑仑和dexmedetomidine (兰黛,2015),TIVA似乎比吸入的麻醉更适用。Remimazolam,苯二氮卓类的成员,发挥其临床疗效的高选择性变构调节GABAA受体和股票的一些属性与母公司化合物,咪达唑仑和remifentanil。在这过去的十年中,它被广泛用作静脉全身麻醉代理,程序镇静和重症监护室(ICU)镇静的成年人。它表现出独特的和令人惊叹的优势有关药理和异丙酚药代动力学性质,咪达唑仑和dexmedetomidine。第三阶段的一些研究的结果(雷克斯et al ., 2018;帕斯蒂斯et al ., 2019;雷克斯et al ., 2021)镇静对内窥镜检查记录程序的成功率更高,更快的行动,更快的时间回到清醒镇静remimazolam组比咪达唑仑组、有关安全或不良反应无显著差异。一项III期研究(陈et al ., 2022)比较缓慢的初始剂量remimazolam与dexmedetomidine 10分钟之后,适当的维持剂量与连续注入remifentanil规模保持MOAA / S < 3 146年门诊病人同时接受FB报道,remimazolam-remifentanil非劣功效,更好的时间指标和血液动力学稳定dexmedetomidine-remifentanil相比。此外,几个II或III期研究propofol-control成年患者进行内镜程序(陈et al ., 2020;陈et al ., 2021;Zhang et al ., 2021),remimazolam显示非劣程序性的成功率,更好的呼吸管理和血流动力学稳定,注射部位疼痛的发生率低于异丙酚。日本第三IIb阶段/试验(Doi et al ., 2020)评估非劣remimazolam与异丙酚的临床疗效和安全性全身麻醉的诱导和维护在成人患者择期手术报道类似的药效学资料上面的内镜治疗的研究。

因此,remimazolam的引人注目的特性包括更快的发病和抵消利率,较短的半衰期比咪达唑仑和dexmedetomidine积累和心血管和呼吸道抑郁的风险低于异丙酚,逆转剂和可用性,应足以增加的准确性hypothesis-non-inferior这种药物的疗效和更有限的AEs在学龄前儿童全身麻醉的诱导和维护比异丙酚。特别是,它应该适合短期操作和日间手术的孩子需要尽可能早地从医院出院。

在我们的研究中,我们将包括192名3 - 6岁儿童在学龄前儿童探索remimazolam的疗效和安全性的考虑儿童的生理变化导致的大幅度变化大的药代动力学过程的差异和困难在建立外周静脉访问术前3岁以下儿童。我们选择异丙酚作为控制药物而不是咪达唑仑或dexmedetomidine,主要是因为异丙酚是最常用的静脉注射剂麻醉的诱导和维护程序,急救护理在儿科患者镇静(的时候et al ., 2015)。此外,咪达唑仑和dexmedetomidine一直作为儿科患者的术前用药法来缓解焦虑和痛苦,增强遵守麻醉诱导,减少ED发病率(朗et al ., 2020)。

我们将不断调整的试验性药物输注速率变化的背景下手术刺激强度是主要指导和BIS值作为次要的指导来维持一个最佳的麻醉深度。借鉴“压力、速度、流汗和流泪”(PRST)评分系统(罗素1993),光麻醉被定义为至少一个的发生下列症状:病人运动,流汗、流泪,高血压和心动过速(SBP和人力资源超过25% (Lei et al ., 2017)的基线值超过5分钟),或清晰且明显的海拔在SBP或人力资源。低血压是SBP < 70毫米汞柱+ (2 x年龄年)进一步5分钟。这是按照先前描述的儿科高级生命支持提供者低血压的指南手册(Haque Zaritsky, 2007)。心动过缓通常被定义为一个心率低于正常价值最低的年龄。因此,我们定义心动过缓作为人力资源< 70 bpm进一步5分钟3 - 6岁儿童年龄(参照正常的值Baruteau et al ., 2016)。众所周知,迷走神经兴奋性反射,危害可能放大的瞬态和极端手术刺激。因此,这是几分钟的SBP和人力资源波动。然后我们定义高血压、心动过速、低血压和心动过缓持续累积至少5分钟。值得注意的是,清晰且明显的海拔在SBP的外观或人力资源必须立即调整和加工利用补救药物。

因为它使得基于脑电图electroencephalogram-based()系统已被用于评估适当的全身麻醉深度。然而,EEG在年轻的孩子越来越不同于成人,和当前可用的处理EEG设备(BIS监测,病人状态指数(PSI) SEDLine脑功能监测或Narcotrend指数)是基于成人脑电图数据,不得直接适用于儿科人口伴随年龄差异(格拉索et al ., 2021)。一些研究表明,BIS值与remimazolam麻醉期间被报道与异丙酚(高于Doi et al ., 2020),甚至在某些情况下的意思是术中BIS值报告在5个30 60岁以上病人与remimazolam乳房手术在全身麻醉下,和平均8个病人术中ψ值> 50的30例(Shirozu et al ., 2022)。同样,据报道,单一剂量的0.075 - -0.3毫克/公斤在健康成年人导致深镇静(MOAA / S评分≤1)和平均BIS值剂量后60 - 70 (Antonik et al ., 2012)。我们的预先测试数据与remimazolam儿科患者在全身麻醉下显示一个类似的实验result-satisfactory催眠功效但意味着BIS值超过60在麻醉诱导期和维护。尽管PSI remimazolam丸注入下显示一个明确的剂量反应关系,PSI似乎没有一个可靠的代理代码行(崔et al ., 2022)。Narcotrend指数之间的相关性和MOAA / S评分相对较弱的和不一致的,这表明Narcotrend指数可能不太适合监测镇静效果如果remimazolam独自管理(Eisenried et al ., 2020)。因此,国际清算银行将不断监测在手术过程中作为辅助指导,而不是主要的指导来维持一个最佳的麻醉深度的协议。确实可以看出缺乏可靠的麻醉深度监测可能控制儿科患者的潜在风险深麻醉或术中感知过程。这可能会增加的发病率在短期和长期的结果产生负面影响。半结构式布赖斯问卷可用于年龄超过5岁儿童发病率评估怀疑和真正的意识,但遗憾的是,并不适用于小于5岁儿童在这个协议,因为他们无法准确回答问卷中的问题(李et al ., 2021)。因此,pa的主要目的规模和PHBQ-AS术后3天是在一定程度上弥补这个缺陷。疼痛是一个关键的混杂因素的诊断ED和消极行为的评价术后改变,因此区域麻醉技术(局部浸润麻醉,麻醉神经阻滞或骶)可以承认提供控制术后疼痛的手术结束后在本协议。FLACC规模和pa规模都将在同一时间进行评估,以避免把症状和行为二次术后疼痛症状和体征的ED主要是由于这两种临床症状之间有着惊人的相似之处。在术后3天我们将执行PHBQ-AS量化明显减轻疼痛和焦虑对大多数孩子从医院出院。

有几个相似的药理学和药代动力学特征remimazolam和咪达唑仑通常作为术中或术前焦虑控制代理以及儿童预防治疗ED (Urits et al ., 2020)。其他有趣的发现表明remimazolam besylate,与dexmedetomidine相比,同样有效缓解风潮在≥70岁老年患者接受骨科手术后(邓et al ., 2022)和remimazolam提供non-inferiority质量的复苏(QoR)术后第一天为异丙酚麻醉在20 - 65岁的女性患者进行甲状腺手术(崔et al ., 2022)。评估术后第一天QoR取决于QoR-15问卷调查,这是一个全球测量手术后的恢复。这些结果应该为举办另一个hypothesis-remimazolam应用全身麻醉的诱导和维护可以在减少相同有效ED和消极行为的发生率在学龄前儿童住院治疗后,异丙酚。

道德声明

涉及人类受试者的研究回顾和批准在所有参与中心伦理审查委员会。第二附属医院的伦理委员会和温州育英儿童医院医科大学(参考号LCKY 2020 - 380年,2020年11月13日)是中央伦理委员会。书面知情同意参加本研究受试者的父母或合法授权代表提供的。

作者的贡献

氯的构思和设计研究。Y-BF和C-YW写的手稿。氯和Y-BF将分析和解释数据。Y-QG Y-HC, JC, X-LZ L-QD, W-NS-G精制的协议。所有作者的文章和批准最终的手稿。

资金

这项研究是由特殊项目重大新药研究与开发在中国的国家重大科技项目(2020 zx09201002)和社会发展科技项目中国台州市(20 ywa59)。

确认

这项研究涉及儿科参与者的伦理审查委员会批准所有参与中心。我们感谢所有的专家对伦理委员会的洞察力的评论和建设性的研究设计的建议。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

出版商的注意

本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。

补充材料

本文的补充材料在网上可以找到:https://www.雷竞技rebatfrontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2023.1090608/full补充材料

引用