evolocumab对intraplaque颈动脉的血管新生的发展基于超声造影(EPIC):一个前瞻性随访时间,开放研究
陈居1
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晓光霍1*远古时期赵2*
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2*- 1医学超声学、淄博市中心医院,淄博,中国
- 2淄博中心医院心内科、淄博、中国
- 3传染病、淄博传染病医院,淄博,中国
- 4实验室部门,淄博中心医院、淄博、中国
- 5山东大学齐鲁医院心内科,济南,中国
- 6中心医院心内科隶属于山东医科大学,济南,山东,中国
背景和目的:本研究的目的是探讨半年evolocumab加上中等强度的影响他汀类治疗颈动脉intraplaque新血管形成(IPN)和血脂水平。
方法:共有31个33颈动脉斑块的患者接受了evolocumab加上他汀类药物治疗被包括在内。血脂水平、b型超声和超声造影在基线(对比增强超声),经过一年半的evolocumab +收集他汀类药物治疗。曲线下的面积(AUC)反射声的总量180年代开发人员进入斑块或腔内的测量。增强的强度反映了血流峰值强度监测期间,和造影剂区域反映血管斑块的面积。
结果:除高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c),所有其他脂质指数下降。与基线相比,低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)下降了约57% (p< 0.001);总胆固醇(TC)下降了约34% (p< 0.001);小密集的低密度脂蛋白(sd-LDL)下降了约52% (p< 0.001);和高密度脂蛋白胆固醇上升了约20% (p< 0.001)。b型超声显示斑块的长度和厚度和面积比呈下降(p< 0.05)。斑块面积、钙化面积比和内腔横截面积变化不大(p> 0.05)。对比增强超声显示曲线下的面积的斑块/腔(AUC (P / L))减少从0.27±0.13,0.19±0.11 (p< 0.001)。斑块的增强强度比率/腔(强度比值(P / L))减少从0.37±0.16,0.31±0.14 (p= 0.009)。对比剂区域在斑块/斑块面积减少19.20±13.23,12.66±9.59 (p= 0.003)。新血管形成的分数降低了从2.64±0.54,2.06±0.86 (p< 0.001)。亚组分析基于他汀类药物的持续时间(< 6个月和≥6个月)显示,AUC没有显著差异(P / L)或强度比值(P / L)基线或evolocumab半年后治疗。
结论:研究发现evolocumab结合中等强度的他汀类药物显著提高血液血脂和颈动脉IPN的降低。
临床试验注册:https://www.clinicaltrials.gov;标识符:NCT04423406。
介绍
Evolocumab是一种新型的降脂药物,能具体地抑制proprotein转化酶subtilisin-kexin类型9 (PCSK9),一种酶,调节血清低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平的退化的低密度脂蛋白受体(Yurtseven et al ., 2020;Mercep et al ., 2022)。根据最近的研究,阻塞PCSK9与特定抑制剂导致明显降低低密度脂蛋白水平有或没有他汀cotreatment (Landmesser et al ., 2017;Reyes-Soffer et al ., 2017;Sabatine et al ., 2017;迪亚兹et al ., 2021;切断et al ., 2021)。傅里叶试验与PCSK9抑制(心血管结果进一步研究主题与风险)表明,evolocumab降低低密度脂蛋白水平的中位数0.78更易/ L和心血管事件的风险降低了15% (Sabatine et al ., 2017)。另一项研究表明,低密度脂蛋白与更稳定的斑块(Kataoka et al ., 2015)。的全球评估斑块回归PCSK9的抗体以血管内超声(GLAGOV)的研究发现,如果低密度足够低,它甚至可以逆转动脉粥样硬化斑块(尼科尔斯et al ., 2016)。基于这些研究结果,我们推测,evolocumab颈动脉斑块将变得更加稳定的治疗。
斑块的稳定性取决于几个因素,包括脂质含量,纤维帽的厚度,和炎症反应(Hafiane 2019)。此外,血管生成中起着至关重要的作用在决定斑块发展和脆弱性。几个在活的有机体内研究已经证明,增加微血管与斑块破裂(多莫尔总督et al ., 2007;小玉et al ., 2012)。此外,血管密度被发现易损斑块的两倍比稳定斑块,斑块破裂的四倍比稳定斑块(陈et al ., 2013)。因此,识别intraplaque新血管形成(IPN)识别易损斑块具有重要意义。磁共振血管造影(MRA)是当前的黄金标准确定IPN斑块与高分辨率和灵敏度,但其成本高,处理时间长限制其使用。传统超声是一种具有成本效益的颈动脉斑块检测成像模式在中国使用,但颜色/能量多普勒分辨率识别IPN而言是不够的。然而,超声造影(对比增强超声)可能允许增加的动态可视化IPN分布和密度,提供一个全面的评估斑块稳定性(崔et al ., 2021;黄et al ., 2021;律et al ., 2021)。
据我们所知,这是第一个研究使用对比增强超声检测颈动脉IPN evolocumab治疗后和颈动脉斑块的稳定性评价与他汀类药物治疗相结合。
患者和方法
病人
这种前瞻性、单中心、非盲、单臂比较研究是我们研究伦理委员会批准。这项研究是由调查员向参与者解释,和所有参与者签署书面知情同意表格。从2020年8月到2021年7月,32岁的患者符合以下所有标准是招募:①有至少一个颈动脉粥样硬化斑块超声成像,根据曼海姆共识定义为焦点的存在结构侵犯到动脉腔> 0.5毫米,50%周围的内中膜厚度的复杂,或者通过内中膜层的厚度,如果这是> 1.5毫米(Touboul et al ., 2012);②斑块比1.5 mm厚和均匀或主要echolucent由b型超声;③斑块IPN由对比增强超声;④病人已经接受他汀类药物至少1个月在入学之前,与低密度高于1.8更易/ L和甘油三酯(TG)低于4.5更易与L。患者被排除在外,如果他们知道过敏白蛋白或充盈;怀孕;有严重肝、肾或甲状腺机能障碍;有严重心律失常、心力衰竭或高血压;血糖控制不良;或者以前evolocumab使用。
32名患者中,31日完成随访,包括在分析;一个病人失访。图1显示了本研究的流程图。
图1。我们的目标的目标血脂是低密度< 1.8更易/ L;对比增强超声:对比度增强超声;ASCVD:动脉硬化性心血管疾病;排除标准:过敏白蛋白或充盈;怀孕;严重肝、肾或甲状腺机能障碍;严重心律失常、心力衰竭或高血压;和糖尿病患者血糖控制差曾使用过evolocumab。
所有包括患者首先接受中等强度的他汀类药物治疗:伐(10毫克qd po)或同等剂量的另一种他汀类药物至少1个月,紧随其后的是evolocumab(140毫克/ 2周,ih)。表1显示病人的人口学特征,包括性别、年龄、和并发症。
表1。患者的临床特征。
血液中脂质含量的分析
总共5毫升的空腹血用BD度假者真空采血试管(苏州BD医疗设备有限公司)。以下血脂参数测量使用分析仪(罗氏诊断有限公司。(上海))在基线和evolocumab +半年后他汀类药物治疗:总胆固醇(TC)、TG、高密度脂蛋白胆固醇(hdl - c)、低密度,密度小的低密度脂蛋白(sd-LDL),和1 ipoprotein (a) (LP (a))。
我们成像采集
b型超声和对比增强超声在基线和evolocumab半年后加上他汀类药物治疗使用通用电气逻辑E9超声波系统(通用电气医疗系统超声波和初级护理诊断;美国WI Wauwatosa)配有9 l探针传输9 - 11 MHz的频率。所有程序都是由血管放射科医师(陈Ju)有15年的经验被蒙蔽的病史、血液参与者的结果。
每个病人被要求躺在仰卧位,充分扩大的脖子。左和右颈总动脉颅外段颈内动脉和颈外动脉检查表在横向和纵向视图图像。斑块是分类如下:高回声斑块被定义为钙化区斑块总面积的比例大于90%;齐次echolucent斑块被定义为一个斑块回声低于周围动脉外膜> 80%的区域,没有声阴影;混合斑块被定义为包含< 90%的环形钙化斑块或与相关echo-dense和消声区域占领< 80%的斑块面积(斯桃波et al ., 2011)。Echolucent和混合斑块进行了分析。
对比增强超声成像后进行管理的充盈(Bracco SpA、意大利米兰)。1.6毫升丸注入通过肘前的静脉内2 - 3 s,紧随其后的是一个5毫升生理盐水冲洗。因为它的平均直径2.5µm (Kern et al ., 2004),在微小的毛细血管充盈可以自由流但不通过血管床的组织空间,使它理想的血管内示踪剂(费拉拉et al ., 2000)。图像设置调整最大化的充盈的可视化,用机器指数0.11 - -0.12,集中在感兴趣的区域(ROI),和最大信号增益和最小的噪音。电影剪辑记录后立即注射和持续了3分钟。所有的片段都存储进行进一步分析。病人被观察到的至少30分钟,以防发生任何并发症。
我们的图像分析
最大斑块厚度、钙化区和低回声区区厚截面的测量斑块。最大斑块厚度测量从media-adventitia intima-lumen边界。钙化斑块的面积和性区域是由b型超声成像测量的最大截面长轴的斑块ImageJ软件。
比1.5 mm厚斑块被对比增强超声进一步分析。首先,对比增强超声成像是定量评估使用信号强度曲线分析软件(TIC分析;E9 TomTec、德国)通用电气逻辑。类似规模和深度的roi是边缘的牙菌斑和在周围腔获得以下具体参数:背景强度(BI),峰值强度(PI),提高强度和曲线下的面积(AUC)斑块,管腔。声的AUC总额反映了开发人员进入斑块或在180年代测量腔;增强的强度反映了血流峰值强度监测期间根据公式:= PI-BI增强强度。为了避免错误造成的背景信号在每个测量,我们使用的标准方法AUC和增强强度值:AUC (P / L) = AUC斑块/ AUC腔;增强的强度(P / L) = (PI-BI)斑块/ (PI-BI)腔。对比剂区域反映血管斑块的面积。然后使用ImageJ计算造影剂在斑块的面积比,这是表示为斑块面积的比率。
对于每个块,新血管形成得分用于半定量的分类的增强程度如下:0分:斑块中没有对比剂;1分:点状的造影剂斑块;2点:1 - 3分;3分:斑块线性对比剂(沙et al ., 2007)。
两个放射科医生有10年经验的人蒙蔽独立参与者的信息分析了抽搐参数。如果发生分歧,另一位放射科医师参加了解释,直到达成共识。
统计分析
值报告为平均值±标准偏差,在适当的地方。数据使用SPSS 26.0进行分析(IL SPSS, Inc .,芝加哥,美国)。的t配对样本的测试是用来比较在基线参数,经过一年半的evolocumab加上他汀类药物治疗。未配对t测试用于子群分析。p< 0.05被认为是表明一个统计上的显著差异。
结果
基线特征
31岁的在研究期间受试者注册进行分析:20男性平均年龄为56.95±10.23年和11个女性平均年龄为62.00±5.58年。患者的数量不同的风险因素如下:11个病人有糖尿病,20名患者有高血压,6例有一个活跃的吸烟史,28例患者有冠状动脉疾病,3例经历过中风和外周动脉疾病2例。所有受试者被诊断出患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD),和许多类型的药物已经使用,如β-blockers和阿司匹林。31岁的患者纳入研究共有33颈动脉斑块。的基线特征包括病人所示表1。表2显示变化的心率,血压,血脂的概要文件和生化指标和posttherapy。
表2。比较心率、血压、血脂和生化指标。
evolocumab加上他汀类药物治疗对血脂水平的影响
与其他几个大型研究一致,evolocumab加上他汀类药物治疗后血脂水平变化显著。与基线相比,低密度下降了约57%(2.23±0.75更易/ L和0.95±0.63更易/ L,p< 0.001);TC下降了约34%(3.84±0.99更易与L和2.55±0.72更易/ L,p< 0.001);TG下降了约11%(1.66±0.83更易与L和1.48±1.63更易/ L,p= 0.560);脂蛋白(a) [LP (a)]下降了约27% (202.26±347.42 mg / L和147.17±243.67 mg / L,p= 0.274);sd-LDL下降了约52%(0.69±0.32更易与L和0.33±0.25更易/ L,p< 0.001);和高密度脂蛋白胆固醇增加了约20%(1.08±0.34更易与L和1.30±0.26更易/ L,p< 0.001)(表2)。
evolocumab加上他汀类药物治疗对表的影响特性
最常用的评价指标对斑块的最大长度,厚度和斑块的长轴的横截面积。与基线相比,斑块减少的长度从16.97±16.80±10.75毫米到10.77毫米(p= 0.002),减少斑块的厚度从2.81±2.73±1.08毫米1.08毫米(p= 0.002)。这些变化在统计学上意义重大。
斑块的面积呈/斑块面积减少(从0.037±0.062,0.028±0.052;p= 0.015)。斑块面积,钙化斑块面积/斑块,管腔横截面积变化不大(p= 0.222,p= 0.264,p分别为= 0.700)(表3)。
表3。超声参数的变化。
对比增强超声参数evolocumab加上他汀类药物的治疗效果
对比增强超声结果表明AUC (P / L),代表的总量对比剂在180年代期间微血管intraplaque监测,显著减少了从在基线0.27±0.13,0.19±0.11 evolocumab +半年后他汀类药物治疗(p< 0.001)。强度比(P / L),代表的峰值流速造影剂进入微血管intraplaque,减少从在基线0.37±0.16,0.31±0.14经过半年的治疗(p= 0.009)。造影剂区斑块,斑块/地区代表在斑块微血管的密度,也减少了,从在基线19.20±13.23,12.66±9.59经过半年的治疗(p= 0.003)。新血管形成评分也显著减少了从2.64±0.54,2.06±0.86 (p< 0.001)(表3和图2)。
图2。病人代表一个大的颈总动脉斑块被b型超声检查确定。基线之间的斑块形态变化不大,经过一年半的治疗(一)。对比增强超声显示造影剂区和微血管密度明显减少evolocumab +半年后他汀类药物治疗(B)。AUC (P / L)和增强的强度(P / L)治疗半年后显著降低(E)。红色箭头表示血管斑块,蓝色箭头表示钙化斑块。AUC (P / L)的变化和增强的强度(P / L)的所有包括患者治疗前后半年(C,D)。
图2显示了一个代表病人一个大型的颈总动脉斑块被b型超声检查确定。虽然斑块形态变化不大(图2一个),对比增强超声显示造影剂面积和微血管密度明显降低(图2 b),AUC (P / L)和强度比(P / L)显著降低(图2 c)经过半年的evolocumab加上他汀类药物治疗。
他汀类药物在端点上的影响
单组研究,本研究的最大限制是没有他汀类药物对照组。但是,他汀类药物肯定会对结果产生影响。限制他汀类药物作为混杂因素的影响,开始他汀类药物治疗的患者最初要求至少1个月。然后,我们评估了不同的他汀类药物的使用时间对结果的影响。亚组分析显示了他汀类药物的持续时间管理添加evolocumab(< 6个月之前和≥6个月)。不同持续时间的AUC值和强度比他汀类药物管理比较基线和6个月,分别。然而,他们没有显著差异(p> 0.05)表4。
表4。亚组分析基于他汀类药物的持续时间。
讨论
在这项研究中,evolocumab +他汀类药物患者显著降低低密度脂蛋白胆固醇水平。此外,对比增强超声参数表明,减少斑块被抑制IPN稳定,这可能减少心血管事件的发生。
前临床研究(斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究小组,1994年;Colhoun et al ., 2004;心脏保护研究协作组织,2002年;长期与普伐他汀干预缺血性疾病(脂)研究小组,1998年)已经证实他汀类药物可以显著降低心血管死亡率和动脉粥样硬化患者的全因死亡率;因此,他汀类药物被认为是治疗动脉粥样硬化疾病的基石。然而,他汀类药物都有自己的局限性。首先,如果他汀类药物剂量增加了一倍,其降脂效果只增长了6% (赵et al ., 2014许多病人),这使得它难以实现低密度目标单独与他汀类药物。第二,有些病人不能容忍他汀类药物(莱纳,2018);这尤其在中国患者服用高剂量他汀类药物(组et al ., 2014)。
Evolocumab为这些患者提供了一种新的方案。它可以降低低密度脂蛋白水平,专门绑定PCSK9的。GAUSS-3研究(目标实现后使用他汀类药物的anti-PCK9抗体不能容忍Subjects-3)证实,evolocumab是一种有效的替代,减少高危患者的低密度的ASCVD他汀类药物不耐受或家族性高胆固醇血症(Nissen et al ., 2016)。傅里叶的研究证明,添加evolocumab他汀类药物治疗可能会进一步减少59%的低密度和主要心血管事件的相对风险降低了15 - 20%。进一步分析表明,没有下限由evolocumab减少低密度脂蛋白胆固醇(Sabatine et al ., 2017)。
在我们的研究中,与基线相比,低密度脂蛋白胆固醇水平下降了大约57% evolocumab治疗半年后。其他血脂指标的变化趋势,如TC和hdl - c,类似于傅里叶研究的结果。Sd-LDL是低密度的亚型,其低密度脂蛋白的代谢途径是一样的。低密度脂蛋白降低evolocumab时,sd-LDL水平也降低了。一项研究证实,sd-LDL是最粥样硬化脂蛋白参数(Ikezaki et al ., 2021)。从理论上讲,evolocumab可以预防,延缓甚至逆转斑块的发展。
斑块易损性的重要特征之一是互。崔et al。(崔et al ., 2021)表明,颈动脉IPN是一个独立的预测未来的最近的缺血性中风患者的血管事件。歌等。歌et al ., 2020)还表明,IPN的危险因素的发生中风的临床症状。最近的临床研究表明,他汀类药物可以抑制IPN (徐et al ., 2018;杜et al ., 2019)。在我们的研究中,AUC (P / L),强度比(P / L),代理区域斑块,斑块/地区和新血管形成得分表明,IPN的数量已经下降。我们的观察表明,evolocumab抑制IPN,发生类似于他汀类药物,这有几个原因。首先,GLAGOV研究证实,与安慰剂相比,evolocumab逆转动脉粥样硬化斑块,减少斑块体积(尼科尔斯et al ., 2016)。这意味着有一个相应的减少所需的营养和氧气的斑块,所以新血管斑块的数量相应减少。第二,IPN的一个重要机制是血管炎(Chistiakov et al ., 2017)。目前的研究已经证明,ecolocumab有抗炎作用,所以它也可能以这种方式减少IPN (设备et al ., 2019;Momtazi-Borojeni et al ., 2019;功效et al ., 2019)。第三,evolocumab改善血液血脂降低TC、低密度sd-LDL, LP (a), TG和增加高密度脂蛋白胆固醇。改善血液血脂本身也将抑制IPN (王et al ., 2021)。
除了对比增强超声,MRA、正电子发射断层扫描(PET)和计算机断层扫描血管造影(CTA)技术也可以用来评估斑块内血管新生。然而,对比增强超声有一些优势;非侵入性的,便宜,而且具有较高的时间和空间分辨率。最重要的是,它已被证实,其结果与组织病理学结果(齐藤et al ., 2014;黄et al ., 2016),它可以用来预测未来心血管事件的患者(歌et al ., 2020;崔et al ., 2021)。使用对比增强超声评估颈动脉粥样硬化斑块的稳定性和指导治疗决策将有助于降低缺血性中风的发生率,改善病人的健康。因此,应该推广该技术的临床应用。
本研究的一个重要限制是单组研究,这是一个没有对照组。尽量减少混淆背景他汀类药物对研究结果的影响,我们进行了亚组分析。亚组分析表明,指标没有显著差异的新血管形成的斑块之间的患者使用他汀类药物还不到6个月之前登记和患者使用他汀类药物超过6个月。许等人报道,IPN的变化可能发生经过1年的他汀类药物治疗(徐et al ., 2018),而杜等人发现IPN伐治疗3个月后更改(杜et al ., 2019)。因此,我们的研究表明,即使在一个证据充分的他汀类药物的患者背景,evolocumab可能进一步减少IPN的使用。然而,需要更大的随机对照试验来证实evolocumab和IPN之间的关系。
总之,我们的研究表明,evolocumab有效降低低密度脂蛋白胆固醇和提高血液血脂。Evolocumab治疗显著降低IPN,从而稳定斑块。
数据可用性声明
最初的贡献提出了研究中都包含在本文/辅料,可以针对相应的作者进一步询问。
道德声明
涉及人类受试者的研究回顾和研究淄博中心医院伦理委员会批准。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
所有作者列出了一大笔,直接和知识贡献的工作,批准发布。
资金
本研究支持的中国自然科学基金(81700321)。济南临床医学科技创新项目(202019045)。淄博的关键研究和设计方案(zc010063 2020号、2020号zc010020)。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:evolocumab proprotein转化酶subtilisin-kexin类型9日,动脉粥样硬化性心血管疾病,intra-plaque新血管形成,超声造影
引用:陈J,赵F, Lei C,气T,雪X, Y孟,张W,张H,王J,朱H, C、王Q, Bi C, B,歌金C,妞妞Q, F,李B,霍X, Y和李赵B(2023)的影响evolocumab intraplaque进展的新血管形成的颈动脉超声造影(EPIC):一个前瞻性随访时间,开放研究。前面。杂志。13:999224。doi: 10.3389 / fphar.2022.999224
收到:2022年7月20日;接受:08年12月2022;
发表:2023年1月04。
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