槲皮素作为一个可能的早期COVID-19互补剂:结束一个随机临床试验的结果
弗朗西斯科·迪Pierro
1、2*,
阿姆汗
3*,
Somia Iqtadar
4,
萨米Ullah泰姬
4,
默罕默德Nabeel阿克巴乔杜里
5,
亚历山大Bertuccioli
6,
朱塞佩现在
7、8,
帕梅拉Maffioli
8,
斯特凡诺Togni9,
安东内拉·里瓦·拉斯泰利
9,Pietro Allegrini9,
马蒂诺Recchia
10和尼古拉Zerbinati11
- 1科学研究部门,Velleja研究,意大利米兰
- 2消化内镜、基金会Poliambulanza意大利布雷西亚
- 3英力士牛津抗菌素研究所,牛津大学,英国牛津大学
- 4爱德华国王医科大学医学系,拉合尔,巴基斯坦
- 5旁遮普心脏病研究所拉合尔,巴基斯坦
- 6乌尔比诺大学生物分子科学、乌尔比诺,意大利
- 7帕维亚大学内科及药物治疗学讲座教授,意大利帕维亚
- 8中心糖尿病和代谢疾病,内科及药物治疗学讲座教授,帕维亚大学意大利帕维亚
- 9研发部门,Indena焦燕雄。意大利米兰
- 10Medistat、米兰、意大利
- 11丹尼埃尔大学医学与外科学系瓦雷泽,意大利
背景:槲皮素、天然多酚表现出广谱抗病毒,抗炎,抗氧化性能,提出了一种佐剂早期冠状病毒疾病2019 (COVID-19)感染病例。
摘要目的:探讨槲皮素可能的治疗效果在门诊病人早期轻度至中度COVID-19的症状。
方法:这是一个开放的随机对照临床试验进行的医学,爱德华国王医科大学,拉合尔,PK。病人被随机分配接受标准治疗(SC) +口服槲皮素补充剂(500毫克槲皮素Phytosome®, 1星期,TDS:第二周,BDS) (n= 50,槲皮素组)或单独SC (n= 50,对照组)。
结果:一个星期的治疗后,病人槲皮素组显示从COVID-19早日康复,与对照组相比,即。34岁的病人(对照组与12)严重急性呼吸系统综合症冠状病毒检测呈阴性2 (SARS-CoV-2) (p= 0.0004),26例(与对照组12)COVID-19-associated急性症状解决(p= 0.0051)。槲皮素组的病人还显示显著下降即血清乳酸脱氢酶(LDH)的意思是值。从406.56±183.92,257.74±110.73 U / L,p= 0.0001。槲皮素是由所有50个病人耐受良好,没有副作用的报道。
结论:我们的研究结果表明,在早期COVID-19槲皮素的可能的治疗作用,包括快速SARS-CoV-2结关,早日解决急性症状和调制的主人的hyperinflammatory响应。
临床试验注册:clinicaltrials.govNCT04861298,标识符
介绍
冠状病毒疾病2019 (COVID-19)小说严重急性呼吸系统综合症冠状病毒引起的病理2 (SARS-CoV-2),是一种呼吸道病毒感染性疾病,引发了一个正在进行的大流行。COVID-19已经严重影响人类的生活。截至2022年7月7日,该疾病影响了超过5.52亿人,造成近634万人死亡。虽然已经开发出有效COVID-19疫苗,但可能突变SARS-CoV-2把疫苗接种运动的有效性面临严重风险。目前还没有具体的和决定性地证明可用于COVID-19治疗。sotrovimab,尽管一些早期COVID-19抗病毒药物包括molnupiravir casirivimab / imdevimab nirmatrelvir /例如已经开发出来,但这些药物是非常昂贵的,只有在一些发达国家,如英国和美国。证据表明,不大可能报道,一个“神奇的子弹”药可治愈COVID-19,而是联合治疗的抗病毒和抗炎剂管理早期可能是一个有效的治疗COVID-19 (Chakraborty et al ., 2021)。
目前广泛的科学兴趣探索天然膳食补充剂作为COVID-19可能的辅助治疗。在这样的代理是槲皮素(图1),一个广泛的研究类黄酮,具有不同的药理作用,包括抗氧化、抗炎、免疫调节、anti-senescence (Colunga Biancatelli et al ., 2020;现在et al ., 2021;李et al ., 2021;Saeedi-Boroujeni Mahmoudian-Sani, 2021)。槲皮素显示抑制活动对许多病毒包括SARS-CoV-2 (阿扁et al ., 2020 a;Kandeil et al ., 2021;Rizzuti et al ., 2021;Bahun et al ., 2022),SARS-CoV-1 (陈et al ., 2006)、人类呼吸道合胞体病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV),脊髓灰质炎病毒(1型),单纯疱疹病毒(类型1和2),B和C型肝炎病毒,副流感病毒病毒(类型3)(Colunga Biancatelli et al ., 2020;现在et al ., 2021;Di Petrillo et al ., 2022)。最近,一些临床试验显示治疗COVID-19患者槲皮素补充剂的益处,包括预防、快速SARS-CoV-2的间隙,快速解决急性症状和改善血清炎症生物标记水平(伊姆兰et al ., 2022)。槲皮素具有良好的安全性和耐受性方面更好的人类和已收到FDA肝(通常被认为是安全的)状态作为膳食补充剂使用(美国食品和药物管理局的信,2010年)。在这个正在进行的大流行,我们调查的可能的治疗益处槲皮素在轻度至中度症状COVID-19门诊病人的随机临床试验,目的是槲皮素是安全的,便宜,和全球可用的代理,可以帮助社区COVID-19护理的患者(Di Pierro et al ., 2021 a)。在这项研究中,病人槲皮素(500毫克口服槲皮素Phytosome®BDS 30天)补充附加的标准治疗(SC) (n= 76)显示显著减少住院率和长度,需要非侵入式氧气治疗,发展为重症监护室和死亡率。这项研究还评估了良好的安全性和耐受性方面更好的槲皮素COVID-19患者。第一个临床试验的有前景的结果促使我们调查如果槲皮素补充剂可能会影响时间SARS-CoV-2间隙和改善COVID-19-associated急性症状的轻度到中度症状COVID-19门诊病人的临床试验。由于紧迫的要求早期COVID-19药物,2021年5月,我们首先报告的初步结果42患者加入这项研究(Di Pierro et al ., 2021 b)。结果表明,槲皮素(500 mg患者槲皮素Phytosome®TDS为1圣2星期,BDSnd周)附加的SC,短时间SARS-CoV-2间隙如图所示的逆转录酶聚合酶链反应(rt - pcr)测试,尽早解决COVID-19-associated急性症状和改善血清炎性生物标志物水平相比病人SC。在目前的研究中我们报告的总体结果100 COVID-19门诊病人完成了研究,总结结果验证我们之前公布的初步结果,暗示可能槲皮素补充剂的患者在治疗的作用早期COVID-19。
图1。槲皮素的化学结构。
材料和方法
这是一个单中心、非盲、随机对照临床试验,进行的医学,爱德华国王大学,拉合尔,巴基斯坦。SC的研究相比,治疗效果加上槲皮素与SC独自在轻度至中度症状,rt - pcr证实COVID-19门诊病人。该研究机构审查委员会批准的爱德华国王医科大学,拉合尔,巴基斯坦(PK),通过Ref。作品192号/ RC / KEMU根据指导方针和建议并进行了良好的临床实践和《赫尔辛基宣言》。通知书面同意之前从每个参与者获得参加这项研究。这项研究已经注册clinicaltrial.govNCT04861298标识号。
入选标准包括病人18岁或以上的性别、阳性SARS-CoV-2通过鼻咽和/或口咽拭子rt - pcr检测,与轻度至中度COVID-19急性症状如发热、呼吸困难、持续干咳、喉咙痛、肌痛、无力、氧饱和度> 93%,而不是严重生病了需要住院。排除标准包括:患者过敏的证明历史/过敏反应槲皮素,慢性肾脏疾病,严重的低血压患者,中度或严重的血小板减少症,怀孕,或免疫系统升压药物注册的时候。108 COVID-19参加医疗门诊病人的门诊诊所的爱德华国王医科大学拉合尔,PK,从2020年12月到2021年9月,在满足所有入选标准的排斥的,同意了,而且,参加这项研究。病人被随机分配(通过块随机化算法)在一个1:1比例获得SC +槲皮素(槲皮素组)或SC(对照组)。随机化是由一个训练有素的医疗专业研究中没有作用。研究配偶流程图所示图2。病人临床评估门诊的医生COVID-19-associated急性症状,和实验室生物化学包括c反应蛋白(CRP)、肺动脉栓塞,乳酸脱氢酶(LDH)、铁蛋白和完整的血细胞计数进行评估和治疗在家里规定按随机化。SC药物按照医院指导方针包括止痛剂/ anti-fevers和抗生素。槲皮素互补治疗包括口服500毫克槲皮素Phytosome®(由Indena焦燕雄开发。,意大利米兰)平板电脑(Quevir®,由Pharmextracta焦燕雄制造。意大利),1圣星期TDS, 2nd周作为一个附加到相同的SC BDS。每500毫克槲皮素Phytosome®Quevir®平板包含200毫克纯槲皮素与向日葵卵磷脂制定。患者提供一个电话号码联系试验临床团队在紧急情况下或如果他们需要任何医疗建议。第二次面对面随访预约是为所有患者门诊的医生在治疗的7天测试SARS-CoV-2 COVID-19-associated rt - pcr和评估持久性的急性症状和评估生物化学。如果有必要,一个3理查德·道金斯rt - pcr也安排了14天th和21圣的招生。
图2。研究配偶流程图。
结果
研究主要结果探讨槲皮素的效果及时补充所需测试为阴性SARS-CoV-2通过rt - pcr分析,和改进COVID-19 -相关的急性症状,而次要结果包括改善实验室生物化学。
统计分析
两治疗组之间的统计学评价,在观察期间(第一天和第七天),裂区设计,混合使用方差分析。存在显著的交互作用,图基的多个HSD比较测试应用。统计学意义得以实现p< 0.05。这些程序的变量分析CRP, LDH、铁蛋白和肺动脉栓塞。对于SARS-CoV-2 rt - pcr分析,使用皮尔逊卡方检验的统计量。调查如果在两组患者的年龄可能会影响结果,协方差分析(ANCOVA)应用。评估症状的意义的转变,伪离散时间马尔可夫链(DTMC)应用。用列联表与症状的变化频率之间的第一天和第七天。DTMC分析允许我们定义主题健康(显示一个或多个症状的患者基线,但没有症状7天),改进(病人显示更少的症状比基线)第七天,不变(病人的症状没有改变白天7);(更多的患者症状恶化比基线第七天)。这个方法的结果比较,组间,用卡方检验(皮尔森和似然比)。此外,多变量分析的结果,所有的变量都同时使用判别分析。 The observed values of the two groups were represented as points (canonical variables) on a biplot graph. A 95% confidence level ellipse is plotted for each mean. If two groups differ significantly (p< 0.05),椭圆的信心往往不会相交。
结果
在总数108名患者随机组成的100例50槲皮素组患者和50例在对照组,完成了研究。在剩下的8例,3例未能参加后续的任命和5例中断治疗的选择。病人的人口统计数据和基线临床特点进行了总结表1。平均年龄为47.6±15.7年,包括近一半的男性和女性的一半。模态之间的年龄是30 - 40年的总病例的23%(数据没有显示)。在基线,两组重叠的所有参数除了年龄平均明显高于对照组。患者抗组织胺药物,他汀类药物、二甲双胍、质子盛况抑制剂,乙酰水杨酸,和抗高血压药物,也不是明显不同的两组(数据没有显示)。所有的病人在两组没有收到COVID-19接种疫苗。
表1。病人的人口统计数据和基线临床特点。
在评估临床恢复,通过一周,互补槲皮素治疗显著降低病毒持久性对照组(68% vs . 24%p我= 0.0004)。e, SARS-CoV-2(检测呈阴性图3)。第二周,几乎所有的两组受试者(槲皮素组98%,对照组94%)检测SARS-CoV-2为阴性。本周三,一位病人还是SARS-CoV-2积极在对照组,而没有SARS-CoV-2积极耐心的槲皮素组。
图3。病人的随访rt - pcr COVID-19测试结果在两个治疗组。
在评估治疗效果COVID-19-associated急性症状(图4),明显快速复苏的临床观察槲皮素组52%的患者都COVID-19-associated症状解决一周(对照组)和24% (p= 0.0051)。两周的治疗,大部分患者两组人免于COVID-19症状(数据未显示)。
图4。病人的第七天随访COVID-19-associated两治疗组症状。治愈:显示一个或多个COVID-19相关症状的患者基线,但没有症状7天;改善:患者症状比基线7天;不变:病人没有COVID-19症状治疗效果。
在评估病人的血清水平的治疗效果炎症生物标记一个星期的治疗后,病人显示槲皮素组显著减少LDH水平(表2)。改善c反应蛋白、铁蛋白和肺动脉栓塞的水平也观察到但不显著。没有变化在病人的血红蛋白、血小板、白细胞、中性粒细胞,白细胞计数在基线和第七天(数据没有显示)。作为时代的两组表现出显著差异,进行协方差分析来评估如果这个参数也会影响测试结果。然而,没有这样的协会观察(数据没有显示)。
表2。患者的基线和第七天炎症生物标记物的水平在两个治疗组。
一个病人(性别:女;年龄:69;影响高血压、2型糖尿病和慢性肾脏疾病),对照组死亡后入学的(20天),承认在重症监护室住院。槲皮素互补治疗耐受良好,所有50个患者没有明显的毒性;并没有特殊的副作用报告的病人。
为了测试我们的结果的有效性,进行了判别分析。手术患者分为不同群体根据他们的水平的相似性衡量同时选定的变量的值。所示图5一个,在两组基线重叠没有任何明显的分化。因此,根据整体的一组变量同时考虑,他们均匀。所示图5 b周的治疗,两组不再重叠和显示显著差异(p< 0.05;置信水平椭圆)由于不同反应槲皮素组变量视为一个整体。
图5。正则图的两个治疗组判别分析得到的(一)基线和(B)7天。蓝色(标准治疗),红(槲皮素Phytosome®)颜色分别代表控制和槲皮素组。每组的观察和多元的方式表示为点biplot并表示前两个正则变量。点对应于每一个多元的意思是用加号(“+”)标记。95%的置信水平椭圆策划为每一个的意思。如果两组差异显著,椭圆的信心往往不会相交。椭圆表示50%的轮廓是每组的策划。这描绘了一个地区的空间第一两个正则变量包含大约50%的观察,假设常态。
讨论
这个随机临床试验研究的佐剂效应口服补充槲皮素在轻度至中度COVID-19门诊病人症状。结果显示,病人槲皮素除了SC,迅速清除病毒(SARS-CoV-2检测呈阴性)(p= 0.0004),快速解决COVID-19-associated急性症状的病人相比仅SC (p= 0.0051)。此外,槲皮素组的病人还显示显著改善血清炎症生物标记LDH水平,p= 0.0001。在这项研究中没有治疗诱发效应或严重不良事件报告进一步证实槲皮素COVID-19患者的安全。的快速清除SARS-CoV-2槲皮素组患者可能是由于抑制SARS-CoV-2 3 c蛋白酶(3 cl箴),也称为主要蛋白酶(M箴)由槲皮素(陈et al ., 2006;;Kandeil et al ., 2021;Rizzuti et al ., 2021;Bahun et al ., 2022)。3氯箴是一个关键酶参与SARS-CoV-2的复制。槲皮素还可以发挥抗病毒作用通过代理直接在病毒颗粒即;阻止病毒进入细胞(易et al ., 2004;吴et al ., 2015)或replecative周期的不同阶段与病毒蛋白质交互或干涉的途径至关重要的细胞过程中病毒复制(小野和强烈地震,1990人;蒋介石et al ., 2003)。人血管紧张素转换酶2 (ACE2)已被确定为一个受体S-protein SARS-CoV-2渗透到宿主细胞(局域网et al ., 2020;燕et al ., 2020);抑制蛋白质和主机之间的交互ACE2被认为抑制SARS-CoV-2感染。槲皮素已被报道ACE2的抑制剂(刘et al ., 2020)。
本研究还显示显著改善患者血清LDH水平,支持在COVID-19槲皮素的抗炎治疗效果。血清LDH水平是一个重要的患者严重程度标记COVID-19 (Szarpak et al ., 2021)。再分化研究亨利et al。(2020)LDH水平升高与增加患严重疾病的几率∼6倍增长和∼16倍COVID-19患者死亡的几率增加。槲皮素表现出不同的抗炎机制包括抑制脂质过氧化作用,脂氧合酶,磷脂酶A2, nucleotide-binding寡聚化域富亮氨酸重复和pyrine域包含蛋白3 (NLRP3) inflmmasome-mediated IL-1ß生产(Tőzser Benkő,2016IL-1ß等)和促炎细胞因子il - 6, INF-γ和TNF-α(Colunga Biancatelli et al ., 2020)。槲皮素结合达沙替尼可以选择性地消除SARS-CoV-2病毒诱导衰老细胞,减轻COVID-19肺病、回忆和减少炎症SARS-CoV-2感染仓鼠和老鼠(李et al ., 2021)。系统性炎症,肺细胞主要是严重COVID-19的标志;和抗炎疗法包括皮质类固醇、白细胞介素- 6 (il - 6)受体阻滞剂(叫)和Jinas-kinase抑制剂(bariticinib)已被证明有助于降低死亡率在重病住院COVID-19患者(Kalil et al ., 2020;恢复协作组织,2021年;恢复协作小组,2021 b)。然而这些抗炎疗法并没有表现出COVID-19的早期治疗的好处。SARS-CoV-2感染的临床过程是相当不可预知的特别脆弱的患者;和适当的抗病毒和抗炎治疗在早期被认为是关键在预防严重疾病的进展。我们可以因此,表明槲皮素的补充疗法有可能干扰SARS-CoV-2感染的早期阶段(复制),同时帮助主人的hyperinflammatory调制的反应。结合这些影响槲皮素补充剂可以帮助从COVID-19病人的早日康复。此外,与传统anti-inflmammatory代理,槲皮素不遭受的内在drawbcak immuno-supression。
槲皮素补充疗法的结果显示在这项研究也符合其他随机临床试验报告的住院COVID-19病人。在研究Shohan et al。(2022)每天补充1000毫克槲皮素与抗病毒药物(remdesivir或favipiravir) 7天能显著部分早期出院,减少血清LDH水平,碱性磷酸酶(ALP),和q-CRP以及显著增加患者血红蛋白水平和呼吸速率与抗病毒治疗。在研究传统et al。(2021)每天1000毫克的槲皮素(结合1000毫克维生素C和100毫克菠萝蛋白酶)导致了CRP显著减少,铁蛋白水平,血小板和淋巴细胞数量的增加。在研究Zupanets et al。(2021)COVID-19病人与肺炎、静脉管理槲皮素/ polyvinylirolidone前10天随后口服槲皮素/果胶在接下来的10天,显著提高患者血氧饱和度水平,咳嗽,以及帮助稳定肺动脉栓塞的程度。此外,quecetin也被评估尽可能proplylactic COVID-19。在研究Rondanelli et al。(2022)每天500毫克槲皮素supplementaion经14%额外保护志愿者对SARS-CoV-2感染相比安慰剂组。
虽然几个COVID-19疫苗开发,和社区SARS-CoV-2感染和传播的速度,住院和死亡有显著降低,但大流行的影响仍在继续,每个人的生活。目前新一轮COVID-19在许多发展中国家仍然有较高的住院率和死亡率比发达国家。保护世界人口从COVID-19感染,需要整个世界人口COVID-19接种疫苗。然而,这些努力可能需要许多年,有很多相关的挑战包括成本,分布在冷链,反疫苗活动,并出现新的SARS-CoV-2变异由于突变等。因此,迫切需要安全、负担得起的,在世界范围内可用药物COVID-19治疗该疾病的早期,防止社区传播。尽管科学的努力到目前为止已经更关注药物识别(再利用)COVID-19住院患者疾病的治疗已经在推进阶段;识别早期的治疗和/或轻微疾病抑制COVID-19传输是至关重要的。治疗早期感染SARS-CoV-2过程中,将加速他们的恢复,减少的可能性,他们发展成严重的结果,减少对医疗系统的需求。在这种背景下槲皮素是一种安全、廉价和全球可用的代理;,结合SC可以帮助和贡献努力控制的大流行。
我们的研究也有局限性。小样本大小,而不是在一个双盲,安慰剂对照条件是我们研究的一些缺点。然而,我们正处于一个大流行,迫切需要安全、廉价和COVID-19现成的药物,尤其是在发展中国家。我们已经进行了务实的临床研究探讨可能的补充治疗患者早期COVID-19中槲皮素的好处。结果显示在这项研究可以很容易地翻译,帮助在这个大流行。
结论,结果显示本研究显示槲皮素补充剂的可能的治疗作用在早期轻度至中度COVID-19门诊病人症状和可能有助于加快审批的SARS-CoV-2感染,早期解决急性症状和调制/控制主机的hyperinflammatory响应。本研究也支持安全的槲皮素补充患者COVID-19不可预知的和复杂的过程,因此可以用作辅助和日常保健管理的轻度至中度COVID-19的症状。
数据可用性声明
最初的贡献在这项研究中都包含在这篇文章中,提出进一步调查可以直接到相应的作者。
道德声明
研究机构审查委员会批准的爱德华国王医科大学,拉合尔,巴基斯坦通过Ref。作品192号/ RC / KEMU。患者/参与者提供了他们的书面知情同意参与这项研究。
作者的贡献
概念化,FD,正义与发展党,如果圣,PA,新西兰,和基于“增大化现实”技术;方法,正义与发展党,SI和FD;验证,SI, MC, SM;形式分析,先生;调查;是的,MC, SM;资源;正义与发展党,SI, FD,圣;数据管理、SI MC和SM;原创作品准备草案; FD and AK, writing–review and editing, AB, GD, PM, AR, and PA; visualization, AK, FD, and SI; supervision, AK and SI; project administration, AK and SI.
确认
我们感谢所有的患者参与了这项研究。我们也感谢所有这些COVID-19门诊病人的临床医师治疗和帮助收集的数据。我们也感谢Indena S.p.A.和Pharmextracta S.p.A.捐赠的槲皮素Phytosome®Quevir®补充研究平板电脑。
的利益冲突
自民党属于Pharmextracta的科学委员会的成员。AB是一个Pharmextracta科学顾问。圣、PA和AR属于Indena的科学委员会的成员。
其余作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
本文表达的所有索赔仅代表作者,不一定代表的附属组织,或出版商、编辑和审稿人。任何产品,可以评估在这篇文章中,或声称,可能是由其制造商,不保证或认可的出版商。
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关键词:槲皮素、COVID-19 SARS-CoV-2 Phytosome®天然多酚3 cl蛋白酶抑制
引用:Di Pierro F,汗一个,Iqtadar年代,苏说,乔杜里MNA, Bertuccioli,现在G, Maffioli P, Togni年代,里瓦,Allegrini P, Recchia M和Zerbinati N(2023)槲皮素作为一个可能的早期COVID-19互补剂:结束一个随机临床试验的结果。前面。杂志。13:1096853。doi: 10.3389 / fphar.2022.1096853
收到:2022年11月12日;接受:2022年12月15日;
发表:2023年1月13日。
编辑:
MichałTomczyk比亚韦斯托克医科大学的,波兰审核:
Mithun Rudrapal,Rasiklal Dhariwal医药学院的教育和研究,印度玛丽亚Russo食品科学研究所,国家研究委员会(CNR),意大利
赛义德·穆罕默德Basheeruddin AsdaqAlmaarefa大学沙特阿拉伯
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