评论文章

前面。杂志。2023年1月,09年
秒。胃肠道和肝脏药理
卷13 - 2022 | https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1089231

研究进展治疗功能性消化不良的中医化合物基于细胞信号通路

Yujiao歌 ¹* www.雷竞技rebatfrontiersin.org

Defei阴²*

张嫉妒心重的¹*

丽丽气²*

¹山东中医药大学,济南,山东,中国
²消化系统部门二世,山东中医药大学附属医院,济南,山东,中国

功能性消化不良(FD)是最常见的胃肠道疾病,临床复杂和长时间的临床症状。FD的患病率逐年增加,严重影响患者的生活质量。FD的主要原因与胃肠动力异常、内脏敏感性增加,幽门螺杆菌(HP)的感染,肠道菌群失调和心理因素。回顾相关文献表明,传统中药(TCM)的机制治疗FD主要涉及以下途径:5 -信号通路,AMPK信号通路,c - kit信号通路,CRF信号通路,活跃的信号通路,NF-κB信号通路。基于一个整体概念,中医可以促进胃肠蠕动,调节内脏敏感性和减轻胃肠道炎症通过多种信号通路,反映出多层次的优势,multi-pathway和FD的多靶向治疗。

1介绍

FD是一种慢性功能性胃肠疾病,出现一系列的症状,如餐后饱胀感,早期的饱腹感,和腹痛,不能解释为有机的、系统性的,或代谢疾病。它被定义为罗马IV bowel-brain交互的障碍(DROSSMAN和HASLER) 2016)。参照罗马IV诊断标准FD可分为两个亚型,餐后不适综合症和上腹疼痛综合症,基于症状的特点(DROSSMAN和HASLER) 2016)。FD的发病机理是不同的,包括胃肠蠕动障碍、内脏过敏,brain-gut轴,胃肠激素失调,HP感染、遗传和心身疾病(道格拉斯2016;策略和Drossman, 2017)。目前,大多数的临床治疗是基于HP根除毒品,胃肠蠕动药物,内脏过敏救济和抗焦虑和抑郁的药物,但是效果并不令人满意。中药含有草药复合等各种方法,中药单体和针灸治疗FD,可以以多种方式协同作用,促进胃肠动力,减少内脏敏感性和调节肠道菌群,多靶向协同效应有一定的优势的应用西药。FD是一种心身疾病与复杂的病因和密切相关的心理和情感因素,导致没有特定的药物在西方医学和容易复发。中药可以改善人体的内部环境,消化道和情绪失调的症状,发挥其独特的优势,一些负面影响和长期治疗,正日益成为一个研究热点任et al ., 2019;王潘,2022)。本文进一步阐述了中医治疗FD的分子机制基于细胞信号通路和为其提供了一个科学依据勘探的潜在治疗方法。

5 - 2信号通路

5是一个tryptophan-derived神经递质功能的绑定功能不同的受体,因此人类参与许多生理和病理过程(江et al ., 2021)。5 -信号系统是广泛分布在整个身体和负责调节胃肠蠕动,内脏过敏、抗炎、免疫调节和心理状态。它影响内脏敏感性通过干扰5 -绑定到受体和调节胃肠分泌和蠕动(Su et al ., et al。)。胃肠道刺激时,肠道生色团(EC)释放5 -和5-HT-positive神经纤维或神经元的表达增强,导致多个刺激神经组织的物质的活化内脏传入神经,引起内脏敏感性和肠胃不适增加(YU et al ., 2016)。此外,在中枢神经系统,物质p(SP)作为介质诱导5的释放,导致内脏过敏(腾et al ., 2016)。5是一个brain-gut神经递质,在超过95%的血清和胃肠道组织。它促进大脑和消化系统之间的通信,并在brain-gut轴起着重要的作用。5影响胃肠蠕动通过直接影响平滑肌和其他神经纤维(李et al ., 2014;京et al ., 2015)。5 -浓度反映中枢神经活动的状态,并减少函数会导致焦虑和抑郁等情绪障碍达菲et al ., 2013)。纯合的研究结果表明受体基因在染色体的存在部分5-HT3AR 5-HT3BR,这可能会导致抑郁症和精神分裂症(吴et al ., 2015)。FD的发病机制仍不清楚,但brain-gut互动的障碍是一个重要的发病机制。当中央系统和胃肠道5 -水平过高,会引起可以触发,进一步导致内脏敏感性增加,胃肠蠕动障碍(史塔西et al ., 2014;“et al ., 2020)。5-HT1A受体(HTR1A)可以影响神经活动和情绪调节大脑中多巴胺(耳廓et al ., 2021)。

调节内脏敏感性,实验研究表明,Pitongshu可以减少通过突触通路调节5 - 5 -分泌,减少内脏敏感性和缓解FD症状(陈et al ., 2022 a)。针灸和传统中医的结合FD患儿减少5的水平,促进胃蠕动,有效改善临床症状(李et al ., 2022 a)。通过观察的影响Shugan Jianpi清热等配方的表达式5-hydroxytryptamine1A (5-HT1A)受体和环phosphatidylinosine效应结合蛋白(分子)在FD模型大鼠胃粘膜组织,我们发现它可以减少5-HT1A受体的表达内容,增加胃粘膜的分子表达,调节内脏敏感性,改善FD大鼠的体重和症状(朗et al ., 2020)。另一方面,五是焦虑和抑郁密切相关,和减少函数会导致焦虑、抑郁等情绪障碍,会影响其他系统的功能,配件FD的发病机制与肝郁和因素。Weitong小皮方可以调控的5 -信使rna和蛋白质的表达在FD大鼠肝停滞和脾不足,影响神经递质的释放和活动,加速胃排空(风扇et al ., 2020)。的药理分析梁蜀Wan治疗显示FD主要信号通路包括5 -羟色胺信号通路,梁和实验研究表明,蜀广域网可以表达上调5 - FD大鼠,改善内脏敏感性和促进胃肠蠕动(他et al ., 2022年)。近年来,研究表明,结构和功能异常,如十二指肠黏膜过敏会引起胃过敏,这是一个重要的FD的发生和发展的机制,并受到的接待和传导TRPV1信号(巴贝拉et al ., 1995;Buschmann et al ., 2013;Vanheel et al ., 2014)。研究表明,Xiangsha Liujunzi汤可以缓解不适当地显示十二指肠5和TRPV1的表达,影响神经传导和减轻内脏过敏(赵et al ., 2020)。

3 AMPK信号通路

腺苷5′一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)是发现主要在线粒体和传感细胞能量变化的关键因素(加西亚和肖,2017年)。physiopathological条件下如低血糖、缺氧和局部缺血,AMPK可以由上游激酶和磷酸化激活绑定AMP和ADP。激活AMPK可以调节各种代谢过程,如细胞生长,细胞自噬和细胞凋亡(Villanueva-Paz et al ., 2016;王et al ., 2016)。自噬是一个重要的途径通过溶酶体回收删除错误折叠蛋白质,受损的细胞器等(Bravo-San佩德罗et al ., 2017)。线粒体自噬是特定macroautophagy选择性降解受损或衰老线粒体回收,容易受到细胞内环境(Bharath et al ., 2021;陈et al ., 2022 b)。在AMPK基因敲除小鼠胚胎成纤维细胞,ULK1不是激活,自噬抑制和受损的线粒体积累。研究已经证实,AMPK-induced的磷酸化ULK1自噬(扮演着重要的角色李、陈,2019年)。增加AMPK水平磷酸化的抑制磷酸化的活动目标雷帕霉素(p-mTOR)蛋白质,导致自噬(李、陈,2019年)。胃肠蠕动障碍FD的发病机制的一个重要组成部分,和他们的主要发病机制是相关卡哈尔间质细胞的(ICC)或胃饥饿素(桑格PASRICHA和,2017年)。胃促生长素brain-intestinal肽,促进胃酸分泌,加速胃排空,和胃mTOR窦组织已经发现胃促生长素表达被发现在胃受mTOR窦组织(康et al ., 2017)。胃促生长素发现提高磷酸化AMPK及其目标在下丘脑,表明促进FD胃肠蠕动,胃饥饿素可能与AMPK信号通路(STEVANOVIC et al ., 2012)。慢波势是由国际刑事法庭和参与胃肠神经传递素的信号。ICC的数量和结构异常导致肠胃蠕动障碍,这可能与过度有关刑事法庭自噬(黄et al ., 2017;桑德斯,2019;Zhang et al ., 2021)。因此AMPK-mTOR FD发病可能相关信号通路。

研究表明,平圩胶囊,根据平圩圣,调节胃肠蠕动障碍与肝郁脾虚和FD通过AMPK信号pathway-mediated刑事法庭自噬。(毛et al ., 2021)。唐Lei发现相同的干预条件下,FD大鼠表现出相同的变化趋势在日常行为状态,胃肠蠕动,胃促生长素表达,相反的趋势变化mTOR表达式,表明其负监管效应和负调控AMPK mTOR的。行动的机制可能与促进AMPK磷酸化,从而导致减少mTOR和饥饿激素的增加(唐et al ., 2020)。

4 c - kit信号通路

c - kit是一种原癌基因产品和特定的胃肠道ICC的标志。Downregulation或者设备信号通路导致的变换可以平滑纤维细胞(唐et al ., 2020)。它与配体结合干细胞因子(SCF)和发起自洽场/ c - kit信号通路,它在维护刑事法庭增殖和分化中起着重要的作用,胃肠蠕动(密切相关Bashamboo et al ., 2006;Zhang et al ., 2017)。自洽场异常/ c - kit信号通路可以触发特定的基因表达调节ICC增殖,分化和发展在胃肠道,导致慢波节律异常,减少平滑肌蠕动和减缓胃肠道的动态,从而诱发胃肠蠕动等机能疾病FD (柴et al ., 2017)。

陈乔使用“使用腧穴、蜀调节蜀的中心”的方法来治疗大鼠胃肠运动障碍患者观察自洽场及其c - kit蛋白mRNA的表达。研究表明,“蜀规范使用腧穴、蜀”的中心作用于Back-Shu点通过穴位指针疗法来生成相应的生物信号,通过经络气血的运行,细胞外信号传递和作用于自洽场/ c - kit信号通路来改善胃肠动力学的机理(陈et al ., 2019)。通过观察胃可以和他们的自洽场/ c - kit信号通路在FD大鼠,邓发现自洽场和c - kit显著降低在FD模型大鼠与正常大鼠相比,自洽场和c - kit增加在低、中、高剂量组Aurantii果实Immaturus与模型组相比,所以Aurantii果实Immaturus可以促进扩散可以通过移植自洽场的表达和c - kit促进胃蠕动(邓et al ., 2018)。发现在Zusanli温和灸可以通过移植促进刑事法庭扩散自洽场和c - kit表达通过自洽场/ c - kit通路,导致显著增加胃排空率改善胃肠蠕动(汉族,2020)。通过观察了自由基的影响在FD老鼠消化液分泌和胃肠蠕动,小王发现了自由基可以移植自洽场和c - kit表达和改善FD症状的老鼠,胃肠激素和胃肠蠕动明显改善(王et al ., 2020 a)。基于自洽场/ c - kit信号通路,Weichangshutai颗粒增加了自洽场的表达式和c - kit在小鼠的胃窦和推广可以扩散,从而提高胃肠蠕动,有效改善其症状(王et al ., 2022)。

5 CRF信号通路

CRF 41-amino酸神经内分泌肽,广泛分布在中枢神经系统和周围组织如胃肠道。CRF位于下丘脑室旁核和杏仁核在中央系统和肾上腺和胃肠道的外围系统(Giannogonas et al ., 2016)。CRF应激反应的主要监管机构,和各种压力可以刺激垂体一肾上腺轴诱导CRF释放,并且可以作为行为和自主神经系统活动的神经调质,调节内脏功能在压力条件下,和胃肠动力学密切相关,增加了内脏敏感性(彭、刘,2007年;Larauche et al ., 2009)。颅内注射动物研究表明CRF或相关肽能抑制胃排空和胃蠕动,和环节发现intracerebellar CRF的髓池注入大鼠小脑同样可以抑制大鼠胃排空液体食物(环节et al ., 1987;环节et al ., 2018)。CRF受体家族包括两个G-protein-coupled受体,促肾上腺皮质激素释放因子受体1 (CRF-R1)和促肾上腺皮质激素释放因子受体2 (CRF-R2),而在情绪调控方面,主要结合CRF-R1,增强anxiety-depression-like行为,CRF-R2,抑制anxiety-depression-like行为(Jezova et al ., 1999)。压力可以引发改变brain-gut轴,最终可导致胃肠疾病的发展如FD (Konturek彼得et al ., 2011)。FD患者的一项研究显示,CRF FD患者明显高于水平控制,和更高的CRF水平与焦虑抑郁得分更高,表明CRF参与FD的发展和影响焦虑抑郁(李et al ., 2016)。研究表明CRF会导致较低的FD患者的炎性状态通过调节肥大细胞和细胞因子的水平(Shin-Ichiro et al ., 2019)。

通过观察周边十二指肠CRF的分布和表达和CRF-R1 FD大鼠的中枢神经系统,朱先生发现CRF表达是上调FD大鼠,Jianpiliqi方可以抑制CRF表达水平和参与brain-gut交互,因此治疗FD (朱et al ., 2020)。李表明CRF的表达在FD大鼠的胃窦高于正常组和urocortin 2 (UCN2)的表达低于正常组和Xiangsha Liujunzi汤能减少胃窦CRF的FD大鼠脾虚,在高剂量效果更显著,这可能增加UCN2信使rna和蛋白质的表达,改善胃排空率,促进胃蠕动(李et al ., 2022 b)。胃肠道5 -是一种重要的神经递质,是受下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子的合成和释放和绑定到特定的受体(Nakade et al ., 2007;秦et al ., 2019)。Xiangsha Liujunzi汤可以降低5 - FD大鼠CRF分泌减少的水平。发现Sinisan可以减少CRF的表达在中央系统和外围组织的FD模型大鼠,并减少CRF-R1在十二指肠的表达水平来调节brain-gut交互(朱,2020)。

6活跃信号通路

内质网应激(人)及其介导的蛋白质反应(UPR)发挥重要的监管作用的细胞反应外部刺激,控制细胞生存和灭绝通过细胞凋亡和autophagy-related基因的表达(吴et al ., 2016;Hetz和爸爸,2018)。适当的内质网压力有利于细胞内稳态,但是过度内质网应激会导致细胞凋亡有关。人激活的蛋白质反应(UPR)通路,主要由PKR-like ER激酶激活(活跃),inositol-requiring酶1 (IRE1)和acti-vating转录因子6 (ATF6),三面内质网跨膜传感蛋白(Banerjee et al ., 2016)。活跃是第一个激活通路在内质网应激反应(Vandewynckel et al ., 2015)。蛋白质在生理条件下,这三个途径启动程序绑定到内质网分子伴侣蛋白调节蛋白78 (GRP78)在内质网腔处于未激活的状态。当压力出现,GRP78的三种蛋白质分解,加速错误折叠蛋白质的降解,减少内质网压力和促进细胞的生存。如果内质网的持续压力,活跃是慢性激活细胞生存能力将受损(你们et al ., 2013)。ICC的相互联系的神经纤维和平滑肌细胞共同调节胃肠蠕动,自噬在细胞的存在,导致数量的减少,可能是一个重要的原因FD胃肠蠕动障碍(2009年1月et al .,;小王和江,2009年;霁et al ., 2013)。

通过观察PixuⅠFormula活跃蛋白的表达,FD大鼠脾虚和治疗FD公式1,Lv显示活跃的表达蛋白升高在FD大鼠与正常组相比,模型和药物干预后脾虚公式1,每个活跃蛋白的表达降低与模型组相比,可提高细胞UPR现象(Lv et al ., 2017)。周使用一个周期长度建模方法显示人的程度出现在这个模型中FD大鼠是持久的,以及人是否发生在FD大鼠的胃组织证实了比较活跃表达。实验结果表明,模型中的活跃水平更高的FD大鼠与正常组相比,和活跃药物治疗后显著降低Chaihushugan粉,表明Chaihushugan粉促进胃蠕动通过人(周,2018)。分离的活跃GRP78导致磷酸化Ser51 elF2α,或p-elF2α,从而减少蛋白质合成的负担由内质网(希瑟et al ., 2000)。发现p-elF2αprotein表达式在FD模型大鼠升高,表明elF2αwas磷酸化FD大鼠胃组织的。Chaihushugan粉干预FD大鼠后,p-elF2αexpression减少,表明elF2α磷酸化是抑制,它可以推断Chaihushugan粉对活跃/ elF2αpathway有抑制作用,抑制内质网应激、促进胃蠕动(周,2018)。

7 NF-κB信号通路

NF-κB组核内蛋白因子,调节多种基因的表达和发挥重要作用的调节细胞增殖、分化、炎症反应和细胞凋亡在体内(Yarandi和克里斯蒂,2013年)。NF-κB家庭包括5个单元,包括p65和p50,和典型的NF-κB p50和p65组成的二聚体。p65存在于静息状态的抑制剂kappaB (IκB)和存在于细胞质中作为一个人类——或者heterodimeric形式的活性。当它收到病理刺激时,就会激活凋亡信号通路(克莱默et al ., 2012)。之前的研究在FD主要在胃的结构功能异常有关;最近的研究表明炎症细胞浸润在十二指肠之间的密切联系,提高局部炎症因子和受损的表达障碍function-tight结蛋白(Chang et al ., 2017)。toll样受体9 (TLR9识别)和toll样受体4 (TRL4)中扮演重要角色压力诱导的炎症反应,导致疾病。

发现NF-κB表达升高FD大鼠胃平滑肌细胞的模型,和药物干预后Chaihushugan粉,NF-κB表达式在FD大鼠显著降低,表明Chaihushugan粉可以抑制胃平滑肌组织细胞的过度凋亡抑制NF-κB信号通路的激活,促进胃蠕动,改善FD症状(商,2017)。通过观察胃肠蠕动和NF-κB p65 FD大鼠下丘脑组织的表达与肝郁和脾气虚型因素和治疗肝郁型与Chaizhu Liweiyin,粉丝发现NF-κB p65蛋白和基因表达的FD大鼠下丘脑组织中模型组升高,以及不同剂量组公式可以减少NF-κB p65表达式不同程度(风扇et al ., 2021)。TLR9识别和TRL4压力诱导炎症反应中起着重要的作用。TLR9识别在十二指肠升高,其水平与中国草药填喂法治疗后显著降低。NF-κB TLR9识别最重要的下游信号分子,激活TLR9识别激活NF-κB,促进炎性因子的表达,比如TNF-α(Chang et al ., 2018)。Chaihu Shugan圣不仅可以抑制细胞凋亡抑制NF-κB信号通路的激活,但也有一个通过活跃/ elF2α通路的抑制作用,抑制内质网压力,促进胃蠕动。NF-κB刺激时,分离IκB NF-κB进入细胞核结合DNA和调节炎性反应。电针刺激对FD模型大鼠的干预导致十二指肠TLR4表达减少,减少炎症因素如il - 6和TNF-α,抑制炎症反应和修复粘膜屏障,从而减少FD-related症状(王et al ., 2020 b)。

8其他信号通路

c -型利钠肽(CNP)结合具体利钠肽受体B (NPR-B)平滑肌细胞膜,激活热解色谱,导致增加细胞内第二信使环鸟苷酸(cGMP)。cGMP抑制平滑肌的自发收缩(高尔半岛et al ., 2000;郭et al ., 2003)。中观察到CNP cGMP内容和NPRB表达在FD大鼠胃平滑肌四君子汤的干预,表明CNP和cGMP内容减少NPR-B表达干预后显著降低,表明四君子汤能调节CNP-NPR-B-cGMP信号通路,增加胃排空能力规范化(钟et al ., 2017)。黄发现与Shuwei汤治疗2周后在FD大鼠,包括蛋白质的表达,CNP蛋白质和信使rna比模型组显著降低,抑制CNP /热解色谱信号通路和恢复胃蠕动(唐et al ., 2017)。MEK信号通路是由细胞外signal-regulated蛋白激酶(ERK)蛋白激酶(ERK) c-junnh2-terminal激酶(物)和p38,一连串的三个蛋白激酶参与细胞增殖、分化和凋亡(康et al ., 2018)。电针刺激对MEK / ERK1/2信号通路在FD大鼠观察康曾tail-clamping刺激与不规则饮食FD大鼠模型。研究发现,MEK ERK1/2及其磷酸化蛋白质p-MEK p-ERK1/2蛋白质在FD模型大鼠升高,MEK的表达式和ERK1/2磷酸化水平被抑制在Zusanli电针刺激。前列腺素E2 (PGE2)是一种粘膜保护内源性因素,结合受体,提升细胞内的环磷酸腺苷(营)和监管影响打开紧密连接蛋白和上皮paracellular通路(苏et al ., 2008;谭et al ., 2017)。发现PGE2和营地的表达减少FD模型大鼠,Jianpi益气食谱可以调控PGE2-cAMP表达和提高十二指肠紧密连接蛋白的结构和功能在FD大鼠,它是治疗FD的机制之一(赵et al ., 2019)。

细胞间信息传递是生命活动的基本规律。分子信号刺激细胞膜或细胞内受体和配体与受体结合后,启动细胞内信号的级联,将细胞外的信号传送到细胞核,改变靶基因的转录活性,最终生成一系列的细胞反应,导致了人身体上的生理反应(黄和朱,2005;杨和郭,2015年)。FD的发病机制与多种信号通路。随着分子生物学研究的不断进展,了解FD-related细胞信号通路已经加深,中药干预的机制在FD近年来逐渐成为一个研究热点。5 -信号通路,AMPK信号通路,c - kit信号通路,CRF信号通路,活跃信号通路和NF-κB信号通路在中医治疗FD的途径。5 -信号通路和CRF信号通路在调节内脏过敏起着重要的作用。AMPK, c - kit和活跃信号通路调节细胞自噬密切相关,调节胃的能动性。NF-κB信号通路主要是介导炎症反应有关。

FD是心身失调,脾胃是密切相关的。肝脏是排水的主人,影响脾胃的能力提高和降低浊度,所以基本临床原理是清除肝脏和缓解抑郁,调节气血,增强脾脏。中医治疗FD的历史悠久,与多组分的优点,多目标、多层次的,并结合现代医学多个细胞信号通路,它扮演了一个独特的优势在减少内脏敏感性,调节胃动力学,减少炎症反应。

目前的研究有关预防和治疗FD的中药里反映出的一些缺点,并仍有差距与西方医学研究:(1)由于中药的研究水平不足,过多的研究集中在单一和复合草药,和研究单一草药略瘦。(2)缺乏multi-pathway研究预防和治疗FD的中药组合,不能更好地利用中医的治疗优势multi-pathways和多指标。(3)中药复合没有特定组件的分析行动研究的过程中。(4)研究和中医治疗FD仍主要由基础研究和需要高质量的随机对照临床试验,保证中药的临床作用。总之,还有很多空间探索中医治疗FD的机制。未来的研究应该基于中医理论作为指导,歧视的证据,充分利用现代医学的先进的实验仪器和科学和技术总结研究涉及的所有途径单一复合配方,全面、深入、系统地、客观地探讨中医治疗FD的机制,并提供一个更有利的循证医学依据中医的临床应用和推广。

作者的贡献

YS参与研究课题的建议,研究方案的设计,研究过程的实施,起草、修订和最终论文的评审;DY参与研究课题的建议,设计研究方案,修订和最终论文的评审;LC提供物质支持和指导论文的写作,参加最后的论文的评审;ZZ参与论文的收集和整理数据,引用的调查和整理,论文的修改。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

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引用

巴纳吉,。艾哈迈德,H。杨,P。Czinn, s . J。布兰查德,t . g .(2016),内质网压力和IRE-1信号导致结肠癌细胞凋亡反应andrographolide治疗。j . Oncotarget7日,41432年,doi: 10.18632 / oncotarget.9180