药物引起血栓性微血管病:一个更新审查诱发药物、病理生理学和管理
托马索Mazzierli
Federica Allegretta
恩里科Maffini3和
马可Allinovi- 1肾脏学、透析和移植单位,Careggi大学医院,佛罗伦萨,意大利
- 2生物医学实验和临床科学部门“马里奥Serio”,大学佛罗伦萨,意大利的佛罗伦萨
- 3血液学、IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di博洛尼亚,意大利博洛尼亚
药物引起血栓性微血管病(DITMA)代表10% -13%的血栓性微血管病(TMA)情况下,约20%二级蓝玉的-30%,仅次于妊娠相关和感染相关性形式。虽然可能涉及的药物品种作为TMA正在迅速增加,诱发DITMA非常稀缺的科学文献(主要是作为单独的报告或小案件系列),导致可怜的病理生理机制和临床管理的知识。在本文中,我们集中在关于DITMA这些关键方面。我们提供了一个更新的列表TMA-associated药物,我们选择从科学文献综述,包括只有那些药物与一个明确的或可能的因果联系的蓝玉。是异构的,可能会帮助医生的药物品种来自几个不同地区熟悉DITMA。我们描述DITMA的临床特征,展示各种临床表现,从系统性kidney-limited形式。我们也分析症状/体征(即之间的关系。,malignant hypertension, thrombocytopenia) and specific DITMA causative drugs (i.e., interferon, ticlopidine). We highlighted their multiple different pathophysiological mechanisms, being frequently classified as immune-mediated (idiosyncratic) and dose-related/toxic. In particular, to clarify the role of the complement system and genetic deregulation of the related genes, we conducted a revision of the scientific literature searching for DITMA cases who underwent renal biopsy and/or genetic analysis for complement genes. We identified a complement deposition in renal biopsies in half of the patients (37/66; 57%), with some drugs associated with major deposits (i.e., gemcitabine and ramucirumab), particularly in capillary vessels (24/27; 88%), and other with absent deposits (tyrosine kinase inhibitors and intraocular anti-VEGF). We also found out that, differently from other secondary TMAs (such as pregnancy-related-TMA and malignant hypertension TMA), complement genetic pathological mutations are rarely involved in DITMA (2/122, 1.6%). These data suggest a variable non-genetic complement hyperactivation in DITMA, which probably depends on the causative drug involved. Finally, based on recent literature data, we proposed a treatment approach for DITMA, highlighting the importance of drug withdrawal and the role of therapeutic plasma-exchange (TPE), rituximab, and anti-complementary therapy.
1介绍
血栓性微血管病(TMA)是一个病态综合征的特点是microangiopathic溶血性贫血(摩诃)、血小板减少症、器官损伤,主要参与肾脏和/或大脑(Fakhouri et al ., 2017)。
尝试不同的分类TMA形式是复杂的,在连续进化。提出了几种方法,考虑到不同的方面,如基因参与和二级病原体(Brocklebank et al ., 2018)。的关键特性不同TMA形式、初级和二级,内皮损伤。在药物引起TMA (DITMA),不同的药物引起的内皮细胞损伤的机制是异类,它可以包括直接内皮损伤,改变不同内皮ADAMTS-13活动或放松管制的生物学途径(如VEGF和NF-kB通路)(戈德堡et al ., 2010;马修et al ., 2016;Chatzikonstantinou et al ., 2020)。
二次载占绝大多数的蓝玉(80% - -90%)(康et al ., 2017;拜耳et al ., 2019)。DITMA占-13%的TMA病例和10% 20% -30%的二级蓝玉,代表第三个最频繁的原因,在妊娠相关和感染相关性形式(拜耳et al ., 2019;Beloncle et al ., 2021)。虽然可能涉及的药物品种作为TMA正在迅速增加,诱发的科学文献DITMA相当稀缺,尤其是相比,调查主要载(如。,非典型溶血性尿毒症(摘要)和血栓性血小板减少性紫癜(TTP),这被认为是罕见的临床实体。真正的发病率DITMA仍未确定,但可能是低估了。
在本文中,我们专注于不同的关键方面关于DITMA:潜在的病理生理机制,补充系统的失调(和潜在的遗传倾向),和不同的治疗方法。我们的建议打开DITMA未来发展的研究和治疗。
2方法
给定的药物和TMA发展之间的因果关系并不总是很容易证明,因为可能的混杂因素,如持续感染,共病情况和其他DITMA-associated药物,经常共存的一个病人。
标准和水平的证据支持一个单一药物协会TMA所使用的标准定义Al-Nouri et al。(2015),以前改编自药物引起的血小板减少症(乔治et al ., 1998)。标准不同etiopathogenic机制是否免疫或者有毒。
因此一个特定的药物被认为是潜在的病原体TMA,与一个明确的或可能的因果关联,与毒性机制有关:i)药物暴露与协会临床或病理条件TMA的存在;ii)排除临床明显临床/病理标准除了TMA的原因和排除的原因TMA除了药物毒性;也的疑似药物是唯一的药物或其他药物是继续或重新启动;iii)解决或改善TMA疑似毒品时停止或减少剂量(即使肾损伤可能会持续)。
标准建立的免疫介导的DITMA,与一个明确的或可能的药物暴露和TMA之间存在因果关联,是:我)临床或病理诊断标准TMA在场;ii)临床上明显的临床或病理原因标准除了TMA、和TMA除了药物毒性的原因被排除在外,疑似药物是唯一的药物或其他药物继续或重新启动,如果怀疑药物已经被日常,系统性症状发生在21天的药物,或者疑似毒品已经断断续续,系统性突然开始出现症状,24 h内的药物暴露;iii)之前或随后的药物暴露与系统性症状或TMA联系在一起;吸毒者iv)抗体被记录,与血小板或其他细胞活性。这些标准是重要的在研究和临床活动,正确评估TMA病例,给药物的临床TMA恰当的作用。
“定”之间的因果联系药物暴露和TMA建立了临床标准(重复药物暴露与复发相关TMA集)或实验室标准(文档吸毒者的血小板抗体、中性粒细胞、补充因素,内皮细胞),加上时间标准(治疗候选药物之前TMA)和排除TMA除了药物中毒的病因。
我们搜索PubMed识别出版物讨论DITMA,使用医疗主标题:“血栓性微血管病”、“溶血性尿毒症综合征”,“血栓性血小板减少性紫癜”。我们更新了列表TMA-associated药物匹配前面列出的标准,包括只有那些药物与一个明确的或可能的因果联系TMA论文中描述从2017年1月至2022年4月,而不是已经报道(Al-Nouri et al ., 2015;萨利姆et al ., 2018)(表1)。协会和引用支持级别的新药和DITMA报道之间的关系补充表S1-S17。
表1。药物的报道有可能与载或明确的联系。
调查潜在的补充参与DITMA情况下,我们的科学文献进行了修订PubMed寻找案例报告或案例系列DITMA患者进行肾活检和报告免疫荧光染色(如果)C3, C4和C1q。所有病例进行了总结表2和引用辅料S18-S53。
表2。补充血清消费和补体激活与DITMA肾活检的患者。
此外,调查潜在的潜在的遗传素质,我们寻找描述至少两个DITMA例病人(没有一个案例报告)和测试补充基因面板(CFH CFHR, C3, CFI,循环流化床,MCP和THBD)。重新评估的所有变体是基于ClinVar识别。变体报道使用特定标准术语——“致病”,“可能致病”,“意义不确定”,“可能良性”和“良性”——根据ACMG指南(理查兹et al ., 2015)。所示的结果表3参考文献中列出辅料S54-S64。
表3。致病突变的作用在患者受DITMA补充因素。
3参与DITMA Etiopathogenic机制和补充
与DITMA相关药物的数量正在迅速增加,呈现出异构的作用机制。此外,补体系统的作用导致DITMA完全不清楚。在这个段落中,我们更新的列表在DITMA诱发药物,我们回顾了DITMA etiopathogenic机制形式,主要关注补充overactivation和遗传DITMA患者放松管制。
3.1异构性的发病机理DITMA分类:描述和局限性
科学文献中描述的许多药物作为蓝玉的病因,主要是小案例系列,数量正在迅速增加(见表1)。药物诱发的报道TMA是异构的作用机制。一些药物更频繁地用于临床活动,抗生素或抗血小板治疗,其他一些更受限制的情况下,如IO-anti-VEGF。这些病因的异质性药物应该要求医生熟悉DITMA来自几个不同区域。
最常见的药物称为TMA病原体是:钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司、环孢霉素等)、thienopyridine(氯吡格雷),anti-neoplastic药物(吉西他滨、丝裂霉素等),VEGF抑制剂(贝伐单抗)和VEGF受体阻滞剂(酪氨酸激酶抑制剂,如pazopanib和舒尼替),干扰素(α,β,γ)和奎宁。这些组织的药物占75%以上的DITMA例(瑞茜et al ., 2015;拜耳et al ., 2019)。
考虑到DITMA可以造成不同的和异构机制(图1),最常见的etiopathogenetic他们分类分成两个子组:免疫介导的(特质)和剂量/有毒。
1)特殊免疫介导DITMA异常有关给定药物敏感性/超敏反应。它的特点是反应性抗体的生产后暴露在假定的药物。抗体与内皮细胞相互作用,血小板和/或循环因素,有利于platelet-thrombi形成和内皮损伤,从而诱发TMA的发展。报告的病因主要是针对血小板的抗体。吸毒者抗血小板抗体已经证明了奎宁(Al-Nouri et al ., 2015;乔治et al ., 2017),万古霉素和铂(瑞茜et al ., 2015)。此外,其他自身抗体报告但不明显与药物接触有关。例如,吸毒者的存在抗体ADAMTS-13一起降低干扰素anti-ADAMTS-13活动报告(Orvain et al ., 2014;Gangaraju et al ., 2017;昆德拉和王出版社,2017年ticlopidine)和(蔡et al ., 2000;Zakarija et al ., 2009;班尼特et al ., 2013)。评估这些案例报告,药物之间的关系曝光,吸毒者anti-ADAMTS-13抗体和TMA不符合时间条件用来定义一个免疫介导的DITMA。总之,基于文献数据,可以假设的存在吸毒者anti-ADAMTS-13抗体诱发机制作为一个潜在的几例免疫介导DITMA (图1),但还需要进一步的证据来证明其决定性作用。
2)在大多数DITMA情况下,药物引起TMA累积效应的剂量。累积机制进步封锁有关不同的途径,主要参与维护生理内皮体内平衡。在内皮细胞毒性作用的结果:
——与pro-thrombotic内皮直接内皮损伤评估,由丝裂霉素(Sinitsky et al ., 2020)、吉西他滨(Zupancic et al ., 2007)、干扰素(Kavanagh et al ., 2016)和喹诺酮类(Bezwada et al ., 2008);
干扰信号蛋白及其受体,如vegf途径,由于抗vegf单克隆药物的活动(贝伐单抗)或TK抑制剂(舒尼替pazopanib等。)(埃斯特拉达et al ., 2019),主要影响肾脏内皮细胞。肾脏易感性VEGF封锁与VEGF在维持体内平衡endothelial-podocyte复杂的关键作用(Eremina et al ., 2008;Izzedine Perazella, 2015);
干扰信号传感器,如mTOR-pathway, mTOR (Everolimus)干扰内皮细胞,特别是与自噬(细胞内降解体系,保持细胞和细胞器内稳态)(Lenoir et al ., 2015;Tagawa et al ., 2016;杜et al ., 2017;郑et al ., 2020);
放松管制的转录因子,如NF-KB,与生产的促炎/凝血介质氧化应激增加,增加内皮素的途径,减少一氧化氮浓度与多器官扩散内皮损伤和VEGF的生产。这种模式是钙调磷酸酶inhibitor-related TMA的记录(Izzedine et al ., 2014;Rodrigues-Diez et al ., 2016;Hoškova et al ., 2017)和蛋白酶体抑制剂,如bortezomib ixazomib和carfilzomib (卢迪et al ., 2015);
图1。假设etiopathogenetic机制参与药物引起血栓性微血管病(DITMA)。不同的etiopathogenetic机制参与DITMAs他们都导致内皮功能障碍和/或血小板激活。这些机制通常区别在两个子组。第一组的特征是一种免疫介导的反应(1),相关异常敏感性药物导致的生产活性抗体与内皮细胞相互作用,血小板和/或循环因素。第二组是由一个累积效应剂量保税机制导致不同路径的中断不同参与生理内皮体内平衡的维护:(2)直接内皮损伤,(3)干扰信号蛋白及其受体(例如VEGFR通路),[4]干扰信号传感器(如mTOR通路),和以上的差别(5)对这些转录因子(例如,NF-kB)。传说:D,药物;血管内皮生长因子VEGF;血管内皮生长因子受体VEGFR;PI3K,磷酸肌醇3-Kinase; mTORC1 = mTOR, Complex one; NF-KB, Nuclear Factor Kappa B; IKB, Inhibitor Kappa B; Ab, Antibody.
这第二组没有一个明确的时间开始后药物暴露(经典TMA发生几个月后)和不需要添加DITMA诊断标准。
这种分类有一定的局限性。首先,一些药物会导致TMA通过免疫效应和直接。这是描述例如干扰素(Kavanagh et al ., 2016)、铂和吉西他滨(Al-Nouri et al ., 2015;萨利姆et al ., 2018)。第二,有毒集团由不同的药物,异构生物目标,如信号传感器、转录因子和受体。此外,这些目标有不同的分布在组织和器官。这一目标异质性反映在临床DITMA表现。事实上,如上所述,vegf和TK抑制剂取向endothelial-podocyte复合物。podocyte-endothelium复杂的放松管制的结果在一个特定的临床实体称为renal-limited TMA (Izzedine Perazella, 2015)。系统性TMA相比,TMA定义为renal-limited biopsy-proven肾TMA在缺乏microangiopathic溶血性贫血和血小板减少。Renal-limited DITMA可能由于临床诊断结果局限于肾脏和医生的频繁不愿进行肾活检。在DITMA这个问题变得更加重要,考虑到TMA renal-limited形式主要是由药物(28.5%)(萨巴et al ., 2018)。此外,如果认可,这些形式显示获益更多的致病药物,撤军的复发风险和较低的存活率比系统性DITMA (Izzedine Perazella, 2015)。这些注意事项强调的重要性,分别考虑kidney-limited和系统性DITMA形式。
此外,一些药物不能够引起TMA单独服用时,但据报道TMA当与其他药物一起管理。这包括细胞毒性药物,如博来霉素与顺铂(Salhi et al ., 2021等)和免疫抑制剂,检查站ipilimumab和nivolumab (Lafranchi et al ., 2020)。考虑到上述标准的病因协会的定义,我们不能报告这些药物作为载“成因”。然而,内皮损伤之间的协同效应,ADAMTS13缺陷和补充hyperactivation微血管病的发展已经假设蓝玉和演示在活的有机体内模型(郑et al ., 2019)。有这种机制的可能性与DITMA有关,但还需要进一步的研究来调查这一假设。
在DITMA 3.2补体系统激活
最初引发血小板内皮细胞损伤可能包括我),2)ADAMTS13-activity, iii)内皮细胞,(四)endothelial-podocyte复杂。内皮损伤的最终效应物之一是补充系统(Mathern Heeger, 2015)。补充蛋白质的突变如CFH, C3, CFI,循环流化床或MCP显然与发展有关的主要TMA管制活动补充系统(德国诺丽色et al ., 2010;Nester et al ., 2015)。在二级TMA形式、补充的作用更具争议和难以澄清(Bresin et al ., 2013;Fremeaux-Bacchi et al ., 2013)考虑,例如不同潜在的pan-reactivity TMA-triggers如感染(Kobbe et al ., 2017)、器官和骨髓移植(Alasfar Alachkar, 2014怀孕),(Fakhouri et al ., 2010),更很少,药物(德国诺丽色,Remuzzi 2015)。补体激活有着明确的联系和内皮损伤DITMA尚未证实。补充部分记录参与二次载由高水平的激活产品(C3a和sC5b-9), CFH水平低(法卡斯et al ., 2017)、低补体C3水平(吉尔伯特et al ., 2013),高架BB片段(同事et al ., 2020;Taghavi et al ., 2022),EC的EC-culture C5b-C9复杂的沉积,肾元组织(Palomo et al ., 2019;Blasco et al ., 2021)。这些实验室/组织数据显示蓝玉upregulation补充系统。
我们进行了文献综述,以了解补体激活的程度都寻找降低血清的价值补充蛋白质和补体沉积在肾脏活检。超过一半的DITMA患者进行肾活检显示补充因素的存在,如果染色(38/66;59%)(表2),主要确定在毛细管壁(24/27;88%)。其中38例,25例(66%)有相应的评估血清补体因子可用显示正常血清补体水平在16/25(64%)患者和补充水平下降9/25(36%)的患者(主要表现为减少孤立C3)。
关注患者血清补体下降因素,他们都积极如果染色。这和谐有助于识别,基于简单、便宜的和广泛使用的血液测试,一群底层补充hyperactivation患者。似乎合理的治疗,anti-complementary疗法,特别是患者补体激活的迹象。
不同的药物似乎参与调解不同补:DITMA病例相关anti-TK(6/7, 95%)和眼内vegf (IO vegf)(5/5, 100%)药物有负面补充如果在大多数情况下,当DITMA例继发于吉西他滨(14/15,97%)和ramucirumab(11/11, 100%)补体的激活在几乎所有的情况下。
这些数据表明一个变量补充参与,可能不同的易感性anti-complementary药物和DITMA机制的异构性。这将需要深入评估DITMA病理生理机制未来的重新分类和药物和疾病治疗。不过,仍然需要解决几个问题澄清补充的角色DITMA(如其他二级TMA形式)。
3.3补充DITMA遗传变异
基因突变检测的补充患者的二次TMA (Bruel et al ., 2017;Gaggl et al ., 2018;帕尔马et al ., 2021)扩展“管制”补充的概念系统在分子水平上不仅在蓝玉的主要形式。一些观察强调遗传易感性在内皮损伤发展的关键作用;例如,TMA单体型风险(Esparza-Gordillo et al ., 2005;丁et al ., 2017)更频繁的在二级载(Le Clech et al ., 2019比健康样品)。然而,有建议的基因参与(Le Clech et al ., 2019;Fakhouri Fremeaux-Bacchi, 2021创世纪的内皮损伤,支持单个(40%的病例)或多个(60%的病例)环境诱因(拜耳et al ., 2019)。
补充基因的遗传变异被发现在不到DITMA病例的10% (Cavero et al ., 2017;帕尔马et al ., 2021),只有少数病例报告的检测报告潜在病因补充变异DITMA (吉尔伯特et al ., 2013;Atallah-Yunes和国有企业,2018年)。
我们最好的知识,在文学,DITMA患者总数可用遗传互补基因的筛选面板是122 (表3)。全外显子组测序并不是在任何情况下进行。致病性变异(4 - 5类ACMG分类)据报道只有两例(2/122,1.7%)和意义不明的变体(你们)或类3 ACMG分类被发现在12/98(12.2%)也考虑CFHR1-3删除。然而,随着最近提出的数据(Le Clech et al ., 2019;Fakhouri Fremeaux-Bacchi, 2021),这些变异不明显与TMA易感性和不应被视为清楚蓝玉的遗传风险因素。这降低了患者的总数你们9/98 (9.1%)。在普通人群中,你们补充基因(主要是CFH和CFHR)发表在5%健康对照组的-10% (Le Clech et al ., 2019;Fakhouri Fremeaux-Bacchi, 2021)。你们的百分比在DITMA情况下不是明显不同于一般人群。考虑到这些数据,致病性变异的作用互补基因DITMA可能是限于少数例外的案例(2/122,1.7%的患者在文学可能致病或致病变种),不同于发生在摘要中,恶性hypertension-associated TMA (Zhang et al ., 2020)和妊娠相关TMA (Fremeaux-Bacchi et al ., 2019)。为了支持这一点,DITMAs表明复发率很低(Le Clech et al ., 2019)。
没有基因异常在大多数病人不排除补体参与DITMA的发病机制和其他次要的蓝玉。补充失调不是相当于补体激活。事实上,促凝血的激活和炎性内皮细胞的表型特征DITMA可以诱导非特异性激活补体,进而可以促进和加剧TMA (Duineveld和吉姆,2019;Fremeaux-Bacchi et al ., 2019)。
4 DITMA的临床表现
TMA历来的诊断依赖于临床参数表示,与一个典型的/不同的临床三:microangiopathic溶血性贫血(消费增加血清乳酸脱氢酶,结合珠蛋白和血涂片中裂细胞),血小板减少症,肾损伤或失败。不是所有这些项目都需要同时确认TMA(的存在Brocklebank et al ., 2018)。事实上,人们越来越认识到TMA可能出现高血压和/或肾功能障碍没有或轻微的血小板减少症和/或没有microangiopathic溶血性贫血,从亚临床实验室异常全面TMA (Brocklebank et al ., 2018;埃斯特拉达et al ., 2019;Valerio et al ., 2021)。特别是一些DITMA例亚急性表示有轻微或只有相对血小板减少从基线血小板减少(> 25%)和肾功能的逐渐退化,并识别外围的裂细胞涂片可能不是记录在所有情况下(Eremina et al ., 2008)。
这种非典型的最大表达/亚临床TMA表单renal-limited TMA,绝大多数的情况下是由药物引起的(28.5%)(萨巴et al ., 2018)。缺乏系统性的发现使得TMA诊断困难。Renal-limited TMA在肾活检显示纤维蛋白血栓,肾小球mesangiolysis,皮下空间扩大从肾小球基底膜和内皮细胞分离,在肾小球内皮肿胀,细动脉和小叶间动脉纤维素样坏死(Fakhouri et al ., 2017;Goodship et al ., 2017)。描述了多种药物与renal-limited TMA, vegf, TK抑制剂、蛋白酶体抑制剂(埃斯特拉达et al ., 2019;Valerio et al ., 2021)。Renal-limited DITMA显示受益匪浅撤军的致病药物,较低复发风险和更好的存活率比系统性DITMA (Izzedine Perazella, 2015)。
TMA诊断一旦成为识别潜在的病因(重点Brocklebank et al ., 2018)。特别是,DITMA区别于其他TMA形式。一般来说,免疫介导性DITMA的临床表现的特点是急性发作通常与药物引发的第一次接触,另一方面DITMA直接药物毒性的特点是存在剂量依赖的相关性造成的急性或亚急性发病和系统性特征初始或长时间暴露于药物(乔治和筑巢的鸟,2014年)。在我们的评论,我们已经注意到,一些药物可能会导致一个更独特的临床情况。例如,IFN-related DITMA通常指的是一个重型演示与古典TMA临床表现伴有严重头痛和严重或恶性高血压的病人,也可能或者描述高血压的逐步恶化,蛋白尿和头痛(亨特et al ., 2014;Dauvergne et al ., 2021)。新的或加重高血压是一个杰出的特性还gemcitabine-induced DITMA,症状/体征一起严重的流体过载(很少像毛细血管渗漏综合征)(沃尔特et al ., 2002;汉弗莱斯et al ., 2005)。尽管ticlopidine并不列入诱发TMA药物(由于时间> 45天之间药物暴露和TMA发病),类似ticlopidine-associated TTP的临床场景被描述(Zakarija et al ., 2009;班尼特et al ., 2013),以神经系统症状和减少ADAMTS-13活动。
总之,认识DITMA广泛的临床表现可能促进其识别和致病药物的严重并发症或死亡发生之前撤离。
5治疗DITMA
通常,正确地管理DITMA主要包括撤军的怀疑诱发药物和支持性护理。解决或改善TMA观察药物后停止或减少剂量;然而,中止通常不是足以导致临床恢复和某种程度的肾损伤可以持续下去。在这些患者,尤其是晚期肾脏疾病的情况下,需要考虑其他的治疗方法。穷人的理解底层etiopathogenetic DITMA机制和缺乏临床试验这一主题反映在治疗指南不支持的强有力的科学证据。
5.1治疗血浆置换和利妥昔单抗治疗DITMA
血浆置换(TPE) (Zbaras et al ., 2013;情感日志et al ., 2018)和利妥昔单抗(RTX) (古尔力et al ., 2010;Murugapandian et al ., 2015)利用患者不是诱发药物戒断反应。治疗TPE或RTX应该考虑在免疫介导的DITMA,描述与奎宁,吉西他滨、顺铂和氯吡格雷(雅各et al ., 2012;Padmanabhan et al ., 2019)。山丘和RTX导致药物dependent-antibodies,第一个通过机械清除自身抗体(阮et al ., 2019;荣格et al ., 2022)和梯子允许自身抗体产生细胞的凋亡和其他形式的TTP (非盟et al ., 2007;Jestin et al ., 2018;荣格et al ., 2022)。山丘被应用到免疫介导DITMA基于前者与TTP积极的经历,虽然没有数据TPE功效和TPE优势与其他技术(如等离子体注入)。回顾性和前瞻性研究大型DITMA军团经历了RTX疗法是谁失踪。相对于TPE,我们所知,只有回顾性队列研究报告,主要对吉西他滨、氯吡格雷和奎宁。患者在gemcitabine-related TMA, TPE显示类似于患者的缓解率和预后只有药物暂停,尽管存在更严重的肾脏和血液表现在基线(戈尔et al ., 2009;Daviet et al ., 2019)。在clopidogrel-associated TMA,类似的缓解率报告在山丘和非TPE-treated组(班尼特et al ., 2007;雅各et al ., 2012)。quinine-associated TMA的山丘之间的比较数据在不同的缓解率和非TPE-treated组不报道,因为所有招募患者血浆置换治疗(et al ., 2017页)。回顾性研究也报道TPE ticlopidine-associated TMA (班尼特et al ., 2007;雅各et al ., 2012)。尽管有许多担忧ticlopidine之间的关系和TMA(由于时间标准)、血液和肾脏TPE-treated患者的缓解率明显比非TPE-treated患者(雅各et al ., 2012;班尼特et al ., 2013),支持可能参与药物抗体(减少anti-ADAMTS13活动)决定和TTP ticlopidine-induced临床场景相似。
该实用程序的TPE DITMA其他病因是值得商榷的。山丘在免疫介导的DITMA将是有效的,而它与这些药物不会直接发生内皮损伤(2017年的冬天,)。然而,药物直接描述内皮毒性诱导释放大量的血管性血友病因子凝血级联的多聚体和伴随的激活。理论概念的TPE DITMA结合两个主要方面:删除期间释放的有害分子循环内皮损伤(如vWF多聚体,促炎细胞因子和渗透性因素),直接导致底层etiopathogenetic机制,和更换的生理血浆蛋白(例如,激活蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制剂,vWF裂开蛋白酶,VEGF,补充监管因素)最终恢复止血。与TPE DITMA患者,糖皮质激素(静脉和/或/ os),但治疗有效性的数据丢失。考虑到底层etiopathogenetic机制,他们在免疫介导的DITMA使用可以找到应用程序。
基于数据目前文献中,考虑到有限的证据,我们建议使用TPE和RTX DITMA必须重和有限的特定子集的患者怀疑immune-mediate DITMA,特别是在可能的情况下与ticlopidine协会,在没有响应停药(Izzedine Perazella, 2015;施瓦茨et al ., 2016;Brocklebank et al ., 2018;Padmanabhan et al ., 2019)。此外,根据共识意见(帕尔马et al ., 2021),无论是否有毒或免疫介导性形式,审判的TPE建议在所有患者严重DITMA疑似诊断,除了suspected-causative药物暂停。在山丘,血小板计数,溶血实验室测试和肾功能应该仔细监控。总之,需要其他研究证实DITMA TFE和RTX的潜在作用。
5.2在DITMA补体抑制剂治疗
鉴于补体系统激活所扮演的角色,anti-complement药物已经被提议作为DITMA的治疗选择。Eculizumab是抑制C5-factor单克隆药物,因此不允许补膜的形成复杂的攻击,避免了,事实上,细胞裂解和死亡。
Eculizumab被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿和摘要,尽管它是广泛采用患者严重二次载(Caravaca-Fontan Praga和入住,2019年),即使它的功效尚未在临床试验进行验证。overactivation或补充系统的管制并不证明DITMA病人,因此,适应症eculizumab治疗是有限的。一些作者(Cavero et al ., 2017;Caravaca-Fontan Praga和入住,2019年)建议使用anti-complement疗法只有在缺乏血液参数的改进和/或诱发药物停药后肾功能恢复。这种方法缺乏证据,目前基于案例报告和案例系列。其他作者(Duineveld和吉姆,2019)不建议使用eculizumab二级DITMA情况下,依靠数据表明肾结果没有明显改变,补体抑制剂的使用。几个病例报告和小案例系列建议的有效性在DITMA C5-inhibitor血液参数和正常化,在某些情况下,部分或完全恢复肾脏功能(Allinovi et al ., 2017;Cavero et al ., 2017;Caravaca-Fontan Praga和入住,2019年;Grall et al ., 2021)。eculizumab证明了它的有效性,特别是在三个9(33.3%)的患者解决了IFN-related TMA没有进一步的并发症,而在三分之二的患者需要透析治疗DITMA开始和停止透析后意味着eculizumab治疗2个月(Allinovi et al ., 2021)。此外(Grall et al ., 2021),报道更好肾脏反应完全或部分恢复(83%比64%)和肾脏的结果(eGFR 45 vs . 33 ml / min / 1.73)在13个gemcitabine-induced TMA anti-complement对待患者治疗。然而,冲突的结果是由以前的文章报道gemcitabine-induced TMA C5-inhibitor处理(艾尔Ustwani et Al ., 2014;Daviet et al ., 2019)。大数据DITMA军团和其他病因DITMA药物不可用。
正如我们在前款规定的,C3分数降低在血液和/或沉积的C3分数在肾活检可能被视为“红旗”的overactivation补充系统,选择开始的补体抑制剂治疗应该是有目的的。
综述,很少考虑到DITMAs隐藏原始TMA(2/122, 1.6%),我们支持TMA治疗之前提出的流程图(Brocklebank et al ., 2018;Caravaca-Fontan Praga和入住,2019年)的删除触发器应该追求在二级蓝玉怀疑(即撤出DITMA违规药品)。使用eculizumab DITMA建议在严重载情况下,当停药3 - 5 TPE会话不与肾功能和血液参数的改善。在这些情况下,complement-mediated TMA可能需要被视为另一种诊断。事实上,很难区分病因(一级和二级)急性期TMA由于不同的原因:
TMA怀疑——主要基于缺乏“次要病因因素”,如药物、癌症、感染或怀孕。然而,主要TMA诊断只有消极的遗传分析,排除和“二次诱发因素”经常会引发主要TMA病例。此外,时机补充因素的遗传分析一般需要1 - 6个月,一个方面不符合蓝玉的剧烈和严重程度;
——在DITMA,致病药物和TMA通常不清楚之间的关系和多个触发因素是频繁出现。
总之,在DITMA eculizumab治疗的疗效与进一步的前瞻性研究,需要澄清与齐次eculizumab注入时机和选择患者的临床和预后特征相似。
6结论
DITMA是最常见的一种形式的蓝玉。这是一个潜在的威胁生命的疾病。药物引起的内皮细胞损伤的机制是异构的,尚不能完全理解。的病理机制,补充基因遗传变异发现DITMA患者很少,而收购(包括系统性或肾)补充hyperactivation记录在超过一半的DITMA病人。潜在的迅速逆转病理体征DITMA患者强调了早期的重要性怀疑,识别和中止的潜在违规药品,以减少器官功能障碍。在严重DITMA情况下不是药物戒断反应,使用TPE、RTX或eculizumab可以作为抢救治疗。目前没有前瞻性研究支持在DITMA这些治疗方法的疗效。
还需要进一步的研究来理解机制的毒品伤害,补体激活的作用和功效的TPE, RTX DITMA anti-complement疗法。
作者的贡献
马设计研究。马、TM和FA导致执行数据收集和研究。TM分析和解释数据。妈,TM、FA和EM写道。马和EM批判性回顾了手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。
的利益冲突
作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。
出版商的注意
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关键词:血栓性微血管病、溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜,药物,毒性、肾毒性
引用:Mazzierli T, Allegretta F, Maffini E和Allinovi M(2023)药物引起血栓性微血管病:一个更新审查诱发药物、病理生理学和管理。前面。杂志。13:1088031。doi: 10.3389 / fphar.2022.1088031
收到:2022年11月11日;接受:2022年12月12日;
发表:2023年1月09年。
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